Forskare vid Uppsala universitet har utvecklat en metod för att med datormodeller söka igenom ett ofattbart stort antal molekyler i jakten på den bästa läkemedelskandidaten. De presenterar sina resultat i en studie i Nature communications.
I studien visar de hur man använder datoralgoritmer för att hitta potenta molekyler som skulle kunna bli läkemedel mot inflammation. Det antal alternativ som går att söka igenom skrivs som tio upphöjt till 22, alltså en etta med 22 nollor efter. Ett näst intill svindlande antal molekylalternativ.
Datormodeller ökar tempot
Inom läkemedelsutveckling är en av de största utmaningarna att hitta rätt kandidat bland ett enormt antal potentiella molekyler. I den aktuella studien visar Uppsalaforskarna att det går att hitta läkemedelsmolekyler genom att modellera dem med hjälp av datoralgoritmer.
− Vi utnyttjar datormodellerna för att söka igenom databaser med flera miljarder molekyler. Metoden kommer kunna snabba upp den kostnadskrävande läkemedelsutvecklingsprocessen, säger Jens Carlsson, en av författarna till studien, i ett pressmeddelande.
Jens Carlsson är professor i beräkningsbiokemi på institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Uppsala universitet. I den aktuella studien, som är ett samarbete med Karolinska institutet och Stockholms universitet, fokuserade han och hans medarbetare på enzymet OGG1. Det är ett protein som reparerar skador på cellens DNA.
Forskarna ville hitta en molekyl som kunde binda till detta målprotein och på så sätt påverka enzymets aktivitet för att motverka inflammation.
Som att lägga ett pussel
Traditionellt har läkemedelsutveckling fokuserat på att screena stora kemiska bibliotek som innehåller läkemedelsliknande molekyler. Metoden är tids- och kostnadskrävande.
I den aktuella studien använde forskarna i stället så kallad fragmentbaserad läkemedelsdesign. Det innebär att man först identifierar en mycket liten molekyl som kan binda till målproteinet. När man hittat en sådan molekyl kan forskarna stegvis vidareutveckla den för att skapa ett läkemedel.
− Det är som att lägga ett pussel. Vi startar med en pusselbit och bygger sedan upp en läkemedelsmolekyl succesivt genom att addera nya bitar. Till slut har vi en läkemedelsmolekyl som passar perfekt i målproteinet, säger Jens Carlsson.
Datormodeller klarar enormt antal
I studien tog forskarna hjälp av ett företag som tillverkar molekyler på beställning. De skapade datorprogram som kan söka igenom alla miljarder molekyler som i dag finns att köpa och utforska vilka av dessa som kan binda till målproteinets yta.
− Vi letade först bland miljarderna, där kunde vi snabbt få molekylerna tillverkade och testade. Och det gick bra, vi hittade molekyler som fungerade. Mot slutet av studien började vi tänka – hur långt kan vi gå, om vi inte har kravet att vi måste kunna köpa dem? berättar Jens Carlsson.
Det var då doktoranden Andreas Luttens skrev ett nytt datorprogram som kunde generera alla möjliga molekyler. Antalet potentiella alternativ landade på redan nämnda 10 upphöjt till 22. Forskarna såg även att sökmetoden från köpemolekylerna fungerade även på detta enorma antal.
− Vi kommer inom en snar framtid att kunna testa alla möjliga läkemedelsmolekyler i våra datormodeller, ett genombrott som har stor potential, säger Jens Carlsson.
− Det är fantastiskt att vi idag kan designa molekyler och visa att de faktiskt fungerar exakt som vi hoppats. Samma strategi kommer att fungera för många andra proteiner och sjukdomar.
Ställer nya krav
Men även om det nu finns beräkningskraft att utforska ett enormt antal molekyler i jakt på nya läkemedel är det inte alltid säkert att de nya substanserna faktiskt går att tillverka.
− Framtiden kommer att kräva utveckling av nya tillverkningsmetoder för att lyckas ta fram molekylerna som datorberäkningarna så snabbt kan designa.
