En forskargrupp vid Karolinska institutet har lagt en ny bit i pusslet om mekanismerna bakom narkosmedlet ketamins effekt mot depression. Deras resultat utmanar den gängse uppfattningen om vad ketamins antidepressiva effekt beror på. I fokus för diskussionen står effekterna på signalsubstansen glutamat i hjärnan.
Flera tidigare forskare har sagt att ketamin ökar halten av glutamat.
– Detta har kommit att bli vedertaget utan något i mitt tycke riktigt övertygande vetenskapligt stöd, säger Per Svenningsson, professor vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska institutet.
Han är huvudansvarig för en aktuell studie som nyligen publicerades i Nature molecular psychiatry. I denna studie kom forskarna fram till att ketamin inte ökar, utan i stället minskar, frisättningen av glutamat.
– Det är spännande och stämmer också bättre med den stora forskningslitteratur som visar att man får mer glutamat i flera hjärnregioner vid stress och depression, säger Per Svenningsson.
Många forskar om ketamin
Studien bygger på försök på möss och celler. Forskarna undersökte de molekylära mekanismerna bakom ketamins effekter. De kunde se att läkemedlet stimulerar Ampa-receptorer som sitter postsynaptiskt (i synapsens ”mottagardel”). Detta leder till ökad frisättning av neuromodulatorn adenosin som i sin tur hämmar presynaptisk glutamatfrisättning.
Många forskare runt om i världen lägger stor möda på att kartlägga mekanismerna bakom ketaminets antidepressiva effekt. Bland annat för att hitta lämpliga måltavlor för nya antidepressiva läkemedel.
Det finns ett stort behov av nya behandlingar eftersom dagens antidepressiva läkemedel, bland annat SSRI-preparaten, inte har effekt hos alla patienter. Omkring en tredjedel av alla som prövar dem upplever ingen lindring alls. Det tar också lång tid innan behandlingseffekten sätter in, vilket är ett problem särskilt i akuta lägen när en person har självmordstankar.
Biverkningar och beroenderisk
Narkosmedlet ketamin har däremot en snabbt insättande och samtidigt långvarig effekt mot depression för många svårt deprimerade patienter. Varianten esketamin i form av nässpray har också blivit godkänd som läkemedel för personer med svår depression som inte blir hjälpta av äldre antidepressiva läkemedel.
Baksidan är dock att ketamin kan ge biverkningar som hallucinationer och vanföreställningar och att det kan finnas risk för missbruk. Genom att kartlägga dess verkningsmekanismer hoppas forskarna därför kunna hitta andra substanser med samma effekt, men bättre säkerhetsprofil.
Glutamatsänkare intressant spår
I fjol publicerades en annan studie från Karolinska institutet om ketamins antidepressiva effekt. I den studien såg forskarna en annan mekanism som påverkade det serotonerga systemet och ökade halten av dopamin i hjärnan.
– Ketamin är en substans som slår på väldigt många olika system. Det är sannolikt flera olika receptorer och signalsubstanser som är viktiga för den antidepressiva effekten, säger Per Svenningsson.
Han menar dock att glutamatsystemet verkar spela en central roll. Och att det finns anledning att ifrågasätta tidigare ansträngningar inom läkemedelsforskningen att ta fram glutamathöjande läkemedel mot depression. Ett sådant exempel var läkemedelskandidaten rapastinel där fas III-studien misslyckades och projektet lades ned.
– Våra fynd talar för att man kanske snarare borde söka efter glutamatsänkande läkemedel, säger Per Svenningsson.
– Dock med reservation för att våra resultat hittills endast beskriver ett kort tidsförlopp på några sekunder just när ketamin når synapsen mellan nervceller.
Nu planerar han och hans forskargrupp att gå vidare och studera de mer långsiktiga effekterna samt vad som händer vid upprepad behandling med ketamin.
