Dopamin är en av hjärnans viktigaste signalsubstanser och hittills har man identifierat fem receptorer för dopamin i hjärnan. Alla läkemedel med antipsykotisk effekt blockerar dopaminreceptorn D2 mer eller mindre. Det har stärkt hypotesen att dopamin har stor betydelse för psykos och särskilt schizofreni och är idag en av de viktigaste förklaringsmodellerna till sjukdomen.
Forskning tyder på att antalet D2-receptorer generellt är lägre hos patienter med schizofreni än friska liksom att de fördelar sig på ett annat sätt i hjärnan.
Även bland psykiskt friska personer kan förekomsten av D2 variera mellan olika individer. Man har till exempel visat att människor som har svårt att knyta varma sociala kontakter har betydligt färre D2-receptorer än andra.
Med positronemissionstomografi, PET, har läkaren Mirjam Talvik vid Karolinska Institutet visat att schizofrena patienter har signifikant färre D2-receptorer i hjärnans talamus jämfört med friska. Talamus fungerar som en omkopplingsstation och filtrerar information som via nervsignaler skickas mellan olika områden i hjärnan. Den försämrade filtreringsfunktionen gör att patienterna har svårt att skilja verklighet från fantasi och kan uppleva vanföreställningar och hallucinationer.
Mirjam Talviks hypotes var att schizofrena patienters sämre filtreringsförmåga skulle motsvaras av färre D2-receptorer. Hypotesen stämde och hon kunde tillsammans med sina medarbetare som första forskargrupp visa att det finns signifikant färre D2-receptorer i höger sida av mediala talamus hos personer med schizofreni än friska.
? Några sådana skillnader kunde vi däremot inte se i andra delar av hjärnan, säger hon.
Klozapin unikt
Mirjam Talvik har också studerat effekten av läkemedlet klozapin (Leponex) som blockerar D2-receptorerna i mindre utsträckning än traditionella antipsykotiska läkemedel.
Generellt krävs att 65 procent av D2-receptorerna är blockerade för att uppnå en antipsykotisk effekt, men klozapin kan ge en bra klinisk effekt redan vid 20 till 60 procents blockad.
Andra forskargrupper har föreslagit att det skulle bero på att klozapin skulle blockera D2 på olika sätt i olika delar av hjärnan.
? Men vår forskning talar för att läkemedlet blockerar på samma sätt över hela hjärnan, säger hon.
Att andra har kommit till andra slutsatser kan enligt Mirjam Talvik bero på att de använt en äldre teknik. Man har också spekulerat i att effekten skulle bero på signalsubstansen serotonin, men hon tror inte att det är hela sanningen. Den hypotesen ligger bakom utvecklingen av nya neuroleptika som risperidon och olanzapin som har en hög serotoninblockad. De har däremot inte lika låg D2-blockad som klozapin, vilket hävdades från början.
? Ur den aspekten är klozapin fortfarande unikt. Det som hittills är mest klozapinliknande är ett nytt läkemedel, sertindol, säger Mirjam Talvik.
? Det är viktigt att ta reda på om det är andra mekanismer eller andra receptorer än D2 som är verksamma och kan förklara effekten av klozapin. Det kan ge ökad kunskap som underlättar utvecklingen av nya läkemedel.
Mirjam Talvik har inte undersökt de nya dopaminstabiliserande läkemedlen (se artikel på sid 27) som fungerar som partiella agonister, vilket innebär att de i låg dos kan stimulera receptorerna och i hög dos blockera.
? De skulle vi gärna titta närmare på, men det är inte lika lätt att mäta en stimulerande effekt som en blockerande. Det finns en förhoppning att de har en mer biologisk effekt och inte bara en bromsande.
Hon tror att det kommer att finnas utrymme för en mer differentierad läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni i framtiden. Vissa patienter mår bra av lagom stora doser av selektiva D2-receptorblockerare, men andra inte.