Man vet idag inte med säkerhet varför cox 2-hämmarna orsakar hjärtproblem men det finns ett antal tänkbara teorier. En orsak kan vara att läkemedlen höjer blodtrycket. En metaanalys som publicerades i Archives of Internal Medicine (den 15 mars 2005) visar att cox 2-hämmare höjer blodtrycket mer än traditionella NSAID. I studien analyserades 19 randomiserade kontrollerade studier på cox 2-hämmare som publicerats före maj 2004.
Enligt analysen hade de som tog
cox 2-hämmare 60 procent större risk för högt blodtryck jämfört med placebo och 25 procent högre risk jämfört med de som fått ett annat NSAID. Det var liten skillnad mellan de olika coxiberna men rofecoxib tycks ha en något högre risk än celecoxib.
En annan teori är att coxiberna direkt påverkar endotelceller i kärlväggarna och att blockering av cox 2-enzymet ger en negativ påverkan på dessa celler.
Ytterligare en teori är att enzymet cox 2 har en viktig roll för att skydda blodkärlen från faktorer som aktiverar koagulationssystemet. Studier har visat att cox 2-hämmare reducerar produktionen av antitrombotiska ämnen, prostacykliner, utan att förändra produktionen av den protrombotiska substansen tromboxan.
Enligt FDA:s kommittéer behövs det mer studier som utvärderar vilken roll hämning av cox 2 spelar när det gäller att höja blodtrycket. Enligt svensken Curt Furberg, professor vid Wake Forest University, bör man inte rikta in sig på en enskild riskfaktor för att hitta förklaring till varför cox 2-hämmare ger kardiovaskulära effekter. Han menar att det knappast finns någon läkemedelsklass där alla preparat delar samtliga verkningsmekanismer.
Enligt docent Qun-Ying Yue på Läkemedelsverkets biverkningsenhet kan man idag inte utesluta att flera mekanismer är inblandade.
Det finns också oklarheter om tidsaspekten, mycket tyder på att de kardiovaskulära effekterna är både dosrelaterade och tidsrelaterade.
? Det kan vara andra faktorer som står för långtidspåverkan än de som ger biverkningar direkt, säger hon.
En klasseffekt
En rådgivande kommitté till FDA röstade i mitten av februari i år enhälligt för att kardiovaskulära bieffekter ska erkännas för celexoxib (Celebra), valdecoxib (Bextra) samt det indragna rofecoxib. Patienter rekommenderas att i stället för en coxib använda naproxen tillsammans med protonpumpshämmare. Majoriteten röstade för att nyttan överväger risken för coxiberna vilket betyder att celecoxib sannolikt blir kvar på marknaden och öppnar för att Merck kan återintroducera rofecoxib.
Enligt kommittén varierar risken mellan olika läkemedel i klassen samt för olika doser.
Nyligen kom också en utredning, som EMEA tillsatt, fram till att coxiberna generellt ger en ökad risk för hjärtkärlbiverkningar. Användningsområdet för celecoxib, etoricoxib (Arcoxia), parecoxib (Dynastat) och valdecoxib ska begränsas och produktresuméerna uppdateras. Ändringarna går ut på att läkemedlen ska ges under kortast möjliga tid och i lägsta effektiva dos. Patienter med hjärtkärlsjukdom ska inte använda coxiber och det ska införas en varning för behandling av patienter med ökad risk för hjärtsjukdom som hypertoni, diabetes och rökning. I väntan på den slutgiltiga värderingen av EMEA som väntas komma i april har Läkemedelsverket redan infört dessa varningar.
Inte mot placebo
Ett problem är att många studier som ligger till grund för läkemedelsmyndigheternas värdering jämfört cox 2-hämmare med ett annat NSAID i stället för placebo, och att det inte är klart vilken hjärtpåverkan äldre NSAID har. En studie från National Institutes of Health i USA visar att naproxen också kan öka risken för kardiovaskulära problem. Men företagen hävdar att det är oetiskt att ge placebo till smärtpatienter.
De studier som jämfört cox 2-läkemedel med placebo har främst genomförts för att se om läkemedlen kan bromsa sjukdomsutvecklingen hos alzheimerpatienter eller förhindra återfall i koloncancer.
Vissa experter hävdar att man bör kräva mer forskning på kardiovaskulära risker hos coxiberna och att det behövs studier på minst två år för nya cox 2-hämmare under utveckling.