Läkemedelsvärlden har i ett par artiklar belyst den snabba utvecklingen av genredigeringstekniken CRISPR/Cas9 som väntas ge nya möjligheter till sjukdomsbehandling med genterapi i framtiden. Och i morgon, torsdag, kommer professor Emmanuelle Charpentier att motta Scheelepriset i Stockholm för sina upptäckter av denna banbrytande teknik. Scheelepriset delas ut vid Scheelesymposiet som arrangeras av Apotekarsocieteten och kommer att belysa den nya teknikens möjligheter.
Men genterapi är inte bara något som ligger i framtiden utan allt mer en möjlighet att ta ställning till här och nu.
Hittills i år har NT-rådet, regionernas gemensamma råd för införande av nya terapier, kommit med rekommendationer om sju nya genterapier. Nyligen handlade det om de två nya genterapierna mot Skelleftesjukan där NT-rådet, som Läkemedelsvärlden rapporterade, av kostnadsskäl rekommenderade användning av den ena men inte av den andra. Regionerna Norrbotten och Västerbotten, där majoriteten av de svenska patienterna bor, har efter beslutet gått ut och begärt att hela landet ska vara med och betala de kostsamma behandlingarna.
Årets övriga genterapibeslut från NT-rådet har handlat om två CAR-T-terapier mot svårbehandlade cancerformer samt om genterapier mot den muskelnedbrytande ärftliga sjukdomen spinal muskelatrofi, en ärftlig fettnedbrytningsrubbning respektive en näthinnesjukdom som orsakar blindhet.
I de flesta fall har NT-rådet gett klartecken för införande i svensk sjukvård för begränsade patientgrupper med svårbehandlad sjukdom – och efter att allt annat har prövats. Men för Luxturna (voretigen neparvovek) mot näthinnesjukdomen retinis pigmentosa gjorde NT-rådet tummen ned.
”Priset företaget begär är helt enkelt för högt”, motiverade rådet sitt beslut att avråda regionerna från att använda Luxturna då det också ansågs finnas för lite data om behandlingseffektens storlek och varaktighet.
Utvecklingen accelererar
– Priserna för nya avancerade terapier ökar hela tiden exponentiellt, det slås rekord på rekord, kommenterar Pontus Blomberg, verksamhetschef för Karolinska centrum för cellterapi, KCC, vid Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge.
Han är en av initiativtagarna till Center for advanced medical products, Camp, en nationell satsning av Vetenskapsrådet och Vinnova på samarbeten inom cell- och genterapi där även sjukvård, akademi och industri är med och satsar.
Pontus Blomberg vill bidra till både en fortsatt utveckling av cell- och genterapiforskningen och till att de nya terapierna kommer till användning på ett sätt som är så bra som möjligt för patienter och samhälle.
– Cell- och genterapiområdet har mognat forskningsmässigt och det kommer att hända mycket de närmaste åren. Men med den utvecklingen följer också nya stora utmaningar som samhället behöver förbereda sig för, säger han.
Genterapier kan i vissa fall ha potential att bota eller kraftigt förbättra tidigare obotliga sjukdomar med en enda behandling. Det kan, framhåller Pontus Blomberg, finnas möjlighet att ge patienten ett friskt liv i stället för ett liv med kronisk sjukdom och symtomdämpande behandling.
Men å andra sidan hjälper de nya terapierna bara en del av patienterna, ofta utan att det i förväg går att avgöra vilka. Ännu har behandlingarna inte heller kunnat utvärderas under längre tid, vare sig när det gäller effektens varaktighet eller eventuella risker. Och priserna är avsevärt högre än för de flesta mer traditionella läkemedel.
Startade för 30 år sedan
När Pontus Blomberg började med genterapiforskning i mitten av 1990-talet var det andra problem än prissättningsfrågor som måste lösas.
– Då i början lade rent tekniska svårigheter många hinder i vägen. Det svåraste problemet var ofta hur vi skulle åstadkomma de genetiska förändringarna i cellen. Men vi såg en fantastisk potential i fältet och hade stora förhoppningar som också till stor del har slagit in, även om det har tagit tid, berättar han.
Den första kliniska genöverföringen i världen gjordes 1989 i USA i ett försök där de överförda generna användes som diagnostiska markörer hos patienter med malignt melanom.
Den första svenska terapeutiska genterapibehandlingen genomfördes 1998 vid Huddinge sjukhus då patienter med kardiovaskulär sjukdom behandlades med genen för vaskulär endotelcellsfaktor (VEGF) i hjärtmuskeln.
En tillfällig inbromsning av genterapiutvecklingen i världen kom efter ett dödsfall i USA 1999. Artonårige Jesse Geslinger som hade en ärftlig ämnesomsättningssjukdom ställde upp som försöksperson i en klinisk genterapistudie. Studien testade säkerheten hos en adenovirusvektor som bar på en korrigerad gen. Jesse Geslinger drabbades av en kraftig immunreaktion mot vektorn och avled efter fyra dagar.
Ett stort genombrott skedde år 2000 när forskare i Frankrike visade att patienter med svår kombinerad immunbrist efter genterapi fick ett normalt immunsystem. Dock aktiverade de vektorer som användes onkogener hos patienterna, flera drabbades av leukemi och en patient avled.
Över 1000 kliniska studier
Men arbetet i laboratorier världen över gick vidare och för tio år sedan godkändes den första avancerade terapin i EU. Det var cellterapin Chondrocelect, en behandling mot brosksjukdomar. År 2012 kom sedan den första genterapin i EU, Glybera, en avancerad behandling mot en sällsynt fettnedbrytningssjukdom. Både Chondrocelect och Glybera kom med prislappar som hade svårt att få acceptans och drogs så småningom tillbaka på grund av utebliven kommersiell framgång.
De kommersiella motgångarna stoppade dock inte utvecklingen. Sedan det första godkännandet 2009 har EMA på tio år godkänt sammanlagt 14 cell- och genterapier.
Dessutom är ytterligare ett 30-tal tillgängliga i olika EU-länder i enlighet med det så kallade sjukhusundantaget som innebär att sjukvården kan använda avancerade terapiläkemedel även om de inte har granskats och godkänts av EMA. Det ska då röra sig om specialanpassade produkter som beretts på ett icke rutinmässigt sätt för en viss patient och under en läkares ansvar.
De flesta experter bedömer att utvecklingen nu kommer att fortsätta att accelerera. Den amerikanska läkemedelsmyndighetens FDA:s dåvarande chef Scott Gottlieb gjorde i januari 2019 en prognos:
– Vi räknar med att FDA år 2025 kommer att godkänna 10-20 nya cell- och genterapier om året, sade han och grundande förutsägelsen bland annat på den mängd av cell- och genterapier som finns i pipeline.
För närvarande pågår enligt organisationen Alliance for regenerative medicine sammanlagt över 1000 sådana kliniska studier världen över av cell- och genterapier. USA står för ungefär hälften av dem, Europa för en fjärdedel och Asien för omkring 15 procent. Resten fördelas på Australien, Sydamerika och Afrika.
Majoriteten av studierna är i fas I och II, men i siffran ingår även exempelvis 30 fas III-studier av genterapier och 16 fas III-studier av terapier med genmodifierade celler.
Säkrare vektorer
Tekniska framsteg har på senare år också gett forskarna allt mer kraftfulla och precisa verktyg för att förändra gener. Gensaxen Crispr/Cas9 är ett exempel. Ett annat är de förbättringar som har gjorts av vektorerna, vanligen rekombinanta virus, som ska transportera terapigenen till målcellerna.
– De vektorer som används i dag är mycket säkrare än de som användes i början, även om det aldrig går att helt utesluta att någon vektor skulle kunna ge negativa effekter på sikt, säger Pontus Blomberg.
De stora utmaningarna är, förklarar han, inte längre de tekniska.
– I dag kan vi göra saker som vi bara drömde om i början. Men det är fortfarande svårt och tidskrävande att omvandla forskningsresultaten till behandlingar som får en plats i vården och kommer patienter till del. Det finns många frågor som vi måste bli bättre på att lösa för att kunna dra full nytta av den utveckling som sker, säger Pontus Blomberg.
Många frågor att lösa
När det gäller hälsoekonomin kring de nya terapierna finns det, framhåller han, förstås mycket att diskutera och fundera på. Vad är en potentiellt – men inte garanterat – botande engångsbehandling värd, jämfört med befintliga behandlingar som dämpar symtom och kanske bromsar försämringen vid allvarliga sjukdomar? Vem ska betala för utvecklingen av de nya terapierna?
Men det finns även många andra små och stora frågor att lösa för att bana väg för de nya terapierna.
Rent praktiskt och logistiskt kräver de till exempel ofta olika organisatoriska förändringar inom vården. När det gäller ex vivo-behandlingar där patientens celler först tas ut, sedan genförändras i läkemedelsföretagets laboratorium och därefter återförs till patienten ställs nya krav på vården som ska ombesörja större delen av denna transport-och behandlingskedja.
Skillnaderna mellan de nya terapierna och traditionella läkemedel gör också att det krävs anpassningar av lagstiftning och riktlinjer.
Exempelvis rådde det tidigare länge osäkerhet kring om cellterapier föll under transplantations- eller läkemedelslagstiftningen. Läkemedelsverket klargör därför numer på sin webbplats att celler som ”manipulerats väsentligt eller är tänkta för en annan funktion än sin ursprungliga” definieras som läkemedel.
– Ett annat exempel är att det kan vara svårt att definiera vad som egentligen är själva läkemedlet när behandlingen utgörs av patientens egna, förändrade celler, säger Pontus Blomberg.
Anpassningen av lagar och riktlinjer har svårt att hålla jämna steg med den vetenskapliga och kliniska utvecklingen. Eftersläpningen kan bland annat illustreras med att det var först i november 2017 som EU-kommissionen godkände särskilda riktlinjer för god tillverkningssed, Good manufacturing practice, GMP, beträffande avancerade terapier (cell-, gen- och vävnadsterapier).
Och inte förrän i oktober i år publicerade kommissionen riktlinjer för god klinisk praxis för forskning på patienter om avancerade terapier. De nya riktlinjerna pekar till exempel på att effekten av en genterapi ofta kan vara irreversibel och forskarna måste ta med det i beräkningen när de bedömer riskerna för patienterna i en studie.
Vad kan forskarna göra?
En het potatis är också hur stora krav vi ska ställa på de vetenskapliga bevisen för säkerhet och effekt hos cell- och genterapier för att godkänna dem som läkemedel och introducera dem i hälso- och sjukvården.
Hittills har det främst handlat om behandlingar för patienter med svåra sällsynta sjukdomar som tidigare saknat verkningsfulla behandlingsalternativ. Läkemedelsmyndigheternas granskning har därför följt de särskilda regulatoriska snabbspår som skapats för behandlingar av sådana diagnoser.
Studiernas storlek och antal begränsas av att patientunderlaget är litet och uppföljningstiderna är ibland kortare än vad som annars är vanligt. Om långtidseffekterna av de nya terapierna vet vi ännu ganska lite.
– Det kan finnas en risk att man börjar gå för fort fram. Det är mycket viktigt att granskningen fortfarande görs noggrant så att godkännandena inte ges för snabbt. Läkemedelsmyndigheterna måste öka sin kompetens på området för att hålla jämna steg med den fortsatta utvecklingen, framhåller Pontus Blomberg.
Men forskarnas ansvar, då? Hur kan genterapiforskarna bidra till att de nya behandlingarna blir en verklig tillgång för människors hälsa i framtiden?
– Ett angeläget forskningsområde som vi måste satsa mer på är att få fram bättre metoder för att kunna förutsäga vilka patienter som kan ha nytta av de nya behandlingarna och inte, svarar Pontus Blomberg.
– Det är nödvändigt både ur etisk och hälsoekonomisk synvinkel eftersom biverkningarna potentiellt kan vara kraftfulla och kostnaderna är höga.
