Så kallade PARP-hämmare har beskrivits som ett genombrott inom cancerterapin. Resultaten från kliniska studier på tidigare tungt behandlade patienter har väckt stor uppmärksamhet och hos kvinnor som kämpat mot bröstcancer eller äggstockscancer i tiotals år har den nya behandlingen kunnat krympa tumörerna utan de biverkningar som tidigare cytostatikabehandling gett.
Enzymet poly(ADP-ribos)polymeras, PARP, används av cancerceller för att reparera de DNA-skador som kan ha uppstått till exempel genom mutationer i BRCA1- och BRCA2- generna. Läkemedel som hämmar PARP slår alltså ut den reparationsmekanism som tumören behöver för att kunna växa. Flera företag har PARP-hämmare i olika stadier av klinisk utveckling.
Sanofi-aventis hämmare iniparib är den kandidat som kommit längst och tidigare fas I- och fas II-studier har visat goda resultat vid behandling av bröst- och äggstockscancer. Nu visar preliminära data från en pågående fas III-studie att läkemedlet inte kunde förlänga vare sig generell överlevnad eller återfallsfri överlevnad för patienter med så kallad trippel-negativ bröstcancer. Att man i den här studien inte nådde endpoints för effekt har kastat en skugga över det forskningsintensiva området. Även om Sanofi-aventis säger att de ska fortsätta utvecklingen är det många bedömare som har varit snabba att räkna ut iniparib.
Men det är för tidigt att avskriva principen menar professor Thomas Helleday vid University of Oxford och Stockholms universitet som leder den forskningsgrupp som ursprunglingen tog fram principen för PARP-hämning i BRCA2-defekta tumörer, vilket publicerades samtidigt av en annan grupp i England.
– Iniparib skiljer sig från andra PARP-hämmare och togs ursprungligen inte heller fram som en PARP-hämmare utan effekten upptäcktes vid senare tillfälle.
– I den aktuella studien valde man att kombinera iniparib med kemoterapi, gemcitabin och karboplatin. Bakgrunden till försöksupplägget är rent ekonomisk och det finns inget vetenskapligt skäl att tro att en PARP-hämmare skulle förbättra effekten av dessa läkemedel, säger han.
Thomas Helleday menar att resultatet av studien hade blivit ett annat om man hade selekterat ut patienter med BRCA-mutationer bland de trippelnegativa bröstcancerpatienterna.
– I min grupp har vi visat att PARP-hämmare bara dödar de tumörer som förlorat homolog rekombination, till exempel genom mutation i BRCA1- eller 2- generna. I den aktuella studien valde man med flit att behandla en större grupp patienter för att få en större marknad för sin produkt.
– Jag tycker det är beklagligt att läkemedelsbolag struntar i de vetenskapliga skälen till att en behandling fungerar och gör ogenomtänkta kliniska studier för att få ett så snabbt godkännande som möjligt. I det här fallet var det en medveten risk och om den hade fungerat skulle de ha blivit först på marknaden med sin hämmare.
Mycket tyder också på att den nya behandlingen ger bättre effekt vid behandling av äggstockscancer än vid bröstcancer, vilket resultaten av de fas II-studier som gjorts visar. Det är också den linje som
Astrazeneca valt för sin produkt olaparib där man har flyttat fokus till serös äggstockscancer som är den vanligaste formen av äggstockscancer.
– Analyser av våra data ser väldigt bra ut för ovarialcancer och vi har beslutat att i första hand gå på det spåret, säger Roger Tell, medicinsk chef för onkologi på Astrazeneca.
– Vi har två pågående fas II-studier på ovarialcancer och för den ena kommer vi att offentliggöra resultat under året. Baserat på det kommer vi att besluta om vi ska gå vidare med en fas III-studie. När det gäller bröstcancer är det fortsatt intressant och vi har inte avbrutit några bröstcancerstudier även om fokus ligger på ovarialcancer.
Han påpekar att de PARP-hämmare som finns i utveckling hos olika företag skiljer sig ganska mycket åt vad gäller halveringstid och administreringsform.
– Vårt preparat är en peroral behandling och det kan ha fördelar när det är fråga om en långvarig behandling.
Resultatet av en mindre studie med olaparib på bröstcancerpatienter med mutationer i BRCA1 eller BRCA2 publicerades i Lancet online den 6 juli. Det var en internationell studie där en grupp i Lund svarade för det svenska deltagandet.
Forskningen kring PARP-hämmarna och de kliniska resultat det gett visar på ett stort behov av effektiva biomarkörer som kan välja ut de patienter som har nytta av behandlingen. Thomas Helleday fick strax före årsskiftet ett stort anslag på 23 miljoner kronor från Europeiska forskningsrådet, ERC, för att hitta nya skräddarsydda cancerbehandlingar och metoder för att kunna avgöra om en cancerbehandling fungerar.
Forskargruppen har bland annat identifierat ett microRNA som bryter ner BRCA1 och Thomas Helleday tror att det kommer att resultera i att man lättare kan hitta de patienter som svarar på behandlingen.
Roger Tell menar att skräddarsydd behandling är en komplex fråga, men helt i linje med utvecklingen på läkemedelsområdet. Idag innefattar i stort sett all läkemedelsutveckling också en biomarkördel.
– Men ofta är det mer komplext än att bara mäta en faktor och det är både kostsamt och tar tid att välja ut rätt patienter, säger han.
– När det gäller tumörer med mutationer i BRCA är det sannolikt bara en del av problemet och man kommer nog att hitta andra defekter. Där går vi vidare med att försöka ta fram andra markörer som kan hjälpa oss att förstå vilka patienter som har nytta av behandlingen.
