Dabigatran första antikoagulantia efter warfarin

Som vanligt var warfarin listetta när Läkemedelsverket sammanställde allvarliga biverkningar i år. Men sidoeffekterna är inte de enda problemen av medicinen som ursprungligen utvecklades för att bli ett råttgift. Fördröjningen tills medlet börjar verka är ovanligt lång. Likaså den kvarstående effekten efter utsättning. Och preparatet kräver noggrann övervakning.
? Även om man har ställt in patienten på en dos som verkar vettig är det bara hälften som ligger väldigt stabilt. Ungefär en fjärdedel ligger väldigt instabilt och har mycket varierande värden med kraftigt ökad blödningsrisk som följd, säger Bengt Eriksson, docent, Ortopedkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.

Astrazenecas ximelagatran (Exarta) skulle blivit tronföljare till warfarin. Ett läkemedel i tablettform med samma effekt, men utan de allvarliga biverkningarna. Efter att ha varit godkänd för indikationen trombosprofylax vid ortopediska operationer en kort period drogs ximelagatran dock tillbaka i februari 2006. Orsakerna var stegring av transaminaserna ALAT och ASAT efter en till fyra månader hos sex till tio procent av patienterna och leverpåverkan hos en mindre andel patienter.
Nu är flera nya antikoagulantia på väg. Längst fram ligger Boehringer Ingelheims dabigatran som likt ximelagatran är en trombinhämmare. Data tyder på att medlet inte ger förhöjning av transaminaserna i högre grad än placebo. Den förhöjning av leverenzymer som observerats i studier har varit i nivå med vad som iakttogs hos patienter med befintlig behandling.
I studien RE-MODEL jämfördes läkemedlet med lågmolekylärt heparin, enoxaparin, i syfte att förhindra venös tromboembolism hos patienter som genomgått total knäledsplastik. Försökspersonerna fick antingen 150 eller 220 mg dabigatran dagligen eller 40 mg subkutan injektion enoxaparin dagligen under sex till tio dygn och följdes tre månader efter operationen. Resultaten tyder på att dabigatran ger likvärdig effekt som lågmolekylärt heparin för att minska risken för tromboembolism. Inga skillnader i blödningsfrekvens noterades.
I fallet ximelagatran uppstod leverpåverkan först vid några veckors användning och därför behöver dabigatran studeras under längre behandlingstid än vad som skedde i RE-MODEL. Enligt Bengt Eriksson, som varit delaktig i att utvärdera preparatet, offentliggörs sådana studier i sommar.
Bengt Eriksson anser inte att dabigatran löper stor risk att visa tecken på levertoxicitet för att ximelagatran gjorde det.
? Idag finns inget som tyder på att det är ett allmänt problem för alla trombinhämmare, säger han.

Den huvudsakliga fördelen med dabigatran jämfört med lågmolekylärt heparin är att patienterna kan ersätta injektioner med tabletter. De potentiella fördelarna jämfört med warfarin kan bli många; färre biverkningar, snabbare effekt, jämnare plasmakoncentration och minskat behov av övervakning och dosjusteringar.
Precis som andra blodförtunnande medel medför dabigatran ökad risk för blödningar. Ett antikoagulantia utan förhöjd blödningsrisk låter som en paradox och några sådana finns inte inom räckhåll.
Men flera andra perorala läkemedel för att förebygga trombos är på väg. Näst längst fram är Bayers rivaroxaban som prövas i fas III-studier. Rivaroxaban är till skillnad från dabigatran ingen trombinhämmare, istället slår medlet mot faktor Xa.
Bengt Eriksson säger att de flesta orala antikoagulantia i pipeline riktar in sig på faktor Xa.
? Jag kan inte se något argument för att det är bättre att hämma faktor tio än faktor två (trombin), säger Bengt Eriksson som ifrågasätter varför de flesta företag satsar på hämning av faktor X.

En tänkbar anledning är förstås att många blev avskräckta efter Astrazenecas misslyckande med ximelagatran, men Bengt Eriksson anser inte att man bör utgå från att leverpåverkan är en klasseffekt hos trombinhämmare.
Flera andra företag utvecklar antikoagulantia, till exempel arbetar både Bristol-Myers Squibb och Lilly med faktor Xa-hämmare och Astrazeneca utvecklar en ny trombinhämmare. Även blodförtunnande medel med andra mekanismer än hämning av trombin eller faktor Xa prövas.
Lars-Eric Lins, medicinsk chef för Boehringer Ingelheim räknar med ett godkännande för dabigatran i början 2008.