Att lära känna sin fiende är en mångtusenårig strategi i krigföring. Det är också det grundläggande förhållningssättet för forskaren Charles Sawyers.
Läkemedelsvärlden.se når honom på telefon från Schweiz, dit han precis kommit för ett forskningsmöte.
– Jag är mycket stolt och hedrad. Särskilt glad är jag för att priset erkänner betydelsen av grundforskning om sjukdomars natur, säger han.
I motiveringen till Scheelepriset står: ”För hans enastående bidrag inom life science. Professor Sawyers arbete har lett till insikter om de molekylära mekanismer som orsakar tumörers resistens mot cancerläkemedel vilket har banat väg för utveckling av nya effektiva behandlingar som lett till ökad överlevnad för många patienter.”
Och det är just att förstå cancern som Charles Sawyers själv betonar har varit det centrala under hans närmare tjugo år av forskning och läkemedelsutveckling. I dag studerar han och hans kollegor mekanismerna bakom cancercellers tillväxt och tumörers resistensutveckling.
– Att förstå en sjukdom är det första steget för att ta fram en fungerande behandling, säger han.
Att Charles Sawyers började forska om cancerläkemedel, säger han själv till stor del berodde på tajming.
– Jag var läkarstudent i en tid då forskningen om cancer gjorde stora genombrott. Det var lite som att gåtan började lösas när man upptäckte cancergener, berättar han.
Det var i mitten på åttiotalet. Sawyers berättar om en hisnande känsla när han insåg att forskarsamhället höll på att börja förstå mekanismerna bakom cancer.
– Jag var fast, säger han.
Leukemi första genombrottet
Sawyers utbildade sig till läkare vid John Hopkins School of Medicine i Baltimore på USA:s östkust. Men det var på andra sidan kontinenten, vid University of California, UCLA, som han sedan skulle arbeta som klinisk och forskande läkare under 18 år. Det var där han träffade sina första cancerpatienter.
– Jag kände mycket för patienterna med leukemi, berättar han. Det var ofta patienter i min egen ålder.
Leukemipatienterna genomgick den då revolutionerande behandlingen med benmärgstransplantation, en tuff och riskfylld behandling men som ändå kunde rädda livet på patienten. Sawyers kallar transplantationerna för ”en heroisk behandlingsmetod”.
– Man slår ut patientens immunsystem så att patienten nästan dör, säger han.
Vad han inte visste då var att hans egen forskning skulle leda till att de svåra benmärgstransplantationerna för patienter med kronisk myeloisk leukemi i princip kunde upphöra.
Den ovanliga cancerformen kronisk myeloisk leukemi, KML, blev nämligen det första området för Sawyers forskningsgenombrott. KML är en form av blodcancer som drabbar mellan 80 och 100 patienter i Sverige varje år, och runt 8 000 i USA.
KML orsakas av en specifik genetisk avvikelse, kallad Philadelphiakromosomen. Avvikelsen uppstår när genetiskt material flyttar mellan två kromosomer, vilket ger upphov till en ny genprodukt som leder till ökad produktion av enzymet tyrosinkinas. Enzymet gör att leukemicellerna delar sig oftare och lever längre.
Tillsammans med sina kollegor utvecklade Sawyers substansen imatinib (med produktnamnet Glivec), en tyrosinkinashämmare som blockerar enzymet. Tidigare behandlingar kunde oftast bara hålla sjukdomen i schack under några år. Imatinib gav patienterna en helt ny prognos. Det specifika tillfälle då resultaten från en av de första studierna på substansen kom, är något Sawyers minns tydligt.
– På den tiden delade man inte forskningsresultat enkelt på elektronisk väg, berättar han. Vi fick alla resultat meddelade på fax.
Charles Sawyers var ensam på sitt kontor och skulle precis gå iväg på ett möte. Det var lördag förmiddag. Plötsligt började faxen att låta.
– Det var resultatet från en av sex patienter i studien, berättar han. Hennes benmärgstest visade helt normala kromosomvärden! Jag minns det mycket väl.
Sawyers var uppfylld av innebörden av resultatet. Han kände att han var tvungen att ringa någon. Den närmaste forskarkollegan var redan på väg till mötet och inte nåbar. (Utvecklingen av mobiltelefoner hade en bit kvar.)
– Så jag ringde patienten, säger Sawyers. Det var hennes man som svarade. I studier där ett läkemedel för första gången testas i människa blir det en speciell relation mellan patient och läkare, förklarar han.
Trots att det var länge sen, får Sawyers fortfarande julkort från flera av patienterna från den första imatinibstudien, berättar han. De flesta är fortfarande i livet.
När substansen godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA år 2001 revolutionerade den behandlingen för KML. Femårsöverlevnaden ökade dramatiskt.
Men nya motstånd skulle snart visa sig.
Andra generationens kinashämmare
I behandling av cancersjukdomar utvecklas ofta resistens. Det kan bero på mutationer i cancergenen så att ett läkemedel som tidigare fungerat inte längre kan binda till genen och därmed blir verkningslöst.
När patienterna utvecklade resistens mot imatinib, började Sawyers tillsammans med andra forskare att studera mekanismerna bakom detta.
I den forskningen utvecklade Sawyers andra generationens tyrosinkinashämmare, dasatinib (med läkemedelsnamnet Sprycel).
Dasatinib hämmar också produktionen av cancerceller genom att blockera tyrosinkinas. Dasatinib blockerar flera former av Philadelphia-kromosomen och kan därmed fungera mot ett flertal mutationsvarianter av cancergenen. Dasatinib godkändes av FDA år 2006 och är nu godkänd för KML i alla faser samt för Philadelphiakromosom-positiv akut lymfatisk leukemi.
Ny terapi för prostatacancer
Charles Sawyers nästa forskningsområde och stora genombrott skulle handla om en betydligt vanligare cancerform. Prostatacancer drabbar omkring 10 000 män i Sverige varje år, och omkring en miljon män i världen. I Sawyers hemland USA dog cirka 26 000 män i prostatacancer förra året.
Vid prostatacancer har en tumör bildats i prostatakörteln. Tumören kan sedan sprida sig utanför prostatan till lymfkörtlar och skelettet. Genom att mäta PSA, prostataspecifikt antigen, ett protein som produceras i prostatakörteln, kan man påvisa om en tumör finns. Friska män har små mängder PSA i blodet men vid prostatacancer stiger värdet. PSA blir därför också en markör på hur en behandling fungerar.
Även här skulle Sawyers forskning komma att dramatiskt förändra prognosen för patienter.
Forskarteamet utvecklade det antihormonella läkemedlet enzulatamid (Xtandi). Enzulatamid fungerar genom att blockera aktiviteten hos androgener, manliga könshormoner. Genom blockeringen hindrar enzalutamid prostatacancerceller att växa och dela sig.
– Eftersom jag var uppfinnaren av läkemedlet var jag inte inblandad i de kliniska studierna, berättar Sawyers.
Men han var en av de första att få höra om resultatet.
– Jag fick veta att den första, sen andra patienten visade normala PSA-nivåer, berättar han. Jag minns att jag försökte hålla entusiasmen nere. Men när sex patienter av sex visade sig ha svarat positivt tänkte jag ”wow, här har vi ett läkemedel”! Det var helt otroligt.
Effekten av enzulatamid var så bra att en studie, senare publicerad i New England Journal of Medicine, fick avbrytas. I studien jämfördes enzulatamid med placebo hos patienter som inte fått cytostatika. Då 12-månadersöverlevnaden utan förvärrad sjukdom var 65 procent i gruppen som fick enzulatamid och 14 procent i kontrollgruppen, avbröts studien i förtid och patienterna som fått placebo erbjöds även de enzulatamid.
Substansen godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA år 2012 och senare av EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten. Läkemedlet är nu godkänt för behandling både före och efter cellgiftsbehandling hos patienter med metastaserad prostatacancer.
Liksom Sawyers fortsatte med sin forskning om resistens mot läkemedlet mot KML, ägnar han och hans kollegor sig nu åt att forska på mekanismerna bakom prostatacancercellers resistensutveckling mot enzulatamid.
“Trollande celler” under lupp
Ett flertal studier pågår som undersöker enzulatamid i kombination med andra läkemedel, berättar han, och ger sig in i en förklaring om hur resistenta tumörceller beter sig som i Harry Potter. Det handlar om en gen vid namn SOX2, en viktig gen i framtida cancerterapier, känd för sin förmåga att göra om celler. Det är alltså en ”trollande” gen som Sawyers och hans kollegor nu skaffar sig mer och mer kunskap om, och som förhoppningsvis kan leda fram till nästa nya cancerterapi.
– Det är i kombinationsbehandlingar som nästa framsteg ligger, det är jag övertygad om, säger han. Vi vet bara ännu inte vilka kombinationer.
Med Scheelepriset toppas en redan lång lista med utmärkelser för Charles Sawyers. Han har bland annat fått Giants of Cancer Care Award och Taubman Prize for Excellence in Translational Medical Science.
Sawyers är även utsedd av president Obama att sitta i USA:s nationella rådgivande styrelse för cancer, National Cancer Advisory Board, och ingår som expertpanel i Obamas satsning på cancerforskning Cancer Moonshot. Han har tidigare innehaft ett flertal topposter, exempelvis President of American Association of Cancer Research.
Hur har du tid för allt ditt arbete?
– Det har jag inte, svarar han snabbt. Och tillägger: Jag är väldigt kräsen med vad jag lägger min tid på.
Besöket i Sverige, som sker i november då Sawyers ska motta Scheelepriset, blir hans tredje. Det har blivit ett par korta visiter i samband med forskning tidigare, då han även haft att göra med Karolinska institutet.
Det finns trots allt tid även för annat än forskning för Charles Sawyers.
– Jag älskar utomhussport, särskilt cykling, berättar han.
Ett stort konstintresse har han fått, genom osmos som han uttrycker det, med en fru som arbetar inom konstvärlden och som dragit med honom på konstutställningar. Numera försöker han alltid få tid att besöka ett konstmuseum om han är i en ny stad, med eller utan sin fru.
Din forskning har räddat så många liv. Vad tänker du om det?
– Jag känner stor ödmjukhet inför att vårt forskningsarbete har fått en sådan betydelse, svarar Sawyers.
Och han betonar återigen vikten av att förstå sjukdomen. Att lära känna sin fiende.
– Priset jag tilldelas i dag visar hur viktigt det är att medel går till forskning som vill försöka förstå sjukdomar. Bara med den kunskapen och förståelsen, kan en idé om ett nytt läkemedel komma, säger han.
