En avancerad form av cellterapi kan hjälpa vissa patienter med hudcancern malignt melanom i sent stadium när alla andra behandlingsmöjligheter är uttömda. Det visar forskare vid Karolinska institutet och Karolinska universitetssjukhuset i en aktuell studie, publicerad i Oncoimmunology.
Det handlar om tidig klinisk forskning i en liten fas I-studie och den nya behandlingsmetoden passar bara en viss grupp av patienter, men forskarna ser sina resultat som lovande. Tre av fyra patienter som fick hela den studerade behandlingen är i dag långtidsöverlevare. Före studien var de svårt sjuka i spritt malignt melanom och ansågs ha kort tid kvar att leva.
Lovande mot malignt melanom
– De hade då fått all standardbehandling som finns, men svarade antingen överhuvudtaget inte på den eller hade utvecklat resistens mot behandlingen. Den experimentella cellterapin var deras sista utväg.
Det säger biträdande lektor Stina Wickström, en av forskarna bakom studien. Hon ingår i professor Rolf Kiesslings forskargrupp vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska institutet. Gruppen har länge forskat om olika typer av immunterapi mot cancer, där den nu aktuella cellterapin mot malignt melanom är ett lovande spår.
Metoden kallas TIL-terapi och är en experimentell behandling som ges vid ett fåtal forskningssjukhus runt om i världen, däribland Karolinska universitetssjukhuset. Förkortningen TIL står för tumour inflitrating lymfocytes, tumörinfiltrerande lymfocyter. Dessa är en speciell form av T-celler som hittas i tumörer. Kroppens immunsystem har mobiliserat dem för att attackera tumören. Andra studier har visat att mängden TIL-celler i tumören har betydelse för patientens överlevnad, många TIL-celler ökar chansen till god överlevnad.
Passar solida tumörer
Principen för TIL-terapi är därför att mycket kraftigt öka mängden TIL-celler för att få en ännu effektivare attack mot cancercellerna. Det sker genom att TIL-celler utvinns från patientens tumör och mångfaldigas i laboratoriet vilket tar fyra veckor.
Under tiden förbehandlas patienten med cytostatika som slår ut immunförsvaret för att ge plats för de mångfaldigade TIL-cellerna. Sedan får patienten infusioner med cirka 30-50 miljarder TIL-celler tillsammans med substanser som ska stimulera dessa och hjälpa dem att vara aktiva under lång tid hos patienten.
Detta är alltså en annan strategi än vid CAR-T-terapi, den typ av cellterapi som annars väckt mest uppmärksamhet de senaste åren. CAR-T-utvecklingen har resulterat i två godkända läkemedel som introducerats också i Sverige, vilket Läkemedelsvärlden rapporterat om. Dessa är godkända för behandling av blod- eller lymfcancer i sena stadier. När det gäller cancersjukdomar med solida tumörer har dock CAR-T-terapi hittills inte visat sig lika framgångsrik. TIL-terapi är däremot inriktad just på solida tumörer.
Checkpointhämmare hjälper inte alla
I den nu aktuella fas I-studien testade de svenska forskarna TIL-terapi hos svårt sjuka patienter med hudcancern malignt melanom. Behandlingsmöjligheterna för den patientgruppen har på senare år ökat tack vare andra typer av immunterapi. Inte minst de så kallade checkpointhämmarna har förlängt överlevnaden för många med malignt melanom i avancerat stadium.
Men det är mindre än 50 procent av patienterna som får långvarig effekt av dessa nya läkemedel.
– En majoritet av patienterna svarar inte på checkpointhämmare eller utvecklar resistens mot behandlingen efter en tid. För de patienterna behövs ytterligare alternativ, säger Stina Wickström.
Dendritcellsvaccin ska stimulera TIL-celler
Totalt ingick tio patienter i studien. De hade malignt melanom med spridning och de som fått checkpointhämmare svarade inte på den behandlingen.
De första fem fick enbart TIL-terapi för att forskarna skulle kunna utvärdera metodens säkerhet. De svarade på behandlingen, även om effektens varaktighet var begränsad (mellan 4 och 18 månaders överlevnad).
Nästa grupp av patienter fick TIL-terapin i kombination med ett så kallat dendritcellsvaccin. Precis som TIL-cellerna tillverkas detta vaccin med hjälp av patientens egna celler. Denna gång tar dock forskarna inte celler från tumören utan från patientens blod. Monocyter från blodet behandlas så att de mognar till dendritiska celler.
– Dendritiska celler är proffs på att presentera antigen för T-celler, alltså små ”signaler” som T-cellen ska känna igen och reagera mot, förklarar Stina Wickström.
Vid vaccintillverkningen laddar forskarna dendritcellerna med antigen från tumören. Tre veckor efter TIL-terapin får patienten dendritcellsvaccinet. Dendritcellerna presenterar då tumörämnet för de miljardtals TIL-celler som redan är på plats. De känner igen antigenet eftersom det handlar om just den tumör de kommer ifrån och är inriktade på att bekämpa. Detta gör att vaccinet ökar TIL-cellernas aktivitet.
– Vi hoppas att TIL-cellerna får en extra kick av vaccinet, säger Stina Wickström.
Tre långtidsöverlevare
Samtliga de fyra patienter som fick både TIL-terapi och dendritcellsvaccin svarade på behandlingen. För en av dem som hade en mycket hög tumörbörda varade behandlingssvaret bara i några månader. Men tre är långtidsöverlevare och lever nu fortfarande när det gått mellan två och fyra år sedan behandlingen.
Alla tre mår bra. Hos två finns inga spår av tumörceller kvar och hos en finns en liten stabil tumörrest som sannolikt hålls i schack av det av behandlingen förstärkta immunförsvaret.
– Det känns väldigt roligt att vi har kunnat hjälpa dessa patienter som annars inte hade några alternativ.
Ett bakslag inträffade dock också i fas I-studien. En femte patient som skulle fått både TIL-celler och dendritcellsvaccin avled efter att ha fått en allvarlig reaktion på en kritisk del av TIL-terapin. Denna ur biverkningssynpunkt mest kritiska fas är när patienten i samband med tillförseln av TIL-celler även får upprepade doser av interleukin-2, IL-2, ett cytokin som ska stimulera TIL-cellerna.
IL-2 kan ge svåra biverkningar i form av bland annat feber, frossa, lågt blodtryck samt rubbningar av vätske- och elektrolytbalansen i kroppen. I sämsta fall kan detta utvecklas till ett livshotande tillstånd.
– Vi ger IL-2 under noggrann övervakning och avslutar behandlingen i förtid om vi ser tecken på allvarliga biverkningar. Men i just det här fallet blev utgången trots detta tyvärr att patienten drabbades av en reaktion mot IL-2 som inte gick att häva.
Forskningen fortsätter
Beträffande övriga steg i kombinationsbehandlingen var biverkningarna i studien milda. Det gäller såväl tillförseln av TIL-celler som dentritcellsvaccinet. Under TIL-terapin, inklusive IL-2-behandling, var patienterna inlagda på sjukhus i cirka tre veckor. Vaccinet fick de vid ett sjukhusbesök efter ytterligare en vecka.
Eftersom studiens två grupper av olika skäl inte var jämförbara, går det inte att dra en säker slutsats om att kombinationsbehandlingen med både TIL-celler och dendritcellsvaccin var bättre än att ge enbart TIL-terapi.
– Det hoppas vi dock kunna få säkrare svar på i en fortsatt studie med ytterligare tio patienter som vi har fått tillstånd för, berättar Stina Wickström.
Forskargruppen planerar även att gå vidare och testa cellterapimetoden mot sena stadier av andra cancersjukdomar med solida tumörer.
Förhoppningen är att metoden så småningom ska kunna bli en etablerad behandling för en viss utvald grupp av patienter med svårbehandlade solida tumörer.
En nackdel är att metoden är resurskrävande och därmed kostsam. Men Stina Wickström framhåller att kostnaden sannolikt är jämförbar med behandlingskostnaden för många av de nya cancerläkemedlen, till exempel checkpointhämmarna. Och hon menar att en tillämpning i lite större skala sannolikt skulle sänka kostnaderna:
– Det skulle då gå att effektivisera vissa delar av organisationen av behandlingen. Och hälsoekonomiskt måste man också ta hänsyn till att det handlar om en engångskostnad med potential att ge lång överlevnad och till och med bota.
