Forskningsfältet immunterapeutiska vacciner har länge betraktats som ett av de hetaste spåren på vägen mot framtidens cancerbehandling. Även om det nu finns exempel på förebyggande vacciner mot cancer, såsom livmoderhalscancer, så har övertygande studieresultat i Fas-III låtit vänta på sig när det gäller de behandlande vaccinerna. Men i slutet av april kom äntligen kvittot på att åratal av hårt arbete inte varit förgäves. FDA, den amerikanska läkemedelsmyndigheten, gav då sitt godkännande till världens första cancervaccin. Företaget Dendreon ligger bakom preparatet Provenge (sipuleucel-T) vid indikationen avancerad metastaserande hormonresistent prostatacancer.
– Det amerikanska godkännandet är ett viktigt steg för immunterapeutisk cancerbehandling, men att kalla det ett paradigmskifte är att ta i. Den kliniska effekten av Provenge är lovande men ännu ganska måttlig. Utöver Provenge ligger ett antal intressanta humana cancervacciner i pipeline, säger Rolf Kiessling, professor i experimentell onkologi vid Karolinska institutet och en av Sveriges främsta experter på tumörimmunologi.
I den dubbelblinda, placebokontrollerade multicenter Fas-III studien IMPACT, som ligger till grund för godkännandet, deltog 512 män, varav 341 fick totalt tre injektioner med sipuleucel-T varannan vecka. Övriga 171 patienter fick placebo.
Resultatet visade att vaccingruppen uppnådde förlängd medianöverlevnad med 4,1 månader. Treårsöverlevnaden förbättrades också med 32 procent i denna grupp. Rapporterade biverkningar var måttliga och innebar symtom som frossa, feber och huvudvärk. En viss ökad risk för hjärtkärlproblem syntes hos en låg andel av patienterna.
Provenge är ett exempel på en så kallad autolog aktiv cellulär immunterapi. Cancervaccinet framställs från patientens egna perifera vita blodkroppar, som tas ut och sedan aktiveras med ett »fusionsprotein« som består dels av tumörantigenets sura fosfataser (PAP) men även av immunhormonet GM-CFS. Cellerna injiceras sedan tillbaka till patienten där de kan aktivera kroppens T-celler som kan leta upp och förstöra prostatacancercellerna.
– Cancervacciner är generellt sett dyra eftersom framställningen är både komplicerad och kostsam, och just Provenge är extra dyrt beroende på att det skräddarsys för varje patient, säger Rolf Kiessling.
Såväl i amerikanska som brittiska medicinska tidskrifter har godkännandet av Provenge renderat uppmärksamhet. Kritiker menar att godkännandet mer ska betraktas som ett allmänt tummen upp för en ny behandlingsprincip snarare än ett godkännande av just Provenge som läkemedel.
Dendreon har ännu inte lämnat in Provenge för godkännande på den europeiska marknaden, och med ett pris på drygt 650 000 kronor per behandling kan man fråga sig vilken plats i behandlingsarsenalen läkemedlet skulle få. Samtidigt är prostatacancer världens tredje vanligaste cancersjukdom bland män och patienter med avancerad sjukdom har få behandlingar att tillgå.
– Ett högt pris innebär inte alltid ett hinder för att en behandling ska få stort genomslag, säger Rolf Kiessling. Titta på Herceptin, ett idag etablerat läkemedel mot HER2-positiv bröstcancer, som visserligen inte är ett vaccin men som delvis fungerar som en immunterapeutisk behandling, säger Rolf Kiessling.
När man talar om Provenges studieresultat vad gäller förbättrad överlevnad anser vissa att fyra månader är en väl blygsam siffra. Samtidigt är det ett värde som rimmar väl med andra nya immunterapeutiska cancerbehandlingar, menar Kristian Pietras, docent i tumörbiologi vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska institutet.
– Satsningen på mer intelligenta biologiska läkemedel har inneburit att vi tar mindre steg framåt och i en långsammare takt än vid tidigare läkmedelsutveckling, säger han. Kanske är överlevnad ett allt för trubbigt verktyg för att mäta effekterna av nya behandlingar. Livskvalitet är lika viktigt. Nya cancerläkemedel har oftast få och lindriga biverkningar till skillnad från äldre. Frågan är vad patienten väljer – ett läkemedel med ett års överlevnad och kraftiga biverkningar eller ett där överlevnaden är sex månader med lindriga eller inga biverkningar.
I julinumret av New England Journal of Medicine publicerades Provenge-studien och åtföljdes av en kritisk ledare signerad Dr. Dan Longo som menar att vaccinets effekter är bleka och att studien inte ger svar på frågan om tumörantigenen verkligen är en nyckelfaktor i tumörbekämpning. Studien uppvisade ett T-cellsvar hos tre fjärdedelar av fallen, men inte alla dessa uppnådde förbättrad överlevnad.
Studiedesign är en känd utmaning vad gäller många nya biologiska terapier. När man vill kontrollera effekter på cellnivå hos en grupp människor som har fått individualiserad behandling räcker inte alltid de traditionella parametrarna till.
– Vi vet att immunterapibehandling kan ha effekt hos vissa, men inte hos andra. Det innebär att det i en grupp där medianöverlevnaden är sex månader kan gömma sig personer som kanske skulle uppnå betydligt längre överlevnad av läkemedlet, och personer med helt utebliven behandlingseffekt. En av de viktigaste uppgifterna vi står inför är att hitta de markörer som visar vem som är behjälpt av ett visst läkemedel, säger Kristian Pietras.
När det gäller nya produkter inom området immunterapi visar studier att den tumörminskande effekten av behandling kan vara liten och ibland till och med obefintlig, såsom i fallet Provenge. Onkologer ser gärna graden av »krympning« som ett avgörande mått på behandlingsframgång. Men enligt Kristian Pietras är det ett förhållningssätt som snart passerat sitt bäst-före-datum.
– Omfånget på tumören ger oss inte tillräckligt med information. Om man istället tittar på den metabola aktiviteten i en tumör vet vi att läkemedel kan sänka denna drastiskt på kort tid. I vissa fall kan läkemedel också få en tumör att bli helt vilande, utan att den krymper. Nästa fråga är förstås hur länge en tumör kan vara vilande och det har vi inte svar på än. När man talar om framtidens cancerbehandling tror jag att vi kommer att få se förändrad syn på sjukdomen, från dödlig till kronisk.
