Hugoprojektet gav forskarna en grov karta över kroppens biologiska styrsystem: hur arvsmassan är uppbyggd. Liknelsen ?det är som att hänga en mikrofon över jorden, lyssna på alla språk och utifrån det försöka förstå hur samhällena fungerar? gällde alltjämt år 2000 då projektet ansågs slutfört. Den stora utmaningen var nu att förstå vad alla dessa omkring 30 000 gener hade för uppgift; vilka proteiner de kodade för.
Svenska forskare har tagit en tätposition i det arbetet. I projektet Human Protein Resource (HPR), som leds av professor Mathias Uhlén på Institutionen för molekylär bioteknik på Albanova University Center vid Kungliga Tekniska Högskolan i Stockholm, skapas en gigantisk proteinatlas som på Internet är fritt tillgängligt för alla (www.proteinatlas.org). Det är det största projektet i sitt slag i världen och målsättningen är att samtliga kartlagda proteiner ska presenteras med bland annat omkring tusen bilder – per protein. Antalet gener i människans arvsmassa ?minskar? förvisso stadigt, i takt med att skräpgenerna rensas bort. Enligt den senaste genkartan som presenterades i början av mars är det om omkring 22 100 gener som kodar för något protein. Men fortfarande handlar det om över 20 000 proteiner och syftet är att dessa ska vara kartlagda år 2015, med uppgifter om var, hur och när de uppträder i människans kropp, och då fritt tillgängliga i proteinatlasen för forskare och läkemedelsföretag i hela världen.
En guldgruva för läkemedelstillverkare, kan tyckas, för att hitta effektiva diagnostiska verktyg och ta fram selektiva läkemedel. Dagens samlade läkemedelsarsenal riktar sig mot endast omkring 500 olika proteiner.
– Det vi gör är ren grundforskning och som sådan ska den vara fritt tillgänglig för alla och utgöra en service åt forskare. Vi har redan nu omkring 70 000 klickar per dag i proteinatlasen, och en daglig nerladdning motsvarande 2,5 gigabyte. Över hälften av besökarna är från USA, säger Mathias Uhlén.
Identifieringen av ett enskilt protein går, mycket kortfattat beskrivet, till så att man utifrån en känd gen tar fram ett proteins specifika struktur med hjälp av så kallad rekombinant teknologi. Proteinstrukturen förs in i en biologisk vävnad för att det ska bildas antikroppar, vilka sedan renas. Dessa renade antikroppar injiceras därefter i olika vävnadsprover från människa och binds där till det protein som tagits fram utifrån den från början kända genen. De biologiska vävnadsproverna, omkring 700 prover från friska och sjuka individer, tillhandahålls genom ett samarbete med Rudbeckslaboratoriet i Uppsala. För närvarande finns det drygt 700 kartlagda proteiner inlagda i atlasen, och närmare 500 000 bilder.
Vad är svårast i det här arbetet?
– Vårt arbete är extremt multidisciplinärt, och täcker in allt från avancerad datateknologi och robotteknik till arbete med biologisk vävnad. Nästan varje år sedan vi påbörjade projektet för tre år sedan har det uppstått en ordentlig kris. Vid ett tillfälle visade det sig att det program vi använde, Excel, snart skulle braka ihop på grund av all information, och även om vi visste om det hann vi inte i tid ta fram något nytt innan det faktiskt hände. Vid ett annat tillfälle upptäckte vi att vi använt en felaktig modul i arbetet vilket innebar att all information som tagits fram därefter hade blivit felaktig. Men det är också det roligaste med det här projektet: att de kriser som uppstår kräver en rejäl brainstorming för att vi tillsammans ska lösa problemen och kunna gå vidare, säger Mathias Uhlén.
Projektet har kunnat förverkligas genom ett rekordstort anslag på 240 miljoner kronor från Knut och Alice Wallenbergs stiftelse. Men mot bakgrund av att ett enda läkemedel normalt kostar en miljard dollar eller mer att utveckla handlar det om förhållandevis lite pengar.
Om nu kartläggningen är så intressant ur farmakologisk synpunkt, varför har då inte något stort läkemedelsbolag tagit initiativet till en kartläggning och samtidigt kunnat skaffa sig en rad nya patent?
– Förmodligen trodde ingen att en sådan här kartläggning var möjlig innan vi visade att det faktiskt gick. Det fanns många som tvivlade på att det skulle gå att få fram antikroppar som binder till exakt rätt proteinstruktur, och inte heller vi kan vara helt säkra på att det alltid är helt rätt struktur. Därför har vi i proteinatlasen olika kvalitativa nivåer, från high till medium och low, utifrån hur säkra vi är på den proteininformation som presenteras. Antikropparna kan liknas vid fiskkrokar som krokar fast i proteinets specifika struktur. Vår målsättning är att vi på sikt ska ha två sådana fiskkrokar för två specifika strukturer för varje enskilt protein för att säkerheten ska bli ännu högre.
– Idag finns det inga som längre tvivlar på att en sådan här kartläggning är möjlig. Men för läkemedelsindustrin ligger den stora utvecklingskostnaden i kliniska prövningar, grundforskningen kostar förhållandevis lite, och därför tror jag att intresset är ganska litet för den här typen av forskning, säger Mathias Uhlén.
Kartläggningen av människans arvsmassa, Hugo-projektet, genomgick en rad revideringar under arbetets gång, inte minst ifråga om antalet gener. Det man från början trodde var över 100 000 gener slutade med omkring 30 000, varav ett stort antal dessutom betecknades som ?skräpgener? utan funktion.
Kommer inte proteinkartläggningen att tvingas genomgå liknande revideringar, vilket kan göra att projektet upplevs prematurt och i nuläget inte så kommersiellt intressant. Dessutom får ni ju inte fram information om två mycket viktiga farmakologiska aspekter: varför uttrycks vissa proteiner på en viss plats vid ett visst tillfälle, och hur interagerar proteinerna med varandra?
– När det gäller det totala antalet proteiner handlar det förmodligen om fler snarare än om färre antal gener. Men frågan är om man ska beteckna ett protein som har en speciell fosfatgrupp kopplad till sig som ett nytt protein? Min teori är att proteinets grundläggande funktioner inte förändras genom det, det styr mer om det är aktivt eller inaktivt, och jag är övertygad om att antalet proteiner motsvaras av antalet gener.
– Visst är proteininteraktioner viktiga. Ett av problemen med läkemedelsutveckling är just att man isolerar specifika proteiner som sedan är målprotein för substansen utan hänsyn till interaktioner, vilket ofta skapar problem med biverkningar. Men vi kan ju inte börja i den änden, utan måste först kartlägga byggstenarna. Genom att visa var och när protein uttrycks skapar vi ett slags sjökort som kommer att vara till hjälp för läkemedelsutveckling, säger Mathias Uhlén.
Du har själv ett 70-tal egna patent, du har startat sex företag och du sitter i dag i styrelsen för flera stora företag inom bland annat biokemi, exempelvis i Biotage där du också är en av de största ägarna.
Vore det inte naturligt för dig att samarbeta med läkemedelsindustrin i arbetet med proteinkartläggningen?
– Jag har diskuterat detta med läkemedelsindustrin och de har ett stort intresse för vårt arbete. Men skulle privata bolag ingå som samarbetspartner kommer de patent vårt arbete kan leda till att hamna utomlands. Dessutom har Wallenbergstiftelsen, vars målsättning är att stödja svensk forskning och konkurrenskraft, negativa till att ge initiativet till läkemedelsbolag utomlands. Ett krav från Wallenbergstiftelsen var dessutom att jag själv minskade mina uppdrag i olika styrelser, vilket jag också har gjort.
På vilket sätt kan arbetet leda till svenska patent när alla resultat redovisas helt öppet?
– Den första maj i år startas ett nätverk med forskargrupper på samtliga svenska medicinska fakulteter, som arbetar inom några specifika cancerområden. De forskare som ingår ska ha möjlighet att vidareutveckla resultat som kommer från vårt arbete, om de tror att de är intressanta inom deras specifika forskningsområde. Det kan kanske handla om att ett specifikt protein läcker ut i blodet vid en cancersjukdom, och därför kan vara en viktig markör för tidig upptäckt av sjukdomen. Publiceringen i proteinatlasen av sådan information från oss kommer i dessa fall att fördröjas, säger Mathias Uhlén.
Att kartläggningen av människans alla proteiner är ett arbete som leds från Sverige borde, i kombination med vår tradition av läkemedelsutveckling (Astra, Pharmacia etcetera) och erkänt bra förutsättningar för kliniska prövningar, kunna leda till något nytt och stort på det kommersiella planet. Är det så?
– Jag är helt övertygad om att vi inom 20 år har nya Astra och nya Pharmacia i Sverige. Jag tror det främst kommer att handla om företag som utvecklar proteinläkemedel, på samma sätt som exempelvis företaget Kabi var tidig med att göra och som Biovitrum idag gör.
Och du själv? Du fick Kungliga Ingenjörsvetenskapsakademiens guldmedalj 2003, tilldelades Akzo Nobel Science Award 2005 på 500 000 kronor, och blev dessutom vald till ?Sveriges smartaste person? år 2005 av affärstidningen Attention. Hur länge blir du kvar i Sverige?
– Visst får jag erbjudanden från utlandet ganska ofta, men detta arbete har jag drömt om länge och nu får jag förverkliga det. Så jag blir kvar i Sverige i minst fem år till. Och när det gäller smarthet så finns det minst 25 andra professorer här på Albanova University Center som säkert är smartare än vad jag är, säger Mathias Uhlén och skrattar.
