Flera klassiska CNS-läkemedel binder relativt kraftigt till receptorer
på såväl pre- som postsynaptisk nivå. Behandlingen har i regel effekt på
symtomen ifråga, men leder sällan till att ett ?normalläge? uppnås i
signaleringssystemet och ofta drabbas patienten av allvarliga
neurologiska biverkningar. Därför finns ett stort behov av nya behandlingsprinciper.
Substanser kasseras i onödan
I dagens industriella läkemedelsutveckling screenas stora mängder
molekyler för affinitet till en viss receptor med hjälp av kraftfull
HTS-teknologi (High Throughput Screening) in vitro. Ett fåtal molekyler
med hög bindningsgrad väljs ut för fortsatt utveckling.
? Detta gör att många substanser med intressanta biologiska egenskaper
sållas bort. Hjärnan är dessutom så komplex att studier av enstaka
receptorer är ett ganska trubbigt instrument, säger Clas Sonesson, chef
för den läkemedelskemiska forskningen vid Carlsson Research i Göteborg.
Stabiliseringseffekt
Ett av företagets mer lovande substanser i pipeline, OSU6162, uppvisade
exempelvis ingen receptoraffinitet alls in vitro. I försöksdjur visade
sig dock substansen ha biologisk aktivitet ? och en tämligen unik sådan.
I individer med överaktivt dopaminsystem sänktes nivåerna av
signalsubstansen, men bara till en baslinjenivå motsvarande normal
dopaminaktivitet. Hos djur med understimulerat dopaminsystem hände det
omvända; dopaminaktiviteten steg, men inte högre än normalnivån.
? Substansen tycks alltså ha en stabiliseringseffekt. Hur detta går till
på molekylär nivå vet vi ännu inte, men vi forskar intensivt för att ta
reda på det, säger Clas Sonesson.
Substansen testades också på apor som uppvisade varierande hastighet
sinsemellan avseende omvandlingen av dopa till dopamin. OSU6162 visade
sig höja omvandlingshastigheten hos apor med låg hastighetskonstant och
sänka den hos apor med hög dito.
I en annan studie på apor, där man inducerat dyskinesi med hjälp av
L-dopa, försvann symtomen när aporna fick OSU6162. Resultaten
publicerades i tidskriften NeuroReport 1997.
De lovande djurstudierna gjorde att man inledde kliniska pilotstudier på
flera olika indikationer. Studier på patienter med långt framskriden
Parkinsons sjukdom visade till exempel att dyskineserna försvann.
Även hos patienter med Huntingtons sjukdom hade preparatet effekt, Denna
varade i 10-15 dagar; i ett fall dock uppemot 60 dagar.
Den allra mest lovande indikationen för OSU6162 är dock enligt Clas
Sonesson schizofreni. Preparatet har preliminärt uppvisat en god
antipsykotisk effekt och ett kliniskt utvecklingsprogram drivs nu i
Pharmacias regi.
Carlsson Research vidareutvecklar nu den dopaminstabiliserande
principen, och har tagit fram flera nya läkemedelskandidater.
? Vi kommer snart att inleda studier med en förbättrad
dopaminstabiliserare, ACR16, säger Clas Sonesson.
I framtiden hoppas man kunna tillämpa konceptet på måltavlor utanför dopaminsystemet.