Oroande dödläge på antibiotikafronten

Nya framsteg inom genforskningen har ökat förhoppningarna om att kunna utveckla antibiotika med en högre grad av specificitet för en enskild organism som tuberkulosbakterier eller Helicobacter pylori. Närmare 20 fullständiga genomsekvenser har bestämts för sjukdomsalstrande bakterier, vilket gör att man fått en mer fullständig bild av hur organismer växer, förökas och reagerar på sin omgivning.
? Men det allmänna intrycket av DNA-tekniken är att det inte har inneburit så stora framgångar som man hade väntat, säger Otto Cars, infektionsläkare och ordförande i Strama (Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens).
Fortfarande behöver vi också ha antibiotika med ett relativt brett spektrum, menar han. Det är visserligen bra med specifika antibiotika, men då måste diagnostiken utvecklas i samma takt. Innan man vet exakt vilken infektion det handlar om måste man sätta in en relativt bred behandling. Många företag inriktar sig därför fortfarande på bredare antibiotika.
?Men tyvärr är det många företag som skär ner på sin antibiotikaforskning, säger Otto Cars.
Han menar att läget är bekymmersamt. Eftersom utvecklingen av nya antibiotika går så långsamt måste det finnas andra styrmöjligheter, kanske förlängda patenttider.
Patienter lever idag längre, och allt fler invasiva metoder praktiseras. Det gör att fler och fler individer blir beroende av adekvat antimikrobiell behandling. Det gäller särskilt immunförsvagade patienter som kan vara infekterade med normalt icke sjukdomsalstrande organismer. Behovet av nya antibiotika med nya verkningsmekanismer som inte är mottagliga för existerande resistensmekanismer är därför stort.


Det första på 35 år
När linezolid lanserades år 2000 var det den första nya antibiotikaklassen på drygt 35 år. Det var ett välkommet tillskott som sistahandsval för användning inom slutenvården.
? Men resistensutvecklingen kom fortare än väntat, säger Otto Cars.
Linezolid är fortfarande ensam på marknaden i sin klass, Astrazeneca har lagt ner sin efterföljare.
Bland de få nya antibiotikaklasser som tagits fram under de senaste åren finns så kallade peptiddeformylashämmare som tagits fram av företaget GeneSoft i USA. Läkemedlen har i prekliniska studier visat mikrobiell aktivitet för vissa luftvägsinfektioner. En klinisk studie med den första kandidaten i klassen, BB-83698, startade förra året.
Samma företag har även utvecklat en klass antibiotika kallad HARP (Heteroaromatic polycycles). Inriktningen är infektioner i huden orsakade av läkemedelsresistenta organismer.
I en annan ny strategi söker man efter molekyler som slår ut enzymet gyras som bakterier använder i DNA-replikation. Gyras är också målet för den gamla antibiotikaklassen fluorokinoloner, men den nya strategin går ut på att försöka strypa gyrasets näringstillförsel. I sina försök hittade forskarna vid det amerikanska företaget Vertex Pharmaceuticals även en annan molekyl som liknar gyras och som kan hämmas genom samma läkemedelskandidat. Det gör substansen mer toxisk för bakterier och minskar risken för resistensutveckling.


Även mot gramnegativa bakterier
En nyhet är att man också börjat ta fram små korta peptider som är aktiva mot gramnegativa bakterier. Det är framförallt japanska företag som varit framstående på området och där är de nu framme vid in vitro studier.
Till grund för forskningen ligger arbeten av professor Hans G Boman vid Karolinska institutet som har definierat ett stort antal normalt förekommande mikrobiella peptider. Det japanska företaget Takeda har till exempel tagit fram en substans, TAD-083, som bara verkar på Helicobacter pylori.
Forskare i Oxford har upptäckt en annan ny klass antibiotika, så kallade LpxC-hämmare, som har potentiell effekt på gramnegativa bakterier. Två kandidater, BB-78484 och BB-78485, har visat aktivitet mot E.coli. Forskningen kring nya medel mot gramnegativa bakterier är dock kvantitativt mycket liten, och anses av bland andra professor Ragnar Norrby (se sidan 29) vara av begränsat intresse.