Vad är egentligen en transient biomolekylär bindning?
? Det är när två molekyler möts och binder till varandra mycket svagt och under en mycket kort tid, bara fraktionen av en sekund. Man brukar ju göra liknelsen att en läkemedelsmolekyl ska passa som nyckeln i ett nyckelhål. Molekyler som binder på det sättet fastnar mer eller mindre i varandra. De molekyler som binder transient står snarare och knackar på dörren hela tiden. De binder svagt men många gånger, bindningen sker nästan smekande och påverkar de kemiska processerna i kroppen.
Du skriver i en debattartikel i Drug Discovery Today att de här bindningarna kan revolutionera läkemedelsutvecklingen, hur då?
? Inom läkemedelsindustrin har man en tradition av att bara leta efter de molekyler som binder starkast till en viss målmolekyl, de molekyler som binder svagt sorteras bort i screening-programmen. Men antagligen finns det substanser som binder mycket svagt som skulle kunna bli bra läkemedel. Läkemedelsbranschen har de senaste åren haft problem med att hitta nya substanser, och jag tror att en lösning är att de också börjar undersöka de molekyler som binder transient. Ett annat problem som industrin har är att de upptäcker biverkningar alldeles för sent i processen. En teori är att biverkningar beror på just sådana här svaga bindningar med till exempel cytokrom P450-systemet. Om man utvärderar vilka svaga bindningar en substans ger upphov till kan man kanske hitta eventuella
biverkningar tidigare i processen.
Enligt dig skulle molekyler som inter?agerar med svaga bindningar till och med kunna bli bättre läkemedel än de som binder starkt, varför?
? Naturen själv använder sig av transienta bindningar hela tiden för att reglera olika processer eftersom de är lättare att finjustera. Det borde man kunna dra nytta av när det gäller läkemedel också. Till exempel kommer man lättare kunna reglera effekten med hjälp av dosen eftersom molekylerna inte fastnar i varandra utan bara interagerar med snabba och svaga men upprepande bindningar. En annan möjlig fördel är att kroppen inte skulle utveckla tolerans mot de här substanserna eftersom de aldrig fullt ut reagerar med kroppens receptorer.
Finns det läkemedel idag som verkar genom transienta bindningar?
? Ja, aspirin till exempel.
Hur kan man hitta de här substanserna som verkar genom transienta bidningar?
? Det går inte med de system som företagen har idag, men vi håller på att utveckla metoder som ska kunna screena 20 000 substanser per dag och hitta de molekyler som binder till målmolekylen med svaga bindningar.
Det här låter nästan lite för bra för att vara sant, kan det verkligen stämma?
? Mitt resonemang kommer inte att hålla i alla situationer. Det kommer säkert vara många substanser som verkar på det här sättet men som inte är bra läkemedelskandidater på grund av korsverkan till exempel. Men jag tror att även när man sorterat bort de som inte fungerar så kommer det att finnas substanser kvar som kan bli bra nya läkemedel.
Vad händer härnäst?
? Vi måste hitta de områden där det är mest sannolikt att det finns bra substanser, och jag tror att det är inom CNS, hjärta-kärl och smärta. Flera stora företag har hört av sig och vill diskutera olika projekt. När jag började försöka sälja in den här idén pratade jag hela tiden om svaga bindningar och det var inget bra ord, folk kopplar svag till något som inte fungerar. Sen började jag kalla det för transienta bindningar, och nu går det bättre.
