De senaste fyra-fem åren har snabbare datorer och bättre beräkningsmetoder gjort virtuella tester av läkemedel praktiskt användbara för industrin. På Astrazeneca i Södertälje jobbar åtta beräkningskemister integrerat med andra kemister på projekten.
? Det går en beräkningskemist på nio synteskemister. Av Astrazenecas 1 000 läkemedelskemister är 100 beräkningskemister, berättar Sven Hellberg, chef för sektionen för beräkningskemi på avdelningen för läkemedelskemi.
Beräkningskemisterna kan göra uppskattningar av olika egenskaper för en substans, som potens, löslighet, bindning, genomsläpplighet genom membran och metabolisk stabilitet. På det sättet kan man göra forskningen både billigare och snabbare. När en läkemedelskandidat har patenterats gäller det att komma ut på marknaden så fort som möjligt, för att kunna utnyttja ensamrätten fullt ut.
Astrazeneca har ett bibliotek med ungefär en miljon substanser som man har syntetiserat. Med hjälp av robotiserad high-throughput screening, HTS, kan man testa samtliga mot en tänkbar måltavla, men det är dyrt och tidskrävande. Med hjälp av virtuell screening kan man minska antalet till några tiotusental finalister.
Modellera och simulera
I datorn bygger man en modell av det man vill studera. Det kan vara en tredimensionell modell av en substans och målproteinet den ska binda till. Det kan också vara en statistisk modell där man försöker hitta samband mellan olika molekylers form och kemiska och biologiska egenskaper. Utifrån modellerna kan man sedan göra förutsägelser ? kommer molekylerna att binda till målproteinet, kommer substansen vara tillräckligt löslig eller kunna ta sig igenom tarmepitelet?
Beräkningskapaciteten hos persondatorer har ökat enormt de senaste åren, och de enklare simuleringarna kan göras på en vanlig PC. För större beräkningar har det blivit allt vanligare ett koppla ihop flera vanliga datorer som styrs med gratissystemet Linux. På så sätt har superdatorkapacitet blivit överkomlig för många universitetsinstitutioner.
En på miljonen
I dag finns det 400-500 välkända måltavlor för läkemedel. Måltavlor är de proteiner i kroppen som ska blockeras eller stimuleras för att påverka en sjukdom. Genom kartläggningen av människans genom hittar forskarna många fler tänkbara måltavlor, men det kommer att ta tid innan man vet vilka som är praktiskt användbara (se LMV 1/03).
Med hjälp av röntgenkristallografi kan man ta fram tredimensionella modeller av hur måltavlorna ser ut. Läkemedelssubstanserna är normalt betydligt mindre och enkla att räkna ut utseendet på.
? Vi har fått allt snabbare algoritmer för att se hur de dockar in och för att utvärdera indockningsposerna, säger Sven Hellberg på Astrazeneca.
Utvärderingen är en poängsättning av hur starkt en molekyl förväntas binda till måltavlan. I dag finns en ganska stor osäkerhet i datormodellerna på den här punkten, och resultaten måste hela tiden kompletteras med experimentella data.
För membranbundna proteiner, som de flesta receptorer, är det mycket svårt att skapa kristaller för röntgenkristallografi. Då kan man i stället använda sig av statistiska struktur-aktivitetsmodeller. Man testar ett antal tänkbara substanser in vitro. Utifrån de resultaten kan datorn uppskatta hur andra, liknande molekyler kan tänkas interagera med måltavlan.
Med datorns hjälp kan man snabbt gå igenom hela Astrazenecas substansbibliotek och sålla bort dem som är direkt olämpliga för det projekt man jobbar med, till exempel utifrån molekylvikt. Sedan kan man simulera hur resten kan fungera och komma ner till ett tiotusental substanser som är värda att testa in vitro eller i djurförsök. I slutänden sitter forskarna med två-tre serier av substanser som man försöker finslipa så att de ska få så bra effekt som möjligt. Till sist har man en substans som går vidare från den prekliniska till den kliniska fasen.
Labbet på webben
Förutom interaktioner mellan substans och måltavla kan forskarna titta på substansens egenskaper i kroppen. I ett webbaserat system, C-lab, kan alla kemister på Astrazeneca rita upp en molekyl, påhittad eller tidigare känd. Tillbaka får man uppskattningar av till exempel löslighet, membranpenetration och i vilken utsträckning substansen kan gå genom blod-hjärnbarriären.
På så sätt kan man testa om små modifikationer av en molekyl kan göra den mer användbar som läkemedel. På sikt tror Sven Hellberg också att modellerna av interaktionen mellan substans och måltavla kan flyttas från specialavdelningar till ett lättanvänt system för alla kemister.
Bättre än att krascha
På farmacevtiska fakulteten vid Uppsala universitet modellerar man allt från tänkta substanser till kliniska prövningar. Mats Karlsson, professor i farmakometri, och Ulrika Simonsson, lektor i farmakokinetik, håller på med det senare. Ulrika Simonsson jämför den datoriserade forskningen på läkemedel med andra branscher.
? Man har ju länge använt sig av simuleringar för att bygga så bra flygplan som möjligt. Det går fortare att prova än om man ska bygga modeller som kraschar.
Med de traditionella statistiska beräkningarna kunde man räkna ut hur stora patientgrupperna behövde vara för att visa skillnaden mellan läkemedel och placebo.
? Men de tittar inte på när man ska ta koncentrationsmätningar och effektmätningar. Vi kan också titta på if-scenarion ? vad händer om jag använder tre i stället för fem dosnivåer, hur ska jag sprida ut dosnivåerna och så vidare, säger Ulrika Simonsson.
Forskargruppen bygger modeller av hur ett läkemedel fungerar och omsätts i kroppen. Ofta utgår man från data från tidiga kliniska studier, ibland djurstudier.
? Men det är svårt att gå från preklinisk information till klinisk. Däremot är det ett bra verktyg för fas II och III, säger Ulrika Simonsson.
Simulerade åldringar
Utifrån patientdata kan man göra uppskattningar av hur behandlingen påverkas av patientens ålder, kön och andra egenskaper, och hur olika dosregimer påverkar plasmakoncentration och biomarkörer som till exempel blodtryck. Sedan kan man simulera studier med något annorlunda sammansättning av försökspersoner och dosering. Det kan vara för att testa situationer som är svåra att ordna i verkligheten, till exempel många äldre försökspersoner, eller alla tänkbara doseringar.
? Ju längre ifrån den situationen man har studerat i verkligheten desto osäkrare. Men de flesta skulle säga att det här är det bästa sättet, säger Mats Karlsson.
Gruppen har bland annat tittat på toxicitet hos olika cancerläkemedel. Med hjälp av modellerna kan man förutspå hur farliga kombinationer av preparat blir.
Amerikanskt genombrott
Mats Karlsson tycker att metoden fick ett verkligt genombrott i somras. Amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har tidigare krävt två studier med den dos som ska användas. Nu accepterade man för första gången att den ena studien byttes ut mot en datorsimulering. Lite mer än hälften av ansökningarna som kommer in till FDA inkluderar någon typ av datorsimulering.
Även om datorer har blivit ett allt vanligare redskap i utvecklingen av nya läkemedel har produktionen av nya substanser inte ökat, utan tvärtom minskat.
? Än så länge har vi inte sett några dramatiska förkortningar av utvecklingstiden. Men utvecklingen är i sin linda, säger Mats Karlsson.
Läkemedelsindustrin ligger efter andra stora branscher när det gäller att utnyttja datorer.
? I de flesta andra industrier är det ingenjörer som sitter med utvecklingsarbetet. För dem är det naturligt att använda datormodeller. Inom läkemedel är det mer uppdelat. Biologerna har dålig kunskap om datoranalys, och statistiker är inte bra på biologin.
