Eftersom TNF-alfa är en så central cytokin i den inflammatoriska kaskaden och listan på sjukdomar där man funnit förhöjda halter av TNF-alfa kan göras nästan hur lång som helst så är det rimligt att ställa sig frågan om TNF-alfa-behandling kommer att visa sig ha effekt på fler sjukdomar.
? Ja, det tror jag, det vore konstigt om reumatoid artrit och Crohns sjukdom skulle vara unika, säger Ulf Andersson, barnreumatolog och forskare på TNF-alfa. Kroniska inflammationer finns ju på alla nivåer i människokroppen.
Ulf Andersson menar att det på teoretiska grunder finns skäl att hoppas att TNF-alfa-behandling skulle kunna ha positiva effekter på så skilda sjukdomar som slaganfall och tandlossning, båda sjukdomar med inflammatoriska inslag.
? Det är troligt att det kan löna sig att pröva TNF-blockad även vid andra kroniska inflammationer liksom vid den utmärgling som kan ses både hos hiv-infekterade och cancer-patienter, säger han.
Ulcerös colit är en inflammatorisk tarmsjukdom som har stora likheter med Crohns sjukdom och Tryggve Ljung, gastroenterolog vid Karolinska sjukhuset, menar att anti-TNF-alfa-behandling definitivt borde ha effekt även vid denna sjukdom. Medan Ronald van Vollenhaven, reumatolog vid Karolinska sjukhuset, håller fram multipel skleros som en tänkbar sjukdom där TNF-modulering skulle kunna ha effekt eftersom den teoretiskt överensstämmer väl med reumatoid artrit.
Några av de större folksjukdomarna där man också har föreslagit att principen med hämning av TNF-alfa skulle kunna ha klinisk effekt är astma, diabetes och ateroskleros.
Overksamt vid septisk chock
TNF-alfas centrala roll och de mycket goda resultat man hittills har uppnått vid reumatoid artrit och Crohns sjukdom genom att hämma proteinet gör det naturligtvis tacksamt att spekulera i framtida terapeutiska segrar. Men än är det naturligtvis för tidigt att ropa hej. Det visar inte minst de nedslående erfarenheter man gjort vid septisk chock. Där har Kevin Tracey och hans medarbetare visat att TNF-alfa är den utlösande faktorn av denna systemiska inflammatoriska chock som i värsta fall leder till döden. Trots det kausala sambandet har hittills hämning av TNF-alfa resulterat i mycket lyckade och effektfulla djurförsök, men misslyckats totalt när principen överförs på människa.
? Sannolikt kommer man in med TNF-alfa-behandlingen för sent i processen, säger Ulf Andersson. När patienten är inne på sjukhus och diagnosen septisk chock har ställts är fasen med TNF-alfa sannolikt för länge sedan över och det är därför man inte får någon effekt. I djurförsöken inducerar man den septiska chocken och står sedan alldeles bredvid och kan bromsa inflammationskaskaden direkt med TNF-alfa-blockad.
Idealet en tablett
Det är lätt att inse att dyra monoklonala antikroppar och lösliga receptorer som måste injiceras inte är de ideala substanserna för en smidig läkemedelsbehandling av stora patientgrupper.
? Idealet vore ju en vanlig läkemedels- substans, som kan ges oralt, som selektivt hämmar TNF-alfas syntes i makrofagerna, säger Ulf Andersson. Det är vad läkemedelsbolagen borde hålla på att forska på just nu.
Samtidigt trycker Ulf Andersson på att det är en delikat balans man vill uppnå och inte en total hämning. Därför bör det vara en substans som bara partiellt hämmar syntesen, menar han.
? Eftersom man i vissa lägen behöver TNF-alfa kan man vara för effektiv i att hämma syntesen, säger han. Och det kan nog till och med bli farligt vid en viss gräns.
Observant på risker
Redan nu diskuteras de långsiktiga riskerna med de preparat som kommer på den europeiska marknaden inom kort och som hittills endast använts på patienter under cirka två år under försöksbetingelser. Att hämma en så central del av immunförsvaret borde teoretiskt kunna leda till en ökad risk att drabbas av infektionssjukdomar. Och en viss förhöjd frekvens av infektioner har setts i några studier, men det är inga alarmerande siffror.
? Hämning med antikroppar och lösliga receptorer innebär en ganska ofullständig blockad, säger Ulf Andersson, varför risken ändå inte är så stor och jag tycker att den borde ha upptäckts nu om den fanns där.
Däremot finns det andra risker som man bör hålla ögonen på, menar Ulf Andersson. Två RA-patienter har utvecklat SLE (systemisk lupus erythematosus, en autoimmun sjukdom) och fem har drabbats av lymfom (blodcancer).
? De två fallen av SLE var kliniskt mer likt läkemedelsinducerad SLE än den naturliga formen och kan därför sannolikt förknippas med anti-TNF-behandlingen, säger han. Däremot när det gäller lymfom så vet man att RA-patienter har en klart förhöjd risk att drabbas av detta, så det är svårt att veta om detta har med behandlingen att göra eller om de skulle ha fått det i alla fall. Naturligtvis är detta definitivt något man måste hålla ögonen på för att se om det finns en ökad risk förknippad med de här behandlingarna.
Knappast ökad tumörrisk
Förutom de kliniska fynden med lymfom-fallen gör namnet Tumör-Nekros-Faktor att det är lätt att tänka sig att en hämning av detta protein skulle kunna öka risken för tumörer rent generellt, men det tror inte Ulf Andersson på. Han menar att det mest handlar om ett olyckligt namnval.
? Det är något magiskt med det där ordet tumör, säger han. Tumör-nekros-faktorn är därför sannolikt det sämsta namn som proteinet kunde ha fått, speciellt eftersom det med all sannolikhet inte speciellt är involverat i tumörbekämpning i kroppen. Det finns till och med tumörer som själva tillverkar TNF-alfa för sin egen tillväxt. Det är nog bara en olycklig slump att Lloyd Old hittade den först och namngav den som han gjorde.