Månads arkivering december 2018

Svar till Martin Ryen angående studie av pCure på Akademiska sjukhuset

REPLIK. “Vi har med intresse läst Martin Ryens debattartikel om vår studie, och vi välkomnar en öppen debatt om studiens upplägg, resultat och tolkning. Vi vill här bemöta de frågor som ställs i debattartikeln.

1. Toalettblockens livslängd och studietid. Vi har undersökt pCure under en veckas tid vid normal användning i en toalett på ett sjukhus. Med andra ord – blocken har suttit i samma toalett i en vecka och vi har mätt läkemedelshalter dag 2-7 under denna vecka. Att vi inte mätt halter dag 1 när blocken just installerats gör att blocken fått tid att komma igång med enzymfrisättning innan prover samlades in. På vilket sätt menar Martin Ryen att detta förfarande inte avspeglar produktens verkliga användning och livslängd? Menar han att pCure inte har någon verkan under första veckans användning?

2. Antal läkemedelssubstanser som mätts i studien, resultat och slutsatser som dras. Vi har använt ett batteri om 102 läkemedelssubstanser i våra analyser, eftersom de ingår i en vedertagen metod som är uppsatt för att i samma analysförfarande mäta många erkänt miljöskadliga substanser. Vi har inte, som antyds i debattartikeln, analyserat dessa data i en klump utan tittat på varje substans för sig i en egen statistisk analys. I den primära statistiska analysen framkom inga signifikanta skillnader då prover från dagar då pCure använts jämfördes med dagar då pCure inte använts. Varje substans analyserades var för sig, dvs vi kan för varje substans säga att det inte skiljde sig åt mellan dagar med och utan pCure installerad, inklusive de substanser där Phrem Bioteh hävdat att pCure har effekt. För att åter använda Alvedon som exempel: vi mätte av praktiska skäl inte bara symtom på feber och värk, utan även hosta och halsbränna. Att Alvedon (pCure i det här fallet) inte hade effekt på något av symtomen betyder inte att analysen av effekt på värk och feber är sämre än om vi studerat bara dessa två symptom.

Vi har tidigare genomfört en mindre pilotstudie av pCure tillsammans med Pharem Biotech. Vid utvärderingen av dessa resultat blev det tydligt att vi och Pharem Biotech inte har samma syn på hur statistisk tolkning bör göras. Därför valde vi i denna studie att från början engagera professionell statistisk kompetens från Uppsala Clinical Research Center i studien; de har varit tätt involverade i såväl planering som utvärdering och dataanalys.

Med hänsyn till historiken av olikheter i statistikanvändning valde vi också att göra betydligt fler statistiska analyser än vad som är brukligt i en vetenskaplig artikel. Vid dessa analyser sågs att några substanser i vissa analyser verkar öka då pCure används, och några verkar minska vilket antyder att det handlar om falskt positiva statistiska resultat, så kallade typ I-fel.

För att ytterligare extra noggrant leta efter en liten pCure-effekt som kan ha missats gjorde vi sammanvägda analyser av grupper av substanser, däribland de substanser för vilka Pharem Biotech hävdat effekt av pCure. Dessa genomfördes på två statistiskt likvärdiga sätt där det ena visade på att en effekt uppemot 20 % skulle kunna finnas, medan det andra inte visade någon effekt (utan tvärtom i vissa fall återigen antydde högre värden med pCure installerad).

Slutligen har vi inte heller korrigerat för att väldigt många statistiska analyser genomfördes på samma data, vilket ytterligare minskar sannolikheten för att pCure verkligen haft effekt.

Martin Ryens påstående att ”Det framkommer i studien att effekt kan uppvisas mot de substanser som produkten är utvecklad för att hantera” är alltså enligt vår mening felaktigt, och kanske ytterligare ett exempel på hur olika man kan se på statistik.

3. Vilken version av pCure som användes i försöken. Det stämmer att Pharem Biotech kontaktade oss efter halva försökstiden för att erbjuda en ny batch/version av pCure. Vi nekade detta eftersom den pCure-version vi använde redan var ute på marknaden och hade sålts av Pharem Biotech till oss som till vilken kund som helst. Att byta testmaterial mitt under en vetenskaplig studie är också mycket olämpligt då själva idén med studien är att hålla alla variabler, förutom pCure eller inte pCure, så konstanta som möjligt. Vi finner det anmärkningsvärt att Pharem Biotech nu inte vill kännas vid frånvaro av effekt av en produkt man redan sålt på marknaden för att det finns en ny version. I Alvedon-exemplet blir det tydligt hur motsägelsefullt det ter sig; läkemedelsföretaget som redan säljer Alvedon på marknaden hör av sig till prövaren mitt i studien och säger ”nej förresten, den här versionen av Alvedon funkar kanske inte, men den här!”. När ska Pharem Biotechs kunder veta att de har fått en version som fungerar?

4. Angående vetenskaplig tidskrift och peer-review process. Det stämmer att Josef Järhult sitter i redaktionskommittén för Infection Ecology & Epidemiology. Liksom brukligt för alla vetenskapliga tidskrifter hindrar det inte honom att skicka in artiklar till tidskriften. Det är förstås extra viktigt att medlemmen i redaktionskommittén i dessa fall hålls helt utanför både redaktionell och peer-review process, något som skett här. Det snabba accepterandet kan vi inte helt svara för, men kanske såg tidskriften ett nyhetsvärde i artikeln och ville publicera den så fort som möjligt. Vi drog vårt strå till stacken genom att besvara de peer-review kommentarer vi fick så fort som möjligt.

Avslutningsvis vill vi hålla med Martin Ryen om att pCure är en fantastisk idé och en produkt som skulle kunna betyda otroligt mycket för miljön i form av minskade läkemedelsrester – om den fungerar i praktiken. Det är också ett av skälen till att vi investerat tid, energi och pengar i att genomföra en oberoende testning av pCure. Just oberoendet är också skälet till att vi inte låtit Pharem Biotech ha inflytande över studiens utförande, trots upprepade påstötningar.

Vi välkomnar en ny fungerande version av pCure precis som vi välkomnar Alvedon. Men ingen pCure på marknaden förrän oberoende studier av praktisk användning visat tydlig effekt – på samma sätt som Alvedon aldrig skulle godkännas med hänvisning till cellförsök, utan bara efter en väl genomförd klinisk effektstudie.”

Josef Järhult
Specialistläkare, docent, universitetslektor i infektionssjukdomar
Akademiska sjukhuset, Uppsala universitet

Sofia Svebrant
Miljösamordnare Akademiska sjukhuset

KOMMENTAR. “Låt oss leka med tanken att ett av landets universitetssjukhus publicerar en studie med slutsatsen att det receptfria läkemedlet Alvedon saknar påstådd effekt mot såväl feber som muskelvärk. Det har man kommit fram till genom att utreda om Alvedon har någon verkan på ytterligare hundra andra sjukdomssymptom och sedan slå ihop resultaten till ett. För att göra det ännu mer snedvridet har man dessutom endast mätt Alvedonets effekt under den första halvtimmen och inte hela verkningstiden. Och så föreställer vi oss slutligen att studien tar sig hela vägen in i en vetenskaplig tidskrift.

Det här scenariot hade naturligtvis varit osannolikt. Inte minst för att Alvedon aldrig hävdat att det lindrar en massa andra symptom än de som finns beskrivna i produktresumén.

Men det är just detta som drabbat oss bakom produkten pCure efter att Akademiska sjukhuset i förra veckan offentliggjorde en studie om pCures verkningskraft i den vetenskapliga tidskriften Infection Ecology & Epidemiology.

pCure – som är ett toalettblock som använder enzymatisk nedbrytning för att avlägsna utvalda miljöfarliga läkemedelsrester – installerades under några veckor i närmare 300 toaletter på sjukhuset. Därefter har utgångspunkten varit att analysera 102 läkemedelssubstanser i avloppsvattnet och studera vilken renande effekt som pCure har för var och en av substanserna.

Slutsatsen i studien är att toaletterna som hade pCure installerade presterade något bättre än toaletterna utan. Men att den nedbrytande effekten inte var tillräckligt signifikant.

I en efterföljande kommentar slår Josef Järhult fast, till vardags infektionsläkare och vetenskapligt ansvarig för studien, att pCure ”i nuvarande form inte är användbar som läkemedelsrenare.”

Men studien har valt att endast undersöka den initiala perioden av produktens livslängd, en fas där skyddsfilmer och uppluckringseffekter ger ett kraftigt minskat resultat. Det är allvarligt nog. Men ännu mer bekymmersamt är att pCure aldrig hävdat effekt på alla de 102 läkemedelssubstanser som undersökts. Tvärtom är produkten specifikt utvecklad för att ta hand om de allvarligaste läkemedelsrester som följer med ut i miljön genom avloppsvattnet. Här har den nationella läkemedelsstrategin listat 21 ämnen som vi fokuserar utveckling på.

För att säkerställa effekten hos produkten befinner sig pCure i slutfasen av en omfattande verifieringsprocess som följer riktlinjerna enligt ISO-standard 14034. Vi kommer när den är klar att offentliggöra resultaten och räknar med att i ett första skede erbjuda dokumenterad effekt i olika hög utsträckning mot ca. 15 av dessa miljöfarliga substanser. Det är revolutionerande nog, kan man tycka. Speciellt för en produkt som än så länge är den enda lösning som kommer att finnas tillgänglig för konsumenter som vill ta ansvar för sin läkemedelsanvändning.

Mot denna bakgrund har vi ett antal frågor till studiens projektgrupp:

1. Varför har inte produktens hela livslängd undersökts? I studien antas felaktigt att 2 procent av enzymmassan frisläpps vid varje spolning. Men detta är ett genomsnitt över hela livslängden. Första perioden, alltså den som undersöks i studien, har en väsentligt reducerad frisläppning.
2. Det framkommer i studien att effekt kan uppvisas mot de substanser som produkten är utvecklad för att hantera. Varför testas då produkten för en mängd substanser som den inte är avsedd för? Och hur kan man dra slutsatsen i en vetenskaplig artikel att det därmed inte fungerar tillräckligt bra?
3. Utvärderingen har gjorts på en gammal version av pCure. Den är sedan länge inte aktuell. Därför var vi i kontakt med projektgruppen i våras och erbjöd en uppdaterad produktversion. De tackade nej. Dessutom är ingredienslistan som finns angiven i studien fel.
4. Hur har egentligen peer-review processen gått till? Artikeln antogs snabbt – den lämnades in i slutet av oktober och accepterades inom en månad. Att den vetenskapligt ansvarige och författare av studien själv sitter med i redaktörsgruppen för tidskriften reser ett varningstecken.

Frågeställningarna är följaktligen många och allvarliga. Att studien måste göras om från början och den vetenskapliga artikeln dras tillbaka är en självklarhet. Men tänk vad enkelt det hade varit att lyfta på luren och fråga oss. Eller besökt vår hemsida. Eller läst produktens definition. Då hade studien bidragit med kanske nya viktiga insikter i en framtidsfråga som berör såväl människa, djur som natur.”

Martin Ryen, vd Pharem Biotech.

Läkemedelsvärldens artikel med anledning av studien hittar du här.