Ett bra bibliotek har många böcker. Framförallt rymmer det goda böcker, böcker som ger djupare glädje och nytta. Böckerna är sorterade i familjer, så att vi lätt kan hitta och använda just de böcker vi söker ? vi behöver inte gå igenom hyllmeter efter hyllmeter av reseskildringar och deckare för att finna någon bok om läkemedel. Och trycktekniken är sådan att det samtidigt går att producera ett stort antal av varje bok; många bibliotek kan hålla samma boktitel, med samma innehåll. Bokstäver och meningar finns på ett underlag ? papper, som klistrats i ryggen och bundits in ? som gör att vi inte behöver sortera ut en massa sidor som inte ska vara där innan vi börjar läsa.
När professor Jonathan A Ellman vid University of California i Berkeley på den amerikanska västkusten får årets Scheelepris är det framförallt för hans pionjärinsatser för att bygga bra kemiska bibliotek, till stor nytta för utvecklingen av nya läkemedel men också för den grundläggande kartläggningen av proteiner och deras funktion.
Ellman har arbetat med metoder för att effektivt producera samlingar med många olika organiska föreningar. De behövs för läkemedelsutvecklarnas testningar mot målmolekyler i de nya teknikerna för höghastighetsscreening (HTS). Han var pionjär i att fästa de kemiska föreningarna på ?fast fas? som det heter på fackspråket, en sorts plastkulor som ger den stora fördelen jämfört med vätskor att de minskar tidsåtgången för rening av ?kemiska bokstäver? som inte hör dit.
Träffsäkerheten viktigast
Jonathan Ellmans kanske främsta insats har varit att utarbeta metoder för att producera läkemedelslika organiska kemiska familjer. Därmed minskar man risken för bakslag i senare led av processen fram till nya läkemedel. Man kan lättare hitta rätt från början i det kemiska biblioteket, till en klass av kemiska föreningar som har hög sannolikhet att kunna utvecklas vidare till läkemedelskandidater och som man kan laborera strukturerat och intelligent med. Läkemedelsutvecklaren behöver inte bara på måfå testköra miljontals ämnen med helt olika potential.
? Det viktiga är inte att få fram så många molekyler som möjligt, säger Jonathan Ellman när jag når honom på det laboratorium som bär hans namn på University of California i Berkeley.
? Vi kan ändå inte uttömma mer än en liten del av den teoretiskt möjliga mängden kombinationer. Viktigare än mängden kemiska föreningar är träffsäkerheten. Dels att vi höjer sannolikheten för att finna kemiska föreningar som verkligen binder till en målmolekyl, så att de antingen blockerar eller aktiverar en effekt (hämmare eller aktiverare). Dels att vi redan tidigt får fram föreningar av små molekyler som är lämpliga att ta i pillerform och som har förutsättningar att kunna fungera som läkemedel.
Träff ingen garanti
Det var en tid, för inte så länge sedan, då allt tycktes svindlande enkelt. Biologerna hade läst av alla bokstäver i boken om människan, det mänskliga genomet. Varje gen sades skapa sitt protein. I stället för att gissa och testa skulle man nu veta precis hur sambanden såg ut. Genom att hitta de proteiner som generna kodar för kunde man lätt finna rätt målmolekyl, ?target?. Sedan var det bara att höghastighetsscreena kemiska föreningar mot målmolekylen för att få träff, det vill säga identifiera en kemisk förening som visar sig växelverka med det utvalda proteinet. Vägen därifrån till radikalt nya läkemedel borde inte vara lång.
Men den biologiska verkligheten har visat sig vara betydligt mer komplex. En gen kan skapa flera proteiner, proteinerna interagerar med varann, det visade sig inte ens entydigt vad som var en gen, och proteiner kan rentav slå av och på gener; inte ens riktningen av signaler är given. Även när ett samband var etablerat på molekylär nivå, kvarstod många komplexiteter och andra handlingslogiker när man kom till hela organsystem och hela människan.
En ?hit? (träff) i den första screeningen av kemiska ämnen mot ett målprotein gav inga garantier för framgång i den fortsatta processen för att finna drogkandidater som sedan också klarade test i djurförsök och kliniska prövningar på människor. För att fungera i läkemedel måste en organisk kemisk substans uppfylla en rad tilläggskrav, som att upptas av kroppen, inte vara toxisk, ha viss stabilitet i kroppen, nå rätt organ, fungera väl när det gäller metabolism, och så vidare.
Alzheimer och malaria
Just nu arbetar vi med att identifiera molekyler som kan fungera som inhibitorer för uppbyggnaden av plack i Alzheimer, berättar professor Ellman. Molekyler som kan vara löftesrika i kampen mot malaria är ett annat arbetsområde.
? Jag är mycket för att forskningen ska bli till nytta för mänskligheten, säger Jonathan Ellman.
Varför har vi då sett så små resultat i form av radikalt nya läkemedel? Ansökningar om läkemedel baserade på verkligt nya substanser eller målproteiner har i själva verket minskat på senare år, trots kartläggningen av det mänskliga genomet, den kombinatoriska kemin och de nya metoderna för screening av kemiska föreningar (se Läkemedelsvärlden 1-2/03).
En del av orsaken är att de godkännande myndigheterna, främst Food and Drug Administration (FDA) i USA, har gjort det svårare, menar Ellman.
? Man nöjer sig inte med ?me too?-drugs, det vill säga läkemedel som träffar samma mekanism som redan existerande läkemedel. Och man kräver mer radikala förbättringar i behandlingsresultat från nya läkemedel. Detta är inte så lätt att åstadkomma på ett område som exempelvis hjärtkärlsjukdomar, där läkemedlen redan är rätt bra, säger Jonathan Ellman.
Selektion viktig
Men skärpta krav från myndigheterna är inte hela förklaringen, medger han. Det är alltjämt hög procent misslyckanden i kliniska prövningar, som dessutom är mycket dyra att genomföra.
? Desto viktigare blir det att göra selektionen av läkemedelskandidater bättre, både när det gäller positiv verkan i kroppen och att undvika skadliga biverkningar. Erfarenheten understryker betydelsen av att vi får fram mer läkemedelslika substanser att arbeta med från början. Efter vad jag sett, senast på en strategisk kemikonferens i USA, är jag mycket hoppfull om att vi inom några år klarar en betydande sänkning av procenten misslyckanden i stegen från läkemedelskandidater till färdiga läkemedel, säger Jonathan Ellman.
Inte konkurrenter
Nyss var biologerna de stora hjältarna, med kartläggningen av generna, ?livets bok?. Är det nu kemisterna som står i centrum?
?At the end of the day you have to find small molecules that can do it?, svarar Jonathan Ellman.
? Små molekyler lämpliga för piller är fortfarande den mest önskvärda formen för läkemedel. Ett företag som Amgen, det kanske mest framgångsrika företaget för utveckling av nya droger, inrättar nu en särskild grupp av kemister. Det är ett tecken i tiden.
? Men kemi och biologi är inte konkurrenter, understryker han.
? Jag var begeistrad över biologernas kartläggning av det mänskliga genomet. På samma sätt är biologer intresserade av kunskap om kemiska strukturer, inte bara för att utveckla läkemedel utan också för att bättre förstå biologiska signalsystem.
Kemikurs avgjorde
Varifrån fick du själv din entusiasm för kemi, frågar jag. Svaret blir det som kommer så ofta. Det handlar om lärare och mentorer som fascinerade i sin undervisning.
? Jag växte upp i Los Angeles men fick via en vän tanken att välja Massachusetts Institute of Technology, MIT, i Boston för mina college-studier. Jag hade tänkt bli något inom ingenjörskonst eller fysik, men det som bestämde min riktning var en kurs i kemi under mitt första collegeår, med några fantastiska lärare, däribland professor George Whitesides och Nobelpristagaren Barry Sharpless. Jag doktorerade inom området syntetisk kemi. Den legendariske forskningsentreprenören Peter G Schultz drog mig sedan till Berkeley för forskning inom kombinatorisk kemi för antikroppar.
Glad pristagare
Jonathan Ellman är påtagligt glad över att få Scheele-priset och kommer till Sverige i november för att ta emot det. Vilka kontakter har han med svenska forskarkollegor?
Han nämner särskilt Mats Larhed och dennes arbete vid Uppsala universitet med mikrovågsteknik för att syntetisera kemiska föreningar, som imponerat på honom.
Han känner väl till Uppsala-företaget Personal Chemistry (numera en del av Pyrosequencing), som sprungit ur den här forskningen. ?En mycket intressant och löftesrik metod?, är hans omdöme.
Och Carl Wilhelm Scheele? ?Jag måste läsa på mer om honom och hans period av guldålder i svensk forskning innan jag flyger över?, svarar en hedrad Scheele-pristagare.n