Dödligt ätande

Trots att det är väl känt att övervikt hos vuxna ökar risken för att få så kallade livsstilssjukdomar som hjärt-kärlsjukdomar och diabetes, har man hittills inte kunnat förklara varför. Redan i dag minskar fetman medellivslängden i USA med närmare ett år men snart handlar det om flera år. Barnen och minoriteterna är de grupper som kommer att drabbas värst enligt en nationell undersökning i USA. Och enligt WHO ska fetma klassas som en sjukdom.

Utvecklingen har lett till allt mer desperata åtgärder runt om i världen. I Storbritannien kan feta personer till och med få betalt för att gå ner i vikt. Hälsovårdsmyndigheterna vill genom kampanjen att Storbritannien ska vara det första land som vänder trenden. De uppmuntrar nu individer och företag till en hälsosammare livsstil och ett särskilt fokus sätter man på att minska fetman bland barn. Målet är att andelen feta barn, som idag är 30 procent, ska minskas till samma nivå som det var år 2000 då den var 12 procent. Och i Danmark har man på förslag att förbjuda rulltrappor i nybyggda offentliga byggnader.

Allt mer tyder på att konsekvenserna av fetman är särskilt allvarlig om den startar tidigt. En ny amerikansk studie visar både att fetma leder till fler och längre sjukhusvistelser och att det är en viktig faktor hur länge personen varit överviktig. Antalet år som personen hade varit fet var i själva verket av större betydelse än hur stor övervikten var. Särskilt problematiskt var det om personen hade varit fet ända sedan barndomen och fortsatt att vara det som vuxen.
Inom ramen för den så kallade HELENA-studien, som finansieras av EU, studerar forskare i tio europeiska länder hur kost och fysisk aktivitet påverkar relationen mellan hjärtsjukdom och övervikt hos 3 000 ungdomar. Julia Wärnberg vid Karolinska Institutet i Solna deltar i den svenska delen av studien.

Tidigare har hon genom sin avhandling gett ny insikt i konsekvenserna av att vara överviktig redan i unga år. Studien gjordes på 500 spanska ungdomar i åldern 13-18 år. Resultatet visade att feta ungdomar hade förhöjda nivåer av inflammatoriska proteiner i blodet. Det är samma sorts proteiner som hos vuxna ökar riskerna för hjärtsjukdom och diabetes.
? Hos dessa ungdomar kan hjärtkärlsjukdomar kanske dyka upp redan i 40 till 50 årsåldern i stället för när de är 70, säger hon.

Oberoende riskfaktor
Övervikt och fetma har välkända medicinska följder; typ 2-diabetes, höga blodfetter, cancer, artros, sömnapné, fertilitetsproblem, fettlever, gallbesvär och psykiska sjukdomar. Ny forskning tyder också på att fetma är en oberoende riskfaktor för kranskärlssjukdom, det är alltså inte bara fetmans komplikationer som ställer till det. En metaanalys som omfattade 21 studier och totalt 302 296 i övrigt friska individer förklarade att högt blodtryck och höga blodfetter enbart stod för 45 procent av den totala ökningen i hjärtrisk. Utöver det fanns en riskökning som var oberoende av denna effekt och som skulle kvarstå även om hypertoni och blodfetter var optimalt behandlade, är deras slutsats.

Ett endokrint organ
Och det är många forskargrupper som på senare tid börjat intressera sig för varför fettet i sig verkar vara så farligt. En första förklaring är att fett  inte bara är något som lagras upp i kroppen. Fett är ett endokrint organ som frisätter hormoner som svar på olika signaler eller metabola förändringar. I fettväven produceras till exempel ett 50-tal olika hormoner som bidrar till uppkomsten av insulinresistens, det metabola syndromet och typ 2-diabetes.
Bland annat har man sett att patienter med övervikt har betydligt lägre nivåer av ett nyttigt protein som kallas adiponektin jämfört med normalviktiga. När patienterna bantar ökar genast halterna av proteinet. Specialistläkare Carl Johan Behre vid Sahlgrenska akademin i Göteborg visade i sin avhandling att överviktiga med högt blodtryck, högt blodsocker och höga blodfetter hade 30 procent mindre adiponektin än normalviktiga. När försökspersonerna bantade bort omkring 30 kilo ökade nivåerna av adiponektin kraftigt.
? En dröm vore att hitta ett ämne som stimulerar fettcellerna att producera mer adiponektin. Det finns mycket som talar för att proteinet kan skydda mot många av våra vällevnadssjukdomar, säger Carl Johan Behre.

Redan idag finns det läkemedel som har visat sig höja nivåerna av adiponektin som diabetesläkemedlen Actos och Avandia liksom bantningsläkemedlet Acomplia. I det senare fallet har hälften av effekten visat sig vara perifer och oberoende av viktnedgången, påpekar han.
Även om det naturligtvis vore bättre att hitta metoder eller läkemedel för att gå ner i vikt ser verkligheten ut som den gör, menar han. När man försöker gå ner i vikt mobiliseras hela kroppen för att bevara varje litet kilo .
? Naturen har skapat mycket effektiva system för att individen inte ska utsättas för situationer där för lite energi finns tillgängligt. De mekanismer som gör oss feta har varit skyddande mot den största faran för människor genom tiderna ? svält.
Samtidigt menar han att man aldrig nog kan betona de gynnsamma effekterna av motion som motverkar de skadliga effekterna av fetma även om man inte går ner i vikt.

Total metabol effekt
Kopplingen mellan fetma och diabetes är kanske den allra viktigaste frågeställningen. Helena Edlund, professor i molekylär utvecklingsbiologi vid Umeå universitet, gjorde för några år sedan tillsammans med sin forskargrupp ett internationellt genombrott för förståelsen av sambandet. De upptäckte att fett i form av fettsyror förstärker utsöndringen av insulin och att det sker via receptorn GPR40. Om man är fet men saknar receptorn så drabbas man inte av diabetes och andra relaterade sjukdomar som fettlever i samma utsträckning.
Forskningen visar också att levern spelar en mycket centralare roll för utvecklingen av diabetes än man tidigare trott.
? Mycket tyder på att levern är det första organ som påverkas av fetma och att insulinresistensen i muskler och fettvävnad troligen inte har lika stor betydelse initialt, säger hon.

Genom att blockera receptorn skulle man teoretiskt kunna skydda sig mot diabetes och andra följdsjukdomar. Via företaget Betagon har Helena Edlund och medarbetare identifierat ett antal potentiella antagonister till receptorn.
? Men de substanser som vi arbetar med just nu slår inte direkt mot GPR40. Vi har istället hittat substanser som verkar ha en total metabol effekt, vilket är precis vad man vill åt. Det ser kort sagt mycket bra ut, säger hon.
Och behovet av läkemedel växer trots att alla vet att det bästa sättet att undvika sjukdomarna är att motionera och hålla vikten.
? USA:s befolkning håller på att äta ihjäl sig. Bara en tredjedel är normalviktiga, 20 till 30 procent har fettlever och det finns tolvåringar med skrumplever på grund av fetma. Det har lett till att nästa och kommande generationer kan bli de första i modern historia som är sjukare och har kortare livslängd än sina föräldrar.
Att fettlever ökar även i Sverige bekräftas av en studie från 2006 av forskare vid Linköpings universitet. Den visar att övervikt, även lindrig sådan, är betydligt vanligare än alkoholmissbruk som orsak till fettlever. Dessutom är icke-alkoholorsakad fettlever allvarligare än man tidigare trott och ger en kraftigt ökad risk att dö i hjärtkärlsjukdom.

Allt fler sjukdomar
Listan över sjukdomar som kan kopplas till fetma blir ständigt längre. Nyligen rapporterade forskare från Boston i USA att de hittat ett samband mellan fetma och tandköttsinflammation. Forskarna kunde i sina försök se att feta möss hade försvagat immunsystem och sämre förmåga att bekämpa bakterieinfektioner.
Forskarna menar att det är oroande eftersom sambandet mellan tandköttsinflammation och andra sjukdomar som hjärtkärlsjukdom blir allt starkare och idag räknar man med att 40 procent av den vuxna befolkningen världen över är drabbade. Forskarnas hypotes är att feta personer generellt har en större risk för bakterieinfektioner.
För ökad sjukdomsrisk har det också betydelse var fettet är placerat och storleken på fettcellerna. En avhandling av Jenny Palming vid Sahlgrenska akademin bekräftar att fettcellerna släpper ut flera olika signalämnen som kroppen i vanliga fall bildar vid inflammation och som ökar risken för åderförkalkning och diabetes.

Fettceller kan variera väldigt mycket i storlek och analyser visar att det finns gener som är mer aktiva i större fettceller än i mindre. Generna i de större fettcellerna verkar producera mer av ett specifikt protein S(SAA) som är ett av de inflammatoriska ämnen som ökar risken för hjärtkärlsjukdom. I sin studie kunde hon se att personer med fetma har förhöjda nivåer av SAA och att nivåerna minskar vid viktnedgång. Hennes studie visar också att generna i fettvävnaden runt bukens inre organ hade ett starkare uttryck än generna i andra fettceller.

Dagens läkemedel fungerar inte
I takt med att den västerländska befolkningen ökar i vikt växer också läkemedelsindustrins intresse för att hitta nya bantningspiller. Men analyser har visat att inget av de läkemedel som finns på marknaden har någon större långtidseffekt på patienternas vikt. Det enda som egentligen hjälper är kirurgi.

I en metastudie som publicerades i BMJ förra året ingick 30 olika studier på läkemedlen Xenical (orlistat), Acomplia (rimonabant) och Reductil (sibutramin). Slutsatsen är att inget av preparaten ger en större genomsnittlig viktminskning än fem kilo. Dessutom kan den blygsamma effekten vara överdriven eftersom 27 av de 30 studierna i analysen var finansierade av läkemedelsföretag som kan ge överdrivet optimistiska resultat, menar forskarna.
Inget av de godkända läkemedlen är heller fria från ofta ganska besvärande biverkningar.

Xenical, som minskar upptaget av fett, orsakar diarréer som gör att det blir obehagligt att äta fet mat. Reductil påverkar hjärnans aptitreglering och kan höja blodtryck, hjärtfrekvens samt ge förstoppning och sömnproblem. Acomplia verkar genom att blockera vissa receptorer i hjärnan vilket minskar belöningskänslan av att äta.
I slutet av förra året publicerades en metaanalys i Lancet som visar att Acomplia ger biverkningar i form av nedstämdhet, depression och ångest. Efter att det amerikanska läkemedelsverket FDA tidigare beslutade att inte godkänna läkemedlet på grund av självmordsrisken har problemet fått mer uppmärksamhet och resulterade i att EMEA skärpte varningstexterna för läkemedlet. Experterna tyckte att det var särskilt oroande att analysen visade att Acomplia skrevs ut till redan deprimerade patienter.
Under 2007 meddelade Sanofi-Aventis att de ska satsa på Acomplia som läkemedel mot typ 2-diabetes och kommer att lämna in en ansökan för godkännande under 2009.

Nyligen publicerades också resultaten av ett nytt läkemedel, taranabant, med samma verkningsmekanism som Acomplia. Det visade i en mindre studie liknande effekt och biverkningar som Acomplia och senare i år väntas resultatet av en större klinisk studie. Läkemedlet prövas också på patienter i Sverige.
Att hitta läkemedel som både ger viktnedgång och skydd mot följderna av fetma är naturligtvis optimalt. Byetta är ett läkemedel mot typ 2-diabetes som förutom förbättrad glukoskontroll även gör att patienterna går ner i vikt. Läkemedlet bygger på en naturlig peptid som kommer från den amerikanska ödlan gilamonster och stimulerar tarmhormonet GLP-1 till insulinfrisättning. Hormonet bidrar även till mättnadskänsla och till att magsäcken töms långsammare. I slutet av förra året kom rapporter om fall av inflammation i bukspottkörteln hos patienter som behandlats med Byetta.

Många bakslag
Många nya bantningspiller har också fallit på målsnöret. Epilepsiläkemedlet Topimax visade sig ha en god viktreducerande effekt, men studierna fick avbrytas på grund av negativa kognitiva effekter. Det är fortfarande oklart varför man går ner i vikt av Topimax, det man vet är att insulin- och blodsockerbalansen förbättras.
Många kroppsegna substanser har under åren utsetts som kandidater för läkemedel. Hormonet leptin var länge ett hett spår som nu kan betecknas som dött. Det var 1994 som genen för leptin upptäcktes och det var en stor grundvetenskaplig framgång. Både möss och människor som på grund av mutationer saknar hormonet leptin blir onormalt feta.

Aktuellt hormon
Idag är hormonet ghrelin mer aktuellt. Professor Suzanne Dickson vid Sahlgrenska akademin i Göteborg har forskat kring hormonets effekter på energiomsättning och aptitreglering. Hon menar att man genom att blockera ghrelinets effekt på sina målmolekyler teoretiskt borde kunna hämma aptiten.  
? För att angripa fetma som är en komplex sjukdom kommer det att behövas flera läkemedel som riktar in sig mot olika delar i vår aptit. Studierna kring ghrelin kan leda till ett av dessa läkemedel, säger hon.
Forskare vid Johns Hopkins universitet i USA försöker utveckla ett vaccin baserat på antikroppar som hämmar ghrelin. Vaccinet har visat lovande resultat i djurstudier, men forskarna påpekar att man inte vet om det kommer att ha samma effekt på människa. Det är mycket som styr vår aptit som känslor, vanor och stress ? inte bara ett hormon som produceras i tarmen.