Nya rön inom forskningen kring biologiska processer ger nya möjligheter till läkemedelsbehandling, inte minst med nya protein- och genläkemedel. Det faktum att det mänskliga genomet snart kommer att vara helt kartlagt ger nya förutsättningar och förväntningar.
Detta var temat för årets Bengt Danielsson-föreläsning på Apotekarsocietetens läkemedelskongress. Föreläsare var Dan Larhammar, professor i molekylär cellbiologi vid Uppsala universitet, institutionen för neurovetenskap, enheten för farmakologi.
? Ett perspektiv är att vi inom några år faktiskt kan komma att behandlas med gener eller genbitar i öppenvården, säger han.
Ersätta funktioner
Eftersom proteiner är motorer för de flesta av kroppens funktioner är proteinläkemedel ofta önskade för att ersätta en förlorad, eller förbättra en försvagad, funktion. Man har nu kartlagt strukturen hos flera tusen proteiner och kan nu syntetisera även stora proteinmolekyler med exempelvis rekombinant DNA-teknik.
Med transgena djur kan tillgången säkras. Det kan räcka med något enstaka djur för att få fram tillräckliga mängder av specialiserade proteiner som räcker för hela världsbefolkningen. Så kan exempelvis svin få gener som kodar för mänskligt protein så att proteinet produceras i mjölkkörtlarna.
? Svin har vissa fördelar jämfört med kor. De har kortare generationstid, får fler avkommor och ger tillräcklig mjölkproduktion, säger Dan Larhammar.
Även växter kan användas för produktionen. Kostnaderna är visserligen lägre, men det är svårare att rena fram det attraktiva mänskliga proteinet.
En annan fördel med proteiner från transgena organismer är att de är garanterat fria från mänsklig virus- eller prionsmitta som kan förekomma när man framställer dessa substanser från människor.
Svåradministrerade molekyler
Flaskhalsen när man ger proteinläkemedel är oftast proteinmolekylernas känslighet och att de är svåra att administrera till målcellerna långt inne i kroppen. De bryts ned om de tas konventionellt via mag-tarmkanalen. Vill man komma in i hjärnan finns dessutom den svårforcerade blod-hjärnbarriären som måste passeras utan att proteinet skadas.
Nya tekniker för att underlätta administrationen provas. Aktiva elektriska plåster har Läkemedelsvärlden skrivit om (se sidorna 44?45 i nr 4-1998). Med jontoferes ?skjuts? proteinet in genom huden. Upp till hälften av proteinet kan nå blodbanan intakt. Men det dröjer ytterligare några år innan metoden är tillgänglig på marknaden.
Att bädda in proteinet i små mikrosfärer av polymermaterial som ska bära proteinet till målet är en annan teknik som testas kliniskt.
Utnyttja receptorbindningar
En helt annat användningsområde för proteiner är att utnyttja dess receptorbindande egenskaper. Genom att koppla ihop ett protein, som binder till receptorer på tumörceller, med ett toxin kan man optimera att toxinet hamnar i tumörceller och undviker de friska cellerna.
? Tyvärr är receptorer inte helt tumörspecifika. Men exempelvis transferrinreceptorn förekommer rikligt hos inoperabla hjärntumörer, säger Dan Larhammar.
Neuropeptid Y är en relativt liten molekyl som består av 36 aminosyror. Den finns rikligt i hjärnan och binder till minst fem olika receptorer där.
? Det är den mest kraftfulla aptitstimulerare vi känner till, säger Dan Larhammar.
Genom att tillverka neuropeptid Y-receptorer i odlade celler kan man screena fram substanser som inte är peptider och som blockerar aptitreceptorn. Det vara en väg till nya slags läkemedel mot fetma.
Små bitar av DNA
Den ?enklaste? formen av genterapi är att tillverka en bit DNA och tillföra dessa bitar till patienten. DNA-biten ska blockera det mRNA som motsvarar ett visst protein som finns i skadlig omfattning hos patienten. Metoden, kallad anti-sens-DNA, kan användas vid sjukdomar som beror på överproduktion av proteinet eller överaktivitet orsakade av detta, till exempel tumörer.
Också skadliga virus kan bekämpas med samma metod.
Mot bakgrund av bekymret med resistens mot antibiotika knyts det förhoppningar till anti-sens för att hämma bakteriers tillväxt.
PNA och ribozym
PNA, peptidnukleinsyra, är snarlikt DNA med skillnaden att socker-fosfatkedjan bytts ut mot en peptidkedja. Kvävebaserna är desamma som hos DNA. PNA bildar en dubbelspiral tillsammans med en DNA-eller en RNA-sträng.
Eftersom PNA är mindre toxiskt än anti-sens-DNA och bryts dessutom inte ned av cellernas enzymer, förväntas det få användning vid bekämpning av gener som orsakar sjukdom. Det finns till och med förhoppningar om att få fram perorala läkemedel innehållande PNA i framtiden.
En vidareutveckling är att använda katalyserande RNA, så kallade ribozymer. Dessa är instabila och det går därför inte att administrera dem som ett vanligt läkemedel. I stället klipper man in genen, för det ribozym man vill uttrycka, i ett harmlöst virus arvsmassa och tillför viruset.
Genterapi individualiseras
Vissa sjukdomar som exempelvis cystisk fibros och blödarsjuka kan i framtiden komma att behandlas genom upprepad tillförsel av en fungerande gen. Dock finns fortfarande problem att lösa för att få in gener i rätt målceller. Dessa försök befinner sig fortfarande i första fasen av klinisk utprovning.
Den nya genetiska kunskapen, inte minst möjligheterna att kartlägga enskilda patienters gener som påverkar läkemedels metabolism, innebär ökade möjligheter till individualiserad behandling.
? Denna utveckling måste dock föregås av en etisk diskussion om riskerna att genetisk information övertolkas eller hamnar i orätta händer, betonade Dan Larhammar.