Förra året sprängde Astra miljarddollargränsen i och med att företaget lade ut 1,1 miljarder dollar (9 miljarder kronor) på forskning och utveckling. Vid ett möte i London i slutet av januari redovisades för första gången företagets satsningar inom samtliga produktområden vid ett och samma tillfälle.
Mötet, som framför allt riktades till aktiemarknadens aktörer, handlade mycket om hur Astra ska fortsätta vara ett ekonomiskt starkt företag efter sekelskiftet när patenten för Losec börjar löpa ut och den generiska konkurrensen börjar. Losec står för närmare hälften av företagets försäljning, något som självfallet är en svaghet för Astra.
Det är lätt att dra paralleller till föregångarna på magsårsområdet, Tagamet och Zantac. I båda fallen rasade försäljningsvärdet direkt när produkterna inte längre skyddades av patent. Astra hävdar att sådana jämförelser inte är adekvata.
? Det finns avgörande skillnader. För det första har Losec ett starkare läge när det gäller hela patentskyddet. För det andra så efterträddes H2-blockarna av protonpumpshämmare. Vi kan idag inte se att någon ny farmakologisk behandling utvecklas som kan utmana protonpumpshämmarna på världsmarknaden, sade Håkan Mogren, VD för Astra, på mötet i London.
Flera nya syrahämmare
Astra har framgångsrikt kunnat utvidga användningen av Losec sedan den ursprungligen lanserades med en smal indikation (se Läkemedelsvärlden nr 2-98 sidorna 20?21). Företaget utnyttjar sitt kunnande inom syrahämning att ta fram produkter som kan befästa företagets ställning inom mage-tarmområdet.
Under februari i år lanserades tablettformen MUPS av Losec. Företaget utvecklar ytterligare en läkemedelsform, en brustablett som ska underlätta för patienter som har svårt att svälja kapseln eller MUPS-tabletten.
Brustabletten befinner sig i tidig klinisk fas och Astra planerar att skicka in ansökningshandlingar för registrering under första kvartalet 1999.
Dessutom tar Astra Merck i samarbete med Procter & Gamble fram klinisk dokumention för receptfria indikationer av Losec MUPS avsedd för den amerikanska marknaden.
En ny generation
Det har rått förvirring omkring ?den nya Losec?, perprazol. Substansen är den ena (S-formen) av de två optiska isomerer av omeprazol som ingår i Losec. Astra har ännu inte fått namnet perprazol godkänt av WHO (se Läkemedelsvärlden nr 11-97, sidan 7).
Astra hävdar att perprazol är en ny generation av syrapumpshämmare. Som underlag för bakomliggande patent för företaget fram att de alkaliska salterna av perprazol är nya och ger signifikanta fördelar jämfört med tidigare publicerade.
? Om histamin-2-receptorantagonister hjälper 45 procent av patienter med reflux så hjälper första generationens protonpumpshämmare 65 procent. För perprazol gäller att 75?85 procent av patienterna blir hjälpta, sade Martin Nicklasson, VD för Astra Hässle, på mötet.
För närvarande pågår 14 fas II/III-studier med totalt knappt 10 000 patienter. Astra planerar att kunna lämna in ansökan om registrering för perprazol i mitten av 1999.
En egenskap hos omeprazol är att molekylens bindning till H+, K+-ATP-as i magsäckens syraproducerande parietalceller i princip är irreversibel. Genom att ta fram en ny reversibel protonpumpshämmare med svagare bindning hoppas Astra kunna skräddarsy ett läkemedel för symtomatisk behandling av refluxsjukdom, både för långtidsterapi och vid behov. Företaget testar en huvudkandidat, men har inte slutgiltigt valt molekyl för den fortsatta utvecklingen.
Astra provar dessutom ett annat angreppssätt mot reflux. Hos patienter med refluxsjukdom har man funnit att den övre magmunnen sluter sig långsammare efter en måltid. I djurförsök har man sett att substansen H 405/02 påskyndar magmunnens stängning.
Bredd mot stroke och smärta
Astra lämnade information om tre nya produkter avsedda för behandling av stroke. Alla tre är så kallat neuroprotektiva, det vill säga att de syftar till att begränsa skadorna i hjärnan efter ett slaganfall.
Längst har utvecklingen kommit av klometiazol, som under produktnamnet Zendra beräknas nå marknaden kring sekelskiftet. (För ytterligare information se temat i detta nummer av Läkemedelsvärlden.)
Smärta utgör klassisk mark för Astra. Försäljningen av Xylocain ökar fortfarande trots att läkemedlet har ett halvt sekels historia bakom sig. Förra året lanserades anestesimedlet Naropin, som är tänkt att ersätta bupivakainer. Astra har förväntningar på att 72-timmars postoperativa infusioner ska öka försäljningen av Naropin kraftigt.
En motgång har företaget noterat när det gäller sameridin, som har både lokalbedövande och smärtlindrande egenskaper. Det skulle dels ge en blockad vid operation och lindra smärta efteråt. Tidigare hoppades Astra att sameridin skulle kunna lanseras år 2000.
? Men projektet är numera nedlagt. Vi har tagit ett steg tillbaka till laboratoriet, säger Carl-Johan Dalsgaard, VD för Astra Pain Control.
Inom smärtlindring finns stora otillfredsställda behov. Endast några få procent av patienter med inflammatorisk, reumatisk smärta och cancersmärta får idag en effektiv behandling utan besvärande bieffekter, hävdar Astra. Morgondagens smärtlindrare ska förhoppningsvis ge betydligt mindre biverkningar är dagens NSAID och opiater.
Utmanar morfin
Företaget har flera projekt på gång som kan leda till nya läkemedel åren efter sekelskiftet. LEF är en perifert aktiv
m-receptoragonist som i avsevärt mindre omfattning än morfin passerar blod-hjärnbarriären. Astra tror att produkten, som ännu befinner sig i fas I är klar för godkännande år 2002.
Ungefär lika långt har utvecklingen kommit när det gäller LTA, en natriumkanalsblockerare för långvarig lokalbehandling. Den analgetiska effekten varar flera gånger längre än för lidokain.
En annorlunda behandlingsprincip är cellterapi. Smärtlindring åstadkoms av substanser som utsöndras av binjureceller från kalv som stoppats in i en semipermeabel kapsel. Denna kan sedan implanteras i patientens ryggrad. De smärtlindrande substanserna (enkefaliner och katekolaminer som noradrenalin) sipprar ut från kapseln, men kroppens immunförsvar kommer inte åt kalvcellerna, som skyddas av den semipermeabla kapseln.
Cellerna, som ger smärtlindring i upp till ett halvår, har visat sig fungera väl även efter avslutad behandling. Cellterapin befinner sig i fas II och är avsedd för både smärta av cancer och med neuropatisk bakgrund.
Längre in i framtiden ligger ett projekt att utveckla en d-opioidreceptoragonist. Med en sådan substans vill man slå tre flugor i en smäll: cancersmärta, inflammatorisk smärta och neuropatisk smärta.
Ny inhalator behövs
Inom lungmedicinen finns en ökande insikt om att tidigt insatt förebyggande behandling kan bespara patienterna lidande. Även om man med steroider och
b-agonister kan hålla inflammatoriska tillstånd i lungorna stången finns en negativ utveckling med tiden.
Astmasjukdomen bidrar till att luftvägarna förändras irreversibelt. Det finns forskning som visar att astmabarn som tidigt får inhalerade steroider får en bättre utveckling av sina lungor jämfört med barn där steroider sätts in senare.
Inhalatorn Turbuhaler har varit en röd tråd inom Astra Dracos läkemedel mot astma och rinit. Men nästa generation steroider kräver andra tekniska hjälpmedel.
Rofleponidpalmitat är en ny steroid som företaget har i utveckling. Den ger samma effekt som budesonid i lägre doser. Denna kan dock inte utvecklas för Turbuhaler eftersom den är känslig för fukt, varför företaget tar fram en ny typ av inhalator. Rofleponid tas även fram i en sprayform för behandling av allergisk rinit.
Kronisk obstruktiv lungsjukdom, KOL, är ett svårt tillstånd som praktiskt taget enbart drabbar rökare. Utöver Pulmicort har Astra en ny substans som för närvarande testas i fas II-studier.
Ändrad hjärtkärlstrategi
Hjärt-kärlsjukdom är ett gammalt kärnområde för Astra där man har läkemedel mot högt blodtryck, angina, hjärtinfarkt, hjärtsvikt, höga kolesterolvärden etc. Dagens läkemedel kommer ofta in sent i sjukdomsprocessen.
Forskarnas strategi är att morgondagens nya läkemedel ska vara verksamma i tidiga steg av sjukdomsutvecklingen; rubbningar i koagulation och fibrinolys, metabola störningar och immunologiska faktorer. Dessa utgör orsaker till ateroskleros som, om den inte kan hejdas, i sin tur leder till allt allvarligare konsekvenser för patienten.
En angreppslinje är att försöka motverka ateroskleros med ett immunmodulerande läkemedel. Med H327/86 har man sett en långsammare ateroskleros hos möss. I på-gående fas II-undersökningar på männi-skor studeras effekten på endotelfunktionen.
Mot ventromboser studerar Astra olika beredningsformer av antitrombotiska läkemedel i fas II. Man har funnit att melagatran och H376/95 är mer effektiva än heparin på att lösa upp blodproppar och att de är säkrare än både warfarin och heparin. En fördel är det breda terapeutiska fönstret, som förenklar övervakningen, vilket är både kostnadsbesparande och bekvämare för patienten.
I arbetet med läkemedel mot artärtromboser riktas intresset mot purinoceptorantagonister. Med sådana läkemedel kan man motverka bildningen av blodproppar och i förlängningen instabil angina och hjärtinfarkt.
Ämnesomsättningen, i synnerhet insulinets roll, har fått en växande betydelse för uppkomsten av aterosklerotisk sjukdom. Även Astra är inne på området med en substans som i försök på möss visat sig ha god effekt på insulinomsättningen och blodfettstatus utan att leda till viktökning. I början av nästa år beräknas fas I-studier på människa att komma igång.
Bland övriga läkemedel med stor ekonomisk potential kan ett medel mot osteoporos nämnas. Från det kanadensiska företaget Allelix har Astra inlicensierat ett paratyreoideahormon, PTH 1-84.
Effekten av dagens läkemedel mot osteo-poros uppstår främst genom att de motverkar urkalkningen av skelettet. I viss mån bygger dock exempelvis bisfosfonater även upp nytt ben hos patienterna. Men PTH sägs bygga upp nytt ben snabbare och bygga upp mer ben än annan behandling.
? Dessutom kan PTH användas i kombination med andra läkemedel och då åstadkomma bot från osteoporos, sade Sven Sjögren, projektansvarig för området inom Astra Hässle, på mötet i London.