Det stora genombrottet ? om man ser det i ett 25-års perspektiv ? är att man nu förstår att all cancer beror på skador i arvsmassan. Man kan idag beskriva de processer som gör att cancer uppstår, även om mycket kunskap saknas om enskilda detaljer. Generna har olika betydelse för den maligna processen och svårigheten är att veta vilket som är kardinalfelet och om det finns ett sådant.
? Utmaningen är att få en bild som är meningsfull ur behandlingssynpunkt, säger Kenneth Nilsson. Han har arbetat med forskning om leukemier i nästan 30 år och är professor i cell-patologi vid Uppsala universitet och är sedan fyra år ordförande i Cancerfondens forskningsnämnd. Med god överblick över cancerforskningen idag är det två saker han vill poängtera och som ständigt återkommer i resonemangen om vad som orsakar cancer och hur den kan behandlas. Det ena är cancertumörens heterogenitet ? hur olika alla tumörer är sinsemellan och inom sig. Det andra är behovet av allt mer förfinad diagnostik för att ta reda på så mycket som möjligt om ?den formidabla motståndare? som cancern är.
? Vi går mot en situation där vi efter att ha applicerat all kunskap och analysförmåga på en tumör kommer att se att varje sorts tumör inom en viss grupp är olika, säger han. I princip är varje tumör unik och förändras hela tiden.
Gener kontrollerar olika funktioner
Mycket forskning har satsats på att studera den genetiska kopplingen till cancer och man har identifierat ett antal ärftliga gener för vissa typer av cancer.
? Den våldsamma satsningen på cancerforskningen har kanske lärt oss mer om den normala cellen än om cancercellen, säger Kenneth Nilsson.
Den totala arvsmassan som är 50 000 ? 100 000 gener används för att kontrollera cellens olika funktioner som celldelning, hur cellen mognar ut och specialiserar sig, hur cellen rör sig samt hur den överlever och dör.
För dessa funktioner finns genprogram och det är när det blir oordning i dessa program som cancer uppstår. Det kan vara gener i ett eller flera av dessa program som är störda. Cancer beror oftast på att celldelningen är ökad, men det finns till exempel leukemier där cellerna inte delar sig mer än normalt men där det normala dödsprogrammet inte är påslaget. Då bildas det leukemiceller hela tiden som bara blir fler och fler. Metastaser bildas när cancerceller lossnar från sitt underlag och börjar vandra ut i blodkärlen. Det genprogram som dessa celler har påslaget hela tiden är överlevnad men inte död.
Program för död och utmognad
Viktig kunskap för cancerforskningen är att det finns celler som har ?självmordsprogram? ? gener som instruerar cellen att dö vid en viss tid. Cancer liknar i mycket våra celler under fosterutvecklingen ? fast på ett okontrollerat sätt. Även under fosterutvecklingen har vi mycket celldöd, annars skulle vi till exempel ha kvar den simhud mellan tårna som fostret har under en tid under sin utveckling.
Forskarna tror att de gener som gör att celler specialiserar sig är dominanta över delningsgenerna. Tumörer är därför aldrig helt utmognade ? om de blir det så kommer specialiseringsprogrammen att undertrycka celldelningsprogrammen.
? Inom mitt forskningsområde, som är leukemi, försöker vi att med vitaminer och andra helt normala substanser få de gener som styr utmognad att fungera och på så sätt få cellerna att själva stänga av sin delningsförmåga, säger Kenneth Nilsson.
Förvärvade genskador
Av de genskador som kan leda till cancer är 90 procent förvärvade skador och av dessa är 25 till 30 procent rökbetingade, 25 procent beror på slumpvisa misstag i DNA molekylen, 30 procent på omgivningsfaktorer som till exempel mat och 10-15 procent orsakas av virus och ett par procent av strålning och annat.
När man upptäckte sambandet mellan rökning och cancer var det under lång tid en gåta hur röken kunde ge lungcancer. Idag kan man förklara vilka kemiska ämnen i röken som fastnar på DNA-tråden och leder till mutationer.
Cancerutvecklingen går trappstegsvis ? ett steg för varje distinkt gen som får skador. Skadorna kan repareras i viss grad men när det inte går att reparera längre ? efter cirka fem ? tio steg ? blir det kaos i systemet. Om man slutar röka förmår cellerna reparera skadorna och man kan stegvis gå trappan neråt igen. Därför kan man säga att det alltid lönar sig att sluta röka.
? En intressant fråga är varför en del som röker inte får cancer, säger Kenneth Nilsson. Har de väldigt bra reparationsgener? Man spekulerar i om de som får cancer snabbt har svagheter i sitt DNA, en svaghet som skulle kunna liknas vid infektionskänslighet.
Ärftlig cancer
Man räknar idag med att 10 procent av all cancer beror på ärvda genskador. Man har identifierat ärftliga gener vid bröstcancer och vid cancer i grovtarmen och söker dem nu i prostatacancer, magcancer samt vid melanom.
Man börjar också förstå att det man ärver inte är cancer utan en ökad benägenhet att få cancer. Man har råkat födas med endast en reparationsgen ? normalt får man en gen från mamman och en från pappan ? och om man tappar den andra har man ingen reparationsgen kvar. Det är som att födas med en njure. Vi skulle ha mycket mer cancer om inte kroppen var utrustad med reparationssystem.
För bröstcancer har man hittat två gener som är väl karaktäriserade och en av dessa styr reparationsförmågan. Det finns en tredje bröstcancergen som inte är lika väl karaktäriserad ännu. Vid grovtarmscancer har man hittat tre gener och alla styr reparationsförmågan. När det gäller prostatacancer och magcancer har man ännu inte isolerat några gener men man har viss kunskap om vilka kromosomer som är skadade.
Utmaning för forskningen
Tumörer är olika ? en del har relativt få förändringar och kan därför botas lättare medan det inom andra tumörer, som utvecklas under lång tid, finns många olika varianter av genförändringar.
? Utmaningen framåt handlar om tumörcellernas heterogenitet, säger Kenneth Nilsson. Alla tumörer utgår från en cell och medan de växer fortsätter de genetiska förändringarna. Det beror på att det finns en ökad benägenhet för uppkomst av mutationer i DNA och att det är fel i reparationssystemet. Nya DNA skador uppstår hela tiden.
? Det är den heterogeniteten som gör att det alltid finns celler som är resistenta ? till och med när tumören svarat på en cytostatikabehandling.