Ökade kunskaper om hur neuroleptika påverkar receptorer för signalsubstanser i hjärnan, ytterligare forskning om den mänskliga arvsmassan och om vad som orsakar schizofreni. Det är viktiga förutsättningar för utvecklingen av nya läkemedel mot den fruktade sjukdomen.
Trots att många av de stora läkemedelsföretagen har satsat och satsar stora resurser på att ta fram nya effektiva neuroleptika mot schizofreni så är resultaten ännu så länge blygsamma. De modernaste läkemedlen är inte dramatiskt bättre än de äldre.
Ett faktum som pekar på att dagens läkemedel inte är optimala är att den antipsykotiska effekten dröjer i flera veckor efter påbörjad behandling. Däremot kommer biverkningarna redan inom några dagar ? något som självfallet riskerar försämra patientens motivation att fortsätta medicineringen.
Visserligen har de nya läkemedlen ännu inte bevisats ha avsevärt bättre egenskaper än de gamla beprövade, men det har rapporterats att biverkningarna är lindrigare. Men frågan är om de nya läkemedlen är så lovande som tillverkarna vill få det till. Särskilt i ljuset av att de nya läkemedlen är åtskilliga gånger dyrare än de äldre.
Slumpens skördar
? Vi vet egentligen inte hur bra de nya medlen är, säger Svante Nyberg, överläkare på psykiatriska kliniken och forskare i klinisk neurovetenskap på Karolinska sjukhuset i Stockholm.
? Lite tillspetsat kan man säga att de nya läkemedlen (risperidon och olanzapin) har lindrigare biverkningar än för höga doser haloperidol, säger han.
För höga doser haloperidol? Vet man inte vilken dos man ska använda av ett läkemedel som funnits i flera decennier?
? Uppenbart inte. Både risperidon och olanzapin registrerades på grundval av jämförande studier där kontrollpatienterna fick doser om 10?20 mg haloperidol per dag. Kruxet är att de doserna för många patienter är alldeles för höga och ger kraftiga biverkningar, säger Svante Nyberg.
Enligt senaste utgåvan av FASS är normaldoseringen av haloperidol 1?4 mg per dag.
? Men det finns tyvärr inga studier där de nya preparaten ställts mot så låga doser av haloperidol, säger Svante Nyberg.
? Neuroleptikaterapi bygger fortfarande i hög grad på slumpens skördar. Man sätter in ett läkemedel och ser om det har effekt på patientens symtom. Uteblir effekten ökar man ofta dosen. Ibland ser man förbättringar, ibland ingen effekt och ibland ser man bara biverkningar. Men vi vet alldeles för lite för att kunna förklara det vi iakttar, säger Svante Nyberg.
Många riskfaktorer
Ett problem med behandlingen av schizofreni är just att de grundläggande mekanismerna bakom sjukdomen är okända. Vårt genetiska arv är en viktig faktor, men inte den enda. Den intensivt pågående kartläggningen av vår arvsmassa väcker förhoppningar om större kunskap om sjukdomens uppkomst.
? Om schizofreni finns i släkten ökar risken för att själv bli drabbad. Om ett syskon har sjukdomen tiodubblas risken och om en enäggstvilling har schizofreni så är risken 50 gånger högre, säger Svante Nyberg.
Men enbart det genetiska arvet räcker inte för att sjukdomen ska utlösas. Uppväxtmiljön har också betydelse. En trygg barndom kan rädda ett barn med disposition för schizofreni undan sjukdomen.
Komplikationer under graviditet och förlossning som lett till lägre syresättning till fostrets hjärna är en riskfaktor för schizofreni. I forskarkretsar finns dessutom hypotesen att undernäring kan öka risken. Infektioner har också föreslagits som orsak.
? Influensa tycks öka risken. Sjukdomen är överrepresenterad bland dem som är födda under vårvintern, säger Svante Nyberg.
Tecken i barndomen
Enligt en engelsk undersökning finns ett klart samband mellan schizofreni och fördröjd utveckling i barndomen. De som senare utvecklade sjukdomen lärde sig gå senare, hade fler motoriska störningar, klarade sig sämre i skolan.
Men detta är otillräckligt för att tidigt sålla fram de som är i riskzonen för schizofreni. Överlappningen är stor ? de flesta med de nämnda svårigheterna utvecklar aldrig schizofreni. Men man vet också att tidigt insatt behandling ger patienter en bättre prognos.
? Neuroleptika kan kanske till och med skydda mot sjukdomen. Men vore det etiskt riktigt att behandla hundra barn för att skydda ett mot schizofreni, frågar sig Svante Nyberg.
Förhoppningar finns naturligtvis om att bättre kunskaper om vår arvsmassa i framtiden kan ge ett exaktare svar på frågan vem som riskerar drabbas av schizofreni.
Tillbakadragna hade
färre D2-receptorer
Sedan länge vet man att klassiska neuroleptika bland annat binder till D2, en av de fem dopaminreceptorerna i hjärnan.
Nyligen har professor Lars Farde, kollega till Svante Nyberg på Karolinska sjukhuset, visat att det finns ett samband mellan antalet D2-receptorer i hjärnan och egenskaper hos friska personer, som även hittas hos schizofrena patienter. Personligheten kartlades genom att försökspersonerna fick svara på hundratals frågor. Antalet D2-receptorer bestämdes med PET-kamera.
? Friska individer med ett litet antal D2-receptorer hade i högre utsträckning egenskaper som personlig kyla, olust för förtroende. Och de hade svårt för varma relationer och närhet till andra människor. Likheten med så kallat negativa symtom vid schizofreni var slående, säger Svante Nyberg.
Fyndet som de svenska forskarna gjorde konfirmerades senare av amerikanska. Man har också funnit att spridningen är stor bland friska personer ? det skiljer en faktor tio mellan dem med minst respektive flest D2-receptorer för dopamin. Men man kan alltså ha få receptorer och samtidigt vara helt frisk.
Stora skillnader
Även hos schizofrenipatienter varierar antalet D2-receptorer. Men varierande antal D2-receptorer är bara en faktor som komplicerar terapin vid schizofreni. Samma dos läkemedel åstadkommer mycket varierande plasmakoncentrationer; uppgifter finns om 5?40 gångers spridning i plasmanivån.
Bilden kompliceras ytterligare när vi tittar på hur mycket av läkemedlet som passerar blod/hjärnbarriären.
? Hos en individ kanske 3 procent av substansen passerar blod/hjärnbarriären och resten stannar kvar proteinbundet i blodet. Hos en annan person passerar kanske 6 procent ? alltså den dubbla mängden, säger Svante Nyberg.
Forskning kring D2-receptorer har dessutom visat att det finns ett smalt fönster där man ser en antipsykotisk effekt av neuroleptika.
? För flera läkemedel ser vi en klinisk effekt när 70?80 procent av D2-receptorerna är upptagna av läkemedel. Under den nivån uteblir effekten. Kommer vi över 80 procent ökar de extrapyramidala biverkningarna kraftigt, utan att den antipsykotiska effekten blir starkare, säger Svante Nyberg.
För många patienter krävs det en liten mängd läkemedel för att nå det terapeutiska fönstret. Detta gäller särskilt för flera av de äldre läkemedlen. Några av de nya har ett bredare terapeutiskt fönster.
? När det gäller haloperidol räcker ofta 0,5?3 mg per dag för att patienten ska nå tillräcklig mättnad i D2-receptorerna. Redan 4 mg/dag medför att många kommer över 80-procentströskeln och drabbas av biverkningar, säger Svante Nyberg.
Ändå så är det först på senare tid som de givna doserna justerats neråt.
Selektiva antagonister
Det man såg om sambandet mellan D2-receptorer och antipsykotisk effekt födde funderingar om en selektiv D2-receptorantagonist. Astra hade en lovande substans på väg, remoxiprid, som provades i början av 1990-talet. Sulpirid är en substans i samma familj som provas på licens.
? Remoxiprid hade klara antipsykotiska effekter och bättre biverkningsprofil, men fyra allvarliga fall av aplastisk anemi fällde läkemedlet. Idag saknar vi i Sverige allmänt tillgängliga läkemedel som är selektiva för D2-receptorer, säger Svante Nyberg.
I stället för att blockera receptorer för dopamin har man provat att utveckla substanser som också ger en viss stimulering av receptorn, så kallat partiella agonister. Detta skulle leda till att det kroppsegna dopaminets effekt blockeras, men att neuronet stimuleras tillräckligt för att en viss aktivitet ska kvarstå.
Den bakomliggande teorin är att man då samtidigt kan behålla den antipsykotiska effekten och minska biverkningarna. Än så länge har dock utprovningarna av sådana substanser inte givit några entydigt positiva svar.
Både dopamin och serotonin
Även om många neuroleptika ger en antipsykotisk effekt först vid 70?80 procents mättnad av D2-receptorerna så är verkligheten mer komplicerad än så. Klozapin ger effekt vid avsevärt lägre mättnadsgrad. Dessutom kan det vara effektivt på patienter som inte svarade på andra neuroleptika. Slutsatsen blev att andra receptorer är inblandade.
Problemet är att klozapin binder till en rad andra receptorer, bland annat serotoninreceptorer, 5-HT. Forskare har identifierat cirka 15 stycken, varav främst 5-HT2 undersökts i dessa sammanhang. En allvarlig nackdel med klozapin är dessutom risken för blodbiverkningar, varför patienternas blodbild måste kontrolleras regelbundet.
Olanzapin och risperidon är substanser som blockerar både D2- och 5-HT2-receptorer. En lång rad andra medel med liknande receptorbindningsprofil är på väg ut på marknaden.
Sertindol, framtaget av Lundbeck, har lanserats i Europa, men ännu inte registrerats i USA, på grund av EKG-förändringar i få fall. Det är ännu oklart om dessa förändringar har någon klinisk betydelse. Seroquel (Zeneca) och ziprasidon (Pfizer) är några andra exempel.
Till dessa knyts förhoppningar om att de ska ha klozapins goda egenskaper och vara effektiva där de traditionella dopaminblockerarna inte är effektiva. Samtidigt ger de inte den blodbildspåverkan som klozapin gör.
Selektiva serotoninreceptorantagonister har också provats. En fördel skulle teoretiskt vara att man då kan slippa biverkningar som kopplas till dopaminsystemet.
? Hos friska försökspersoner ser man inga effekter. Hos schizofrena patienter har man sett en välgörande effekt på sömnmönstret, säger Svante Nyberg.
? Hittills råder tveksamhet om selektiva serotoninantagonister har en antipsykotisk effekt. MDL-100, 907 är en intressant substans från Hoechst Marion Roussel, som för närvarande testas i fas II, säger Svante Nyberg.
Glutamat och smörsyra
Hjärnans dominerande system för signalöverföring är NMDA-receptorer (påverkas av glutaminsyra, glutamat) och GABA-receptorer (påverkas av gammaaminosmörsyra). Deras betydelse vid schizofreni har självfallet undersökts. För närvarande är den gängse uppfattningen att GABA inte är direkt inkopplat vid schizofreni.
Däremot har intresset för NMDA ökat. Ett skäl är fyndet att drogen fencyklidin (PCP, ?ängladamm?) orsakar en psykosliknande effekt och binder till NMDA-receptorer. Dessutom utvecklas ett antal nya neuroprotektiva läkemedel ? mot bland annat stroke ? som också binder till NMDA-receptorer.
? En anledning till att en stor andel av våra patienter inte svarar på de farmaka vi har idag kan vara att det finns en underliggande generell mekanism vi ännu inte sett. Glutamatsystemet är dominerande och grundläggande. Kanske kommer vi att identifiera subgrupper av glutamatreceptorer som har betydelse vid schizofreni, säger Svante Nyberg.
En annan förklaring kan vara att schizofreni inte är en utan flera sjukdomar med olika bakgrund. Kan vi bara identifiera vilken subgrupp en ny patient tillhör kan vi kanske behandla med bättre effekt.
? Kunskaper om patofysiologin kommer att fortsätta vandra framåt hand i hand med utvecklingen av nya läkemedel, säger Svante Nyberg.