Cirka 80 procent av alla cancerläkemedel i tidig utveckling idag har ett molekylärt mål för sin verkan och under de kommande åren väntas den andelen öka ytterligare. För den här utvecklingen har forskningen kring det mänskliga genomet haft stor betydelse.
– I takt med att vår förståelse av de molekylära mekanismer som ligger bakom cancerutvecklingen ökar kan vi också hitta nya målmolekyler. Det är dock ännu för tidigt att säga hur långt den målbaserade terapin kommer att nå inom överskådlig tid, säger Bengt Westermark, professor vid Uppsala universitet och nytillträdd forskningschef på Cancerfonden.
Han menar att särskilt monoklonala antikroppar och angiogeneshämmare inger hopp. Cancervaccin, som idag i den mest renodlade formen utvecklas mot humant papillomvirus, är också ett lovande forskningsfält.
De flesta målinriktade cancerläkemedel befinner sig än så länge i preklinisk fas, men några är redan godkända. De studeras för att användas ensamma, i kombination med varandra, eller i kombination med andra cancerbehandlingar som kemoterapi.
En annan förändring är att man alltmer frångår att kategorisera olika cancerformer efter de organ som drabbas ? lungcancer, levercancer och så vidare ? och i stället ser på sjukdomen utifrån det specifika fel som är orsaken.
Mer än en gen
Ett problem med målinriktade läkemedel är att många av dem bara angriper en genetisk orsak till cancersjukdomen. Men oftast ligger det flera mutationer bakom en cancercells förmåga att dela sig ohämmat, stimulera bildandet av kärl i tumörerna och sprida sig i kroppen.
Vid vissa cancerformer tycks det dock räcka att bara angripa en genetisk defekt, som imatinib (Glivec) gör vid behandling av kronisk myeloisk leukemi. Här är dock senare resistensutveckling ett reellt problem.
Förutom att ta reda på vilka mutationer som ligger bakom cancern krävs också att läkemedelsföretagen kan samarbeta om att utveckla effektiva kombinationsbehandlingar. Hittills känner man till minst 200 mutationer som har betydelse för utveck-
lingen av cancer, men idag är bara cirka 25 av dessa föremål för läkemedelsforskning.
Ökade krav på företagen
För en del målinriktade läkemedel finns gentester som identifierar vilka patienter som har god chans att svara på behandlingen. Många menar att det bör ställas större krav på företagen att ta fram sådana test.
Behandling av genetiskt definierade subgrupper antas i många fall kunna ge behandlingsvinster, men mindre patientgrupper betyder samtidigt mindre försäljning. Det är dessutom kostsamt att ta fram ett genetiskt test parallellt med läkemedlet.
-I det fall man har en terapi som riktar sig mot en bestämd målmolekyl eller biokemisk process bör man absolut kunna visa att terapin fungerar just mot den i det enskilda fallet, säger Bengt Westermark.
I USA har trycket hårdnat från patientorganisationerna på att ta fram genetiska test och FDA har kommit med riktlinjer som ska klargöra hur myndigheten ska bedöma ansökningar för farmakogenomiska data och vilka underlag som kommer att krävas för ett godkännande.
De nya, målinriktade läkemedlen påverkar olika stadier av utveckling, tillväxt och spridning av cancern. Många av terapierna fokuserar på tillväxtfaktorer som är involverade i cancercellens signalprocess (signaltransduktionshämmare).
Läkemedlen kan blockera specifika enzym eller receptorer för tillväxtfaktorn. Läkemedlet imatinib (Glivec) som är godkänt för en ovanlig form av tarmcancer och kronisk myeloisk leukemi, är riktat mot ett felaktigt fungerande enzym som bildas i cancerceller och stimulerar okontrollerad tillväxt.
Ett annat exempel är Astrazenecas Iressa (gefitinib), mot avancerad icke småcellig lungcancer. Molekylen är riktad mot tillväxtfaktorn EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) som överproduceras av många typer av cancerceller.
I juni publicerades en studie som visar att ett genetiskt test kan visa vilka lungcancerpatienter som har nytta av Iressa och den liknande substansen erlotinib (Tarceva).
Astrazeneca hade ursprungligen hoppats på en bredare användning, men i januari nödgades företaget dra tillbaka sin ansökan inom EU vad avser Iressa för behandling av icke småcellig lungcancer.
Även om Iressa fortfarande finns tillgängligt på den amerikanska marknaden är användningen där starkt begränsad. National Cancer Institute i USA drog i slutet av april in sitt stöd till en studie på Iressa därför att läkemedlet inte ökade patienternas överlevnad.
Enligt Per Dalen vid Astrazenecas forskningsavdelning i Södertälje finns det pågående och planerade prospektiva studier i USA och Japan med Iressa på subgrupper av patienter med EGFR-mutationer. Han menar att det är svårt att spekulera i hur det hade påverkat utvecklingen för Iressa om mutationen varit känd tidigare.
Orsakar celldöd
Ett annat angreppssätt går via läkemedel som orsakar cancerceller att genomgå programmerad celldöd, så kallad apoptos, genom att inverka på proteiner som är involverade i processen.
Ett sådant läkemedel är bortezomib (Velcade) som numera är godkänt för behandling av benmärgscancer (se LMV 11/04). Medlet verkar genom att hämma det så kallade proteasomet.
Andra strategier som monoklonala antikroppar, cancervaccin, angiogeneshämmare och genterapi, kan också betraktas som målinriktad terapi eftersom de påverkar tillväxten av cancerceller och inte påverkar andra celler.
Bland de viktigare nya bidragen till cancerterapin från dessa läkemedelsgrupper kan nämnas cetuximab (Erbitux), som godkändes under fjolåret (läs mer i LMV 9/04). Molekylen, som är den första monoklonala antikroppen för behandling av kolorektal cancer, är riktad mot receptorn för EGFR som uttrycks i tumörerna hos närmare 90 procent av patienterna med koloncancer. Det finns redan ett gentest som kan avgöra om behandlingen ger effekt (läs mer i LMV 9/04).
Angiogeneshämmaren bevacizumab (Avastin) godkändes i januari i år för behandling av metastaserad kolorektalcancer. Den hämmar kärlnybildning och hindrar därmed tumörens tillväxt (se LMV 7-8/04). Principen har rönt stort intresse och idag finns över 60 angiogeneshämmare i klinisk utveckling.
Aktiverar immunförsvaret
Behandling med cancervaccin eller immunterapi bygger på upptäckten att cancerpatienter har ett mycket svagt immunsvar mot sina egna tumörceller. Hypotesen går ut på att stärka patientens immunförsvar och specifikt rikta det mot tumören för att förhindra återfall.
Nyligen genomförde professor Pavel Pisa vid Karolinska institutet i Stockholm den första kliniska studien i Sverige där nio svårt sjuka patienter i prostatacancer fick upprepade vaccina-
tioner under ett halvår. Hos de patienter som fick den högsta dosen skedde en kronisk förbättring och deras immunsvar stärktes. Eftersom det var en liten studie är det fortfarande för tidigt att säga om alla patienter svarar lika bra på behandlingen.
– Hur bra man kan aktivera immunsystemet mot tumören beror inte bara på cancern utan på individens egna förutsättningar. Immunsystemet fungerar på olika sätt hos olika individer, säger Pavel Pisa.
Inom ett år hoppas han kunna gå vidare med en större studie. Han påpekar att metoden kan fungera lika bra på andra typer av cancer, man byter bara ut prostataspecifika antigen mot andra.
– Jag tror att framtidens behandling av cancer kan bli en kombination av beprövade terapier som strålning, cellgifter och kirurgi tillsammans med olika slags tumörvacciner, säger han.