Snart kommer den första dopaminstabiliseraren

De jämförande kliniska studierna av den senaste generationen antipsykotiska läkemedel, risperidon (Risperdal) och olanzapin (Zyprexa), har kritiserats hårt.
? I företagens studier har man generellt använt en ofördelaktigt hög dosering av de äldre jämförelsemedlen för att de nya läkemedlen ska framstå som bättre, säger Björn Beermann, professor på Läkemedelsverket.
Olanzapin är uppemot 50 gånger dyrare än föregångaren haloperidol (Haldol). Trots detta har de nya medlen fått ett brett genomslag.

Stor brist

Inom kort väntas Bristol Myers Squibb lansera ett nytt antipsykotiskt läkemedel, aripiprazol. Medlet, som redan fått medial uppmärksamhet, är en så kallad dopaminstabiliserare. Aripiprazol har i kliniska studier visat sig ge färre extrapyramidala och andra biverkningar än äldre läkemedel.
? Kritiken är delvis relevant även för studierna av aripiprazol. Även här har man i prövningarna jämfört med högre och mer ofördelaktiga doser av haloperidol än de som används i klinisk praxis i Sverige, vilket är en stor brist. Till bakgrunden hör dock att de neuroleptikadoser som används i Sverige hör till de absolut lägsta i världen, säger Lars Farde, professor vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska institutet.
? Studierna av Lundbeck och Abbotts neuroleptikum sertindol är fortfarande det bästa exemplet där man även testat mot låga doser av haloperidol. Annars har man i princip alltid kunnat ifrågasätta dosvalet i de kliniska studierna av nya neuroleptika på senare tid, säger Lars Farde.
BMS har dock i studierna av aripiprazol även jämfört högre doser av aripiprazol med haloperidol. Detta gjordes exempelvis inte i studierna av olanzapin.
? Fördelen på biverkningssidan kvarstår även om man ökar dosen av aripiprazol, vilket är positivt, säger Lars Farde, som fortfarande anser det obevisat att olanzapin och risperidon är bättre läkemedel än haloperidol i rätt dosering.
? Olanzapin och risperidon har ju i grunden samma verkningssätt som haloperidol, så prövningarna av dem har i princip utgjort tester av en försiktigare dosering. På senare år har olanzapin, som verkar på många receptorer och därför är ett ?smutsigare? läkemedel än haloperidol, visat sig ge viktuppgång och diabetesliknande syndrom. Idag skulle jag förmodligen skriva ut haloperidol om något av mina barn drabbades av en psykos, säger Lars Farde.

Komplex hypotes

Lars Farde tror dock att aripiprazol blir ett viktigt läkemedel i kraft av sin unika verkan på dopaminreceptorn, och det faktum att biverkningsfördelarna höll i sig även i högre dosintervall.
? Dopaminstabiliseringen är en intressant men komplex och svårverifierad hypotesbildning. Vad som är klart är att molekylen verkar på dopaminsystemet som en partiell receptoragonist. En viss dopaminaktivitet finns därför kvar. Detta minskar risken för extrapyramidala och kognitiva biverkningar. Dessa effekter tycks vara kopplade till den nästan totala receptorblockad som man får av höga doser med dagens neuroleptika, säger Lars Farde.
Medlet är också en antagonist mot två serotoninreceptorsubtyper. BMS lämnade tillsammans med japanska Otsuka in ansökningar om godkännande av aripiprazol i USA och Europa under fjolåret. I USA väntas medlet nå marknaden innan årets slut, i Europa under 2003.
Carlsson Research i Göteborg utvecklar också dopaminstabiliserande läkemedel för flera tänkbara indikationer (se LMV 10/01).
Nyligen har två aktuella studier, en i Sverige och en i Japan, påvisat ett minskat antal dopaminreceptorer i thalamus och i anteriora cinguli hos patienter med schizofreni. Dessa fynd ger stöd för att schizofreni kan vara relaterat till en dysreglering, det vill säga en hyper- och hypoaktivitet, av dopaminsystemet.