Läkemedelsföretag argumenterar ofta för att deras marknadsförare ute på fältet ? läkemedelskonsulenterna ? fyller en viktig funktion genom att föra ut ny kunskap om deras läkemedel och utbilda läkarna.
I kölvattnet av indragningen av det smärtstillande läkemedlet Vioxx kommer information som visar en annan verklighet.
Efter att Merck självmant drog in Vioxx den 30 september 2004 begärde en amerikansk statlig kommitté in samtliga interna dokument rörande marknadsföringen av Vioxx liksom all kommunikation till hälso- och sjukvårdspersonal rörande säkerhet och effekt av läkemedlet.
Resultatet ? över
20 000 sidor interna och externa dokument ? visar att Merck systematiskt använde sin konsulentstyrka för att mörka och tysta ner hjärt-kärlriskerna och för att föra ut vetenskapligt felaktig information för att få det att se ut som om Vioxx faktiskt var säkrare än andra NSAID:s.
Ökad infarktrisk i Vigor
I början av 1999 startade den stora vetenskapliga studien ?Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research?, Vigor. Syftet med studien var att jämföra förekomsten av magbiverkningar mellan rofecoxib och naproxen. Över 8 000 reumatiker slumpades till att antingen få 50 mg rofecoxib en gång om dagen eller 500 mg naproxen två gånger dagligen.
Patienterna följdes i snitt under nio månader och resultatet visade att rofecoxib endast orsakade cirka hälften så många kliniskt relevanta magbiverkningar som naproxen. Det perfekta resultatet för Mercks marknadsförare. Ett enkelt och slagkraftigt säljargument som alla förstår.
Ett mera oväntat fynd i Vigor-studien var en signifikant fyrfaldig ökning av antalet hjärtinfarkter i rofecoxibgruppen jämfört med naproxengruppen. Risken är visserligen liten i absoluta tal, fyra av tusen patienter som behandlades med rofecoxib drabbades av en hjärtinfarkt under undersökningen, men bara en av tusen drabbades i naproxengruppen.
Ingen överraskning
En ökad risk för hjärt-kärlbiverkningar kopplad till Vioxx kom dock inte som någon total överraskning för de ansvariga på Merck. Den amerikanska tidningen Wall Street Journal visade en månad efter att Vioxx dragits in att risken för hjärt-kärlbiverkningar med rofecoxib hade avhandlats i ett internt Merck-dokument redan 1996.
Enligt Wall Street Journal uttryckte också Mercks dåvarande forskningschef Edward Scolnick sin oro med anledning av de preliminära Vigor-resultaten. Den 9 mars 2000 skickade han ett internt mejl med rubriken ?Vigor? där han skriver att hjärt-kärlbiverkningarna ?helt klart finns där?Det är tråkigt, men det är en låg incidens och de är mekanismbaserade precis som vi var oroliga för.?
Edward Scolnick menade ändå att Vioxx fortfarande var ett bra läkemedel trots dessa biverkningar. Han avslutar mejlet med ?Vi har ett fantastiskt läkemedel och precis som angioödemen med Vasotec och krampanfallen med Primaxin och myopatin med Mevacor så finns det alltid risker. Den här klassen kommer att klara sig bra och det kommer vi också.?
De preliminära resultaten från Vigor-studien presenterades sedan den 27 mars 2000 för världen via pressmeddelanden och några månader senare skickade Merck in resultaten till det amerikanska läkemedelsverket FDA för att få Vioxx godkänt även för behandling av reumatoid artrit. Forskarna bakom Vigor skickade också in studien för publicering i den ansedda medicinska tidskriften New England Journal of Medicine, NEJM. Vigor-studien publicerades sedan cirka nio månader efter att de preliminära data fanns tillgängliga den 23 november 2000.
Kardiovaskulärt kort
Den ökade förekomsten av hjärtinfarkter i Vigor var naturligtvis problematisk för Merck. Men precis som Edward Scolnick beskriver i sitt mejl så finns det gott om läkemedel med risker och dessa kan oftast hanteras genom att undanta vissa risk-grupper från behandling eller begränsa doseringen.
I USA var Vioxx vid den här tiden godkänt för behandling av artros i doser om 12,5 mg/dygn upp till 25 mg/dygn samt för behandling av akutsmärta där dosen var
50 mg/dygn under max fem dygn.
Det man fann i Vigor var att 50 mg rofecoxib dagligen under cirka nio månader ökade risken att drabbas av hjärtinfarkt. Det borde ha varit fullt möjligt för Merck att föra en seriös diskussion med läkarna och det vetenskapliga samhället om den riskökningen, vilka patienter och vilka doser som bör undvikas med Vioxx.
Istället presenterade Merck en teori som gick ut på att naproxen hade en ej vedertagen skyddande effekt mot hjärtinfarkter och det skulle vara orsaken till att det var färre infarkter i naproxengruppen. En förklaring som har ifrågasatts otaliga gånger inom det vetenskapliga samhället.
Ingen utomstående vet hur resonemangen gick på Mercks huvudkontor när strategin lades fast. Men tack vare de interna dokumenten vet vi nu att Merck, istället för att ta en seriös diskussion om den ökade förekomsten av hjärtinfarkter med rofecoxib, använde sina kraftfulla marknadsföringsresurser för att så effektivt som möjligt motverka en sådan diskussion.
Nästan exakt en månad efter att de preliminära resultaten av Vigor-studien presenterades går det, den 28 april 2000, ut ett meddelande från Mercks huvudkontor till de över 3 000 läkemedelskonsulenter som arbetar med marknadsföringen av Vioxx i USA. Meddelandet säger att ?presentationen av information rörande Vigor-studien? ?har lett till vissa missförstånd på fältet, såväl som hos läkare, rörande de kardiovaskulära effekterna av Vioxx?.
För att reda ut dessa ?missförstånd? har Mercks marknadsföringsavdelning för Vioxx tagit fram en sex-sidig ihopvikbar folder som kallas för ?the Cardiovascular Card? ? det kardiovaskulära kortet.
?Tala läkarna tillrätta?
Det kardiovaskulära kortet ska, enligt instruktionen från Mercks huvudkontor, användas för att ?tala läkarna tillrätta? rörande Vioxxs kardiovaskulära profil. Kortet anges i instruktionerna vara ett verktyg för att forcera ?hinder? hos läkarna mot att förskriva Vioxx, och det ska endast användas i samtal med de läkare som aktivt frågar om Vioxxs kardiovaskulära profil. De läkare som inte har uppmärksammat frågan om eventuella hjärt-kärlrisker ska alltså inte informeras av konsulenterna ? eller oroas.
Det kardiovaskulära kortet innehåller data som visar att Vioxx är mellan åtta och elva gånger säkrare än andra NSAID:s när det gäller kardiovaskulär dödlighet respektive total dödlighet. En graf visar också att Vioxx är förknippat med färre än hälften så många fall av hjärtinfarkt som placebo ? Vioxx skulle alltså till och med ha en skyddande effekt, enligt de data som Merck uppmanar sina konsulenter att använda i mötet med läkare. Ingenstans anges om skillnaderna är statistiskt signifikanta.
Merck baserar det kardiovaskulära kortet på en undersökning som presenterades på de amerikanska reumatologernas årliga vetenskapliga möte i november 1999 i Boston.
Den undersökningen innehåller poolade patientdata från nio olika dubbelblinda studier av närmare 6 000 artros-patienter. Undersökningen har aldrig publicerats utan finns enbart som en sammanfattning ifrån mötet publicerad i ett supplement till tidskriften ?Arthritis & Rheumatism?.
?Grova vetenskapliga fel?
Undersökningen innehåller flera vetenskapliga felaktigheter som gör att resultaten i sig själva kan ifrågasättas. Att sedan använda denna sammanställning av artrospatienter som underlag för att diskutera den då nyligen funna infarktrisken i Vigor hos reumatiker är helt felaktigt. Det menar Hans Liedholm, docent och överläkare vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö, som har stor erfarenhet av att analysera vetenskapliga undersökningar.
? Dessa data säger ingenting om säkerheten för patienter med reumatoid artrit eftersom det enbart är undersökningar av artros-patienter som ingår, säger han.
? Artros och reumatoid artrit är två olika sjukdomar och det handlar därför om olika patienter. Att tro att man kan ta data från artros-studier för att visa att reumatiker klarar sig bra är ett grovt vetenskapligt fel, säger han.
Men det är inte bara de olika patientgrupperna som gör att informationen i det kardiovaskulära kortet blir felaktig och därmed vilseledande.
? Doserna av Vioxx var helt olika i de båda grupperna. Där artros-patienter normalt tog 12,5 ? 25 mg Vioxx om dagen tog patienterna i Vigor 50 mg. De fick alltså i sig två till fyra gånger så mycket Vioxx och många biverkningar är beroende av dosen. Artros-patienterna har, i studierna, dessutom behandlats under en relativt kort tid vilket gör det svårt att upptäcka några hjärt-kärlbiverkningar. De hinner helt enkelt inte uppstå på den korta tiden, säger Hans Liedholm.
Vissa av artrosstudierna var så korta som sex veckor. Hans Liedholm påpekar att avsaknaden av hjärt-kärlbiverkningar vid en kort behandlingstid och låg dos absolut inte kan användas som bevis för att de inte förekommer vid längre tids behandling med hög dos.
? Slutligen är det inte vetenskapligt korrekt att poola ihop patientdata ifrån olika studier på det här viset. Här har man adderat data från nio olika studier och presenterar det som om det var en undersökning. Det är oprofessionellt, säger Hans Liedholm.
Advokaten anser data relevant
På läkemedelsföretaget Merck finns det ingen anställd, vare sig i Sverige eller i USA, som vill svara på frågor rörande Vioxx och dess marknadsföring eftersom företaget står inför ett stort antal kommande rättstvister.
Istället är det advokaten Ted Mayer, som representerar Merck i dessa rättstvister, som för företagets talan. Han har ingen möjlighet att diskutera de vetenskapliga aspekterna men han kan bekräfta syftet med det kardiovaskulära kortet.
? Det kardiovaskulära kortet togs fram för att ge Mercks konsulenter ett underlag för diskussioner av de kardiovaskulära resultaten i Vigor, för att de skulle kunna sätta Vigor-resultaten i ett perspektiv, säger han.
Ted Mayer hänvisar sedan till amerikansk lag som säger att konsulenter inte har rätt att själva ta upp och diskutera studier som är gjorda på indikationer och doser som inte är godkända. Vioxx var vid denna tidpunkt ännu inte godkänd för behandling av reumatiker vilket, enligt Ted Mayer innebar att konsulenterna var förbjudna att diskutera innehållet i Vigor-studien.
Detta är en sanning med modifikation både i praktiken och i juridiken. Under våren 2000 skickade konkurrenten Pfizer ut sina konsulenter för att försöka utnyttja den ökade infarktrisken i Vigor-studien till fördel för sin cox-2-hämmare, Celebra. Då var det plötsligt inget problem för Merck att skicka ut sina konsulenter för att diskutera resultaten i Vigor för att försvara sig.
Dessutom finns det ingenting i amerikansk lag som hindrar konsulenterna från att diskutera belägg för säkerhetsrisker med läkarna.
Advokaten Ted Mayer menar vidare att de poolade artros-studierna faktiskt var relevanta att presentera för läkarna.
? Jag anser att underlaget är relevant eftersom man måste se resultatet från Vigor i ljuset av alla studier som var gjorda med Vioxx. Dessutom var Vioxx godkänd för behandling av artrospatienter så det var dessa patienter som läkarna behandlade, säger han.
?Löjeväckande?
Ted Mayers syn delas inte av medicinska experter på det amerikanska läkemedelsverket, FDA, som upprepade gånger meddelade Merck det olämpliga i att använda denna typ av data som underlag för en seriös diskussion om hjärtriskerna med Vioxx. Enligt en expert vid FDA, som citeras av den amerikanska statliga kommitté som utrett marknadsföringen av Vioxx, är de poolade artrosstudierna helt irrelevanta i frågan om Vioxx hjärtrisk och det är både ?löjeväckande? och ?vetenskapligt felaktigt? att presentera dessa data för läkare.
Underlaget använt i Sverige
Det kardiovaskulära kortet användes aktivt av Mercks läkemedelskonsulenter i USA i nästan två år efter att resultaten av Vigor-studien var klara. Enligt det svenska marknadsbolaget MSD:s informationschef Tommy Ringart har det kardiovaskulära kortet dock aldrig använts i Sverige.
? Nej, vi har inte kunnat hitta något som visar att vi har använt det i Sverige någon gång, säger han.
Däremot har den ovetenskapliga sammanställningen av de båda Merck-anställda forskarna Brian Daniels och Beth Siedenberg använts i Sverige. I en kommentar i Läkartidningen i oktober 2000 av MSD:s dåvarande medicinske chef, Gunilla Eneroth, använder hon den för att belägga att förekomsten av hjärtinfarkt med Vioxx var lägre än med placebo och likvärdig med jämförda NSAID:s. Detta visar att användandet av den undermåliga undersökningen även i Sverige var accepterat av den högste medicinskt ansvarige personen inom MSD.
Vilseledande gång på gång
Mercks framtagande och användande av det kardiovaskulära kortet och dess bakomliggande data är inget enskilt olycksfall i arbetet utan en del av ett systematisk arbete att försöka förringa hjärtkärl-riskerna med Vioxx. Det framgår av de interna dokumenten från Merck.
Den 8 februari 2001 beslutade exempelvis FDA:s rådgivande artros-kommitté vid ett möte, där representanter från både FDA och Merck var närvarande, att läkarna aktivt måste informeras om hjärt-kärlrisken som framkommit i Vigor-studien. Direkt dagen efter, den 9 februari, gick Merck ut med totalt motsatta instruktioner till sina konsulenter; ?Inled inte några diskussioner om beslutet av FDA:s rådgivande kommitté eller resultaten i Vigor-studien?.
Istället skulle konsulenterna som första strategi hänvisa till att Vigor-studien ännu inte finns nämnd i produkttexten och därför inte får kommenteras av konsulenterna.
Om läkaren var påstridig och ändå ville få information om säkerhetsproblem och hjärtkärlrisker skulle denne instrueras att ställa sina frågor skriftligen till Mercks medicinska avdelning. Svaren läkaren så småningom fick innehöll sedan samma data och resonemang som presenterades i det kardiovaskulära kortet.
Om läkarna ändå ville diskutera saken på plats instruerades konsulenterna att använda det kardiovaskulära kortet i dessa diskussioner.
Likartade instruktioner gick också ut från Mercks huvudkontor dagen efter att New York Times (den 22 maj 2001) hade publicerat en artikel som ifrågasatte Vioxx hjärt-kärlsäkerhet. Detsamma inträffade dagen innan en kritisk meta-analys av coxibernas hjärt-kärlrisker publicerades i den vetenskapliga tidskriften Journal of the American Medical Association, JAMA, den 22 augusti 2001.
I början av december 2005 avslöjade dessutom redaktörer på tidskriften New England Journal of Medicine, NEJM, att de upptäckt att det fanns ytterligare tre infarkter hos Vioxx-patienter i Vigor-studien som aldrig togs med i manuskriptet och att andra relevanta data kring kardiovaskulära biverkningar raderats ur manuskriptet av någon från Merck innan det skickades in för publicering i maj 2000.
Efter dessa upptäckter ifrågasätter redaktörerna på NEJM trovärdigheten i Vigor-studiens resultat rörande hjärt-kärlbiverkningar och har avkrävt författarna en rättelse.
Mercks nuvarande forskningschef Peter S Kim har i ett öppet brev förklarat att de tre fallen, plus ytterligare ett fall i naproxen-gruppen, uppträdde strax efter att Vigor hade avslutats och att det var därför de inte inkluderats i studien. Han hävdar också att de raderade uppgifterna inte alls var raderade utan bara presenterade på ett mer summariskt sätt i det slutliga manuskriptet. Rättelsen från författarna kommer förhoppningsvis ge klarhet i dessa frågor.
?Läkemedel är inte till för vinsterna?
George W Mercks vägledande ord för alla Merck-anställda från 1950 som frekvent citeras, bland annat i Mercks årsredovisningar fram till och med 2002, ekar nu ganska ihåligt:
?Vi försöker att aldrig glömma bort att läkemedel är till för människorna. De är inte till för vinsterna. Vinsterna kommer efteråt, och om vi kommer ihåg det så har vinsterna aldrig uteblivit. Ju bättre vi minns det desto större har vinsterna blivit.?
Merck står nu inför över 9 000 rättsliga tvister i USA rörande personer som drabbats av hjärtinfarkt efter att de behandlats med Vioxx. I slutet av 2005 tillkännagav företaget ett besparingsprogram om motsvarande 40 miljarder kronor som kommer att medföra att cirka 7 000 anställda måste lämna företaget och att fem produktionsanläggningar läggs ned. Det är sannolikt många anställda inom Merck som nu önskar att de ansvariga cheferna år 2000 hade kastat ett öga på George W Mercks vägledande ord innan de fattade besluten kring den aggressiva marknadsföringen av Vioxx.
Fredrik Hedlund
Fredrik Hedlund är apotekare, medicinjournalist och tidigare chefredaktör på Läkemedelsvärlden.
FOTNOT 1: Många av de 20 000 sidorna interna Merckdokument finns tillgängliga på http://democrats.reform.house.gov/story.asp?ID=848
FOTNOT 2: MSD i Sverige och Merck i USA har givits ett flertal möjligheter att diskutera vetenskapliga fakta och förhållanden i denna artikel för att förtydliga, klarlägga eller förklara sig. Under en månads tid har de inte kunnat ställa upp i någon intervju rörande vetenskapligheten i sitt agerande med det kardiovaskulära kortet. I ett skriftligt svar menar man dock att man inte gjort något fel och hela tiden styrts av vad som är bäst för patienterna i utvecklingen och marknadsföringen av Vioxx.
Fredrik Hedlund