Månads arkivering april 2007

För de anhöriga till delvis beroende ställs det stora krav på egna insatser i hemmet. De som är totalt beroende av hjälp tas oftast om hand på särskilda boenden, säger sjuksköterskan Ann-Cathrin Jönsson.

Hon presenterade nyligen en avhandling där hon har följt samtliga patienter som under ett år för första gången drabbades av stroke i det upptagningsområde som hör till Universitetssjukhuset i Lund. Personerna följdes upp fyra och sexton månader efter slaganfallet. Från början var det 416 personer. Vid det andra studietillfället ingick 305 personer, flera hade avlidit det första året efter insjuknandet.

Ann-Cathrin Jönsson har i studien också följt de drabbades närstående och kunde konstatera att anhöriga till personer med måttliga efterföljande besvär ofta mår sämre än de närstående till personer med grava funktionsbortfall.
Följder som kognitionsstörningar och personlighetsförändringar är naturligtvis påfrestande för den som drabbas, men också för den närstående.
? Det kan bli väldigt jobbigt när man upptäcker att den man lever med förändras, säger Ann-Cathrin Jönsson.

En oväntad upptäckt som hon gjorde var att närstående mår emotionellt sämre, men de strokedrabbade mår emotionellt bättre när en tid förflutit sedan slaganfallet. Detta trots att den fysiska förmågan ofta hade försämrats vid andra undersökningstillfället.
Hennes tolkning är att människan har en förmåga att anpassa sig till nya situationer vilket blir tydlig för de strokedrabbade. De anhöriga däremot tror ofta till en början att situationen ska bli bättre. När inte så sker blir de besvikna.

Ann-Cathrin Jönsson anser att stödet till strokepatienter och deras anhöriga måste stärkas.
För de närstående borde det finnas anhöriggrupper och avlastningsplatser.
? Framför allt bör de anhöriga som står för stora hjälpinsatser få någon typ av stöd. Det finns så kallade avlastningsplatser på särskilda boenden, men det är ingen stor verksamhet. Man skulle nog vinna på att satsa mer på att organisera sådan verksamhet.

I en studie, presenterad i tidskriften Strokes marsnummer, ingick 188 patienter som överlevt stroke. Den ena gruppen deltog i ett vårdprogram (Activate-Initiate-Monitor) där de först aktiverades att känna igen depressionssymtom och att acceptera behandling, varpå medicinering initierades och sedan följdes och anpassades. Den andra gruppen behandlades av sina läkare på konventionellt sätt, i vissa fall med medicinering mot depression i andra fall utan.

Studieresultaten visar att andelen patienter som uppnådde remission var högre, 39 procent, i gruppen där samtliga patienter medicinerats än hos kontrollgruppen där motsvarande siffra var 23 procent.
Författarna till artikeln uppger att återhämtning hos den behandlade gruppen är jämförbar med eller bättre än den grad av återhämtning som rapporteras i de flesta studier med antidepressiv behandling när depressionen inte är relaterad till stroke.
Artikelförfattarnas antydan om att poststroke-patienter svarar bättre på antidepressiv behandling än andra deprimerade är enligt Lars von Knorring, professor i psykiatri och överläkare vid Akademiska sjukhuset i Uppsala, inte orimlig.

Han hänvisar till en undersökning med sensationella resultat. Studien, som presenterades i American Journal of Psychiatry 2003, jämförde en kontrollgrupp med patienter som fick tre månaders behandling med ett antidepressivt läkemedel i ett tidigt skede efter stroke. Hela 68 procent av dem som fått ett antidepressivum, men bara 36 procent av dem som fått placebo levde nio år senare. Detta gällde oavsett grad av depression hos patienterna.
? Studien är extremt intressant och borde naturligtvis replikeras, men så vitt jag vet är det inte gjort än, säger Lars von Knorring.

I djurmodeller har man visat att antidepressiva läkemedel leder till cellnybildning i hjärnan.
? Ifall det sker också hos människor är inte klarlagt, men det förefaller ganska säkert att den minskade hippocampusstorlek som ses hos den som går lång tid med obehandlad depression inte inträffar om man står på SSRI.
Lars von Knorring tror att förklaringen till medicineringens positiva effekter på strokepatienter är att SSRI skyddar mot förlust av hjärnceller. Men han påpekar att det ännu inte är bevisat.
Han berättar att på vissa avdelningar ges antidepressiva preparat, oavsett depressionsförekomst, rutinmässigt till strokepatienter i ett tidigt skede efter slaganfallet.
? Anledningen är att man har sett så pass positiva effekter och att det ändå är rätt svårt att ställa diagnos nära intill insjuknandet.

Idealet vore om strokepatienterna direkt kunde få läkemedel som gör skadan mindre när de kommer in akut, och som sedan ger möjlighet att hjälpa hjärnan att reparera sig under en rehabiliteringsfas. Det säger Olle Lindvall, professor i neurologi vid Lunds universitet.
Han leder en forskargrupp som är en av de världsledande inom området neuroregenerering med stamceller, det vill säga återuppbyggnad av hjärnans celler efter en skada.
? Det vi försöker göra är att ersätta döda celler med nya friska celler, säger han.

Forskningen när det gäller stroke är fortfarande på djurstadiet, men Olle Lindvall och hans forskare har visat att det går att ersätta döda dopaminceller hos patienter med Parkinsons sjukdom med hjälp av insprutade nervceller från foster.
Vid Parkinson är det bara en typ av celler som dör och ska ersättas, vid stroke är det många olika celltyper som dör. Men trots skillnaderna inger försöken på Parkinson-patienter hopp även för strokepatienter.
? Det visar att principen fungerar och att det är möjligt att få nya hjärnceller att överleva och fungera hos sjuka 50 ? 60-åriga patienter, säger Olle Lindvall.
Det är dock en lång och mödosam vetenskaplig vandring kvar innan neuroregenerering med stamceller kan bli aktuellt i klinisk praxis, enligt Olle Lindvall.
? Det kommer att ta minst fem år innan vi kan gå över och göra försök på människor och efter det är det väldigt svårt att säga hur lång tid det tar, säger han.

En annan intressant metod som skulle kunna gå snabbare att realisera är möjligheten att stimulera hjärnans egna stamceller att reparera uppkomna skador. Detta är något som Olle Lindvall och hans kollegor också forskar på.
? Vi kunde för fem år sedan visa att stamceller i hjärnan hos försöksdjur som utsattes för en inducerad stroke började dela sig och vandrade mot skadan och mognade ut till nya nervceller, säger han.

I princip alla patienter som överlever en stroke upplever också en spontanförbättring av varierande storlek. Något som talar för att den mänskliga hjärnan också har en viss förmåga att laga sig själv. Med hjälp av ämnen som stimulerar dessa processer skulle det alltså kunna vara möjligt att sätta ytterligare fart på hjärnans eget reparationssystem.
De stimulerande ämnena finns och de har resulterat i funktionella förbättringar när de testats på djur. Fungerar det på människor är det en enklare och säkrare metod att införa än stamcellstransplantation.

Olle Lindvall tror på en framtid där stimulering av endogena stamceller och transplantation av uppodlade stamceller kommer att komplettera varandra för att hjälpa strokepatienter att komma tillbaka.
? Försöken på djur visar att vi är på rätt väg och jag är optimistisk i ett långt perspektiv, säger han.

Det har visat sig vara en mycket stor utmaning att ta fram ett läkemedel som skyddar hjärnans celler efter en stroke. Av de hittills 114 substanser som har visat goda resultat i djurmodeller och därför flyttats upp i kliniska försök på människor har samtliga misslyckats med att visa effekt. Eller så har de orsakat oacceptabla biverkningar.

Det senaste i raden av misslyckanden är Astrazenecas substans NXY-059. Substansen såg länge lovande ut och i den så kallade Saint I-studien, publicerad i början av 2006, visade den en måttlig, men ändå signifikant, skyddande effekt på människor.
Därför var det något av en kalldusch för hela forskningsområdet när företaget i oktober meddelade att
allt arbete kring NXY-059 lades ner efter att substansen i den uppföljande, nästan dubbelt så stora, Saint II-studien inte visat någon skyddande effekt.
? Resultatet i Saint II-studien väger tyngre eftersom den är större, men inte heller när vi vägde samman studierna kunde vi se någon tendens
till effekt ens för någon undergrupp. Tillsammans ger studierna ett så stort dataunderlag att det var svårt att
gå vidare, säger Tomas Odergren, produktdirektör inom forskningsområdet neurologi hos Astrazeneca och huvudansvarig för projektet NXY-059.

Men trots alla bakslag är forskningsområdet långt ifrån dött. Kewal Jain är professor i neurologi i Basel i Schweiz och författare till den helt färska rapporten ?Neuroprotection ? Drugs, Markets and Companies? (mars 2007). På närmare 500 sidor går han igenom forskningsområdet i detalj. Han har identifierat drygt 120 företag som arbetar med cirka 500 substanser i preklinisk eller klinisk fas.
? Och det är de substanser som vi har kunnat spåra. Helt säkert finns det ännu fler, säger han.

Att kunna undvika eller åtminstone minska de cellskadande effekterna i hjärnan efter en stroke skulle innebära ett enormt framsteg. För även om stroke ?bara? är den tredje största orsaken till död i i-länderna så är det den främsta orsaken till invaliditet och handikapp.

Vid en stroke får delar av hjärnan otillräckligt med syre eftersom blodtillförseln strypts och cellerna dör. I det primärt drabbade området dör cellerna redan efter några minuter och kan inte räddas. Ambitionen är istället att försöka skydda de celler som finns i det omkringliggande området, den så kallade penumbran ? latin för halvskugga. Där är inte blodtillförseln helt strypt, men otillräcklig för att i längden försörja alla celler med syre. Kan dessa celler skyddas från skada minskas de handikappande konsekvenserna av en stroke. Något som skulle innebära stora vinster både för de drabbade och för samhället. Och ekonomiskt är det stora pengar det handlar om. Bara i Sverige kostar strokevården 14 miljarder kronor per år, eller motsvarande nästan halva den totala läkemedelskostnaden för landet.

Men genombrotten har hittills uteblivit. Orsakerna till att det har varit så svårt att överföra lyckade resultat på djur till studier på människor är flera. Kunskapen kring hur hjärnan fungerar och hur den kan skyddas ökar hela tiden och nu vet forskarna att vissa tidigare försök aldrig borde ha gjorts.
? Idag kan vi selektera fram bättre kandidater, säger Kewal Jain.
Dessutom är det ett problem att få läkemedlet till hjärnan, dels på grund av blod-hjärnbarriären och dels på grund av att blodgenomströmningen är så låg i de områden dit läkemedlet ska.
? Det är inte så lätt att få läkemedlet till hjärnan som till andra delar av kroppen. Du kan ha ett bra läkemedel, men du får det inte till rätt ställe i hjärnan. Men nu finns det bättre sätt att leverera läkemedel till hjärnan, säger han.
Något som har resulterat i att vissa äldre, nedlagda, idéer nu tagits upp igen.
Det finns också andra skillnader mellan djurstudierna och verkligheten. Försöksdjuren är unga och friska med rena kärl och förhållandena kring den inducerade stroken är kontrollerade. Så är inte verkligheten. Patienterna är äldre, kommer in till sjukhusen efter olika lång tid och får olika bra omhändertagande. Då kan det vara svårt att urskilja eventuella effekter i studierna.

I sin rapport tar Kewal Jain upp ett 40-tal olika principer, med en eller flera substanser, som studeras för sin potential att skydda hjärnan efter en stroke. Där finns både välkända läkemedelsgrupper som statiner, cox-2-hämmare och antihistaminer, men också nya antioxidanter, glutamat-hämmare och kväveoxidmodulerare av olika slag.
Vis av tidigare bakslag är Kewal Jain försiktig med att ta ut något i förskott.
? Det är väldigt svårt att säga vilken princip som slutligen kommer att fungera. Det finns ett antal substanser i klinisk fas, men det är omöjligt att säga hur de studierna kommer att gå, säger han.
Han kan dock räkna upp några principer som han tror mer på än andra.
På hans lista finns antioxidanter som fångar in de fria radikaler som frisätts i hjärnan vid en stroke. Astrazenecas NXY-059 verkade enligt den principen, men höll inte hela vägen ut.

På Kewal Jains lista finns också mekanismer som påverkar kväveoxidhalten i hjärnan och den återupplivade principen med en skyddande faktor utvunnen ur hjärnan (?brain derived neurotrophic factor?, BDNF) samt cellterapi med stamceller som han tror mycket på i ett lite längre perspektiv.
Men det är inte frågan om att en princip ska vinna över de andra.
? Jag tror att det kommer att krävas mer än en mekanism av neuroprotektion för att lyckas skydda hjärncellerna. En stroke orsakar en mycket komplicerad kaskad av händelser och det är svårt att tänka sig att endast ett läkemedel ska kunna ge ett totalt skydd mot det, säger Kewal Jain.

Med 500 olika kandidatsubstanser i pipeline är forskningsområdet gigantiskt. I princip alla stora läkemedelsföretag har någon substans någonstans i sin forskningsportfölj inom området neuroprotektion. Det finns också många medelstora företag med projekt på gång.
Men i motsats till många andra nya spännande områden finns det inte särskilt många små bioteknikföretag som byggs upp kring neuroprotektion. Området är helt enkelt för osäkert för att någon ska våga bygga upp ett litet företag med bara det som idé.

Kewal Jain har ännu inte sett något av de större företagen ge upp tanken om att hitta ett läkemedel som kan skydda hjärnceller. De kanske dödar en eller annan substans, men de lämnar inte forskningsområdet som sådant.
Även om Astrazeneca, efter besvikelsen med NXY-059, har beslutat sig för att lämna området neuroprotektion vid stroke har de flera projekt kring neuroprotektion vid bland annat Alzheimers och Parkinson, enligt Tomas Odergren.
Kewal Jain är ändå mycket optimistisk kring möjligheterna att finna ett skydd efter stroke.
? Det är redan visat att det går att skydda hjärnans celler med läkemedel. Nu handlar det bara om att hitta rätt kombination av medel, säger han.
? Det är svårt att säga vilken substans eller grupp av substanser som kommer att visa sig fungera, men eftersom det är så många på gång tvivlar jag inte på att vi kommer att kunna skydda hjärnan efter en stroke inom tio år, avslutar Kewal Jain.

Malign mediainfarkt är en livshotande typ av stroke. Patienten måste opereras akut för att trycket inne i skallen ska minska. Man tar bort en del av skallbenet, så kallad kraniektomi, och förvarar det nedfryst.
Det optimala är att patienten får tillbaka benbiten cirka tre månader efter operationen. Trots det får många gå utan skallben i flera år eftersom operationen är lågprioriterad. Det fördröjer rehabiliteringen och försämrar livskvaliteten för patienterna, visar en studie vid Sahlgrenska Akademin i Göteborg.
Inte sällan går skallbenet under i frysen och måste ersättas med ett implantat. Tidigare har det varit av plast vilket ibland orsakat vätskeansamlingar och ökat infektionsrisken.

Men nu finns implantat av porös polyetylen som blodkärlen växer in i så att man får cirkulation i det.  På Akademiska sjukhuset i Uppsala har man utvecklat ett tekniskt samarbete med det amerikanska företag som skräddarsyr implantat av det nya materialet.
? Nu betar vi av kön och kan samtidigt operera nya patienter, säger Anders Hedlund, plastikkirurg med kraniofacial inriktning och den som redigerar röntgenbilderna av patientens skalle.

Den tredimensionella bilden skickas sedan  krypterad till en server i USA. Där hämtas de upp av tillverkaren som levererar implantatet cirka sju veckor senare.
? En viktig fördel med blodcirkulation i implantatet är att man kan komma åt en eventuell infektion med antibiotika, säger Anders Hedlund.

Porös polyetylen har tidigare bara använts inom den estetiska plastikkirurgin. I rekonstruktioner efter kraniektomi, traumatiska skallskador och hjärntumörsoperationer används fortfarande plast på de flesta kliniker.
? Men den är på väg ut. Det finns ett konkurrerande koncept med skräddarsydda implantat av titan men i vårt klimat känner patienterna av att metallen är kall. Ett annat alternativ är keramiskt material men inget av dem integreras.

En annan poäng med polyetylenplattan är att den går att ?trimma? under operationen om något oförutsett skulle inträffa.
? Om man värmer den i vattenbad så kan man skära till den med kniv. Det är ju omöjligt med titan och keramik, säger Anders Hedlund.

Den enda nackdelen som han kan komma på med polyetylenimplantatet är att det inte går att sterilisera om.
? Materialet är så poröst att man måste sterilisera det med gammastrålning, det går inte att köra i en autoklav till exempel.

Därför har Anders Hedlund ett reservlager med ?konfektionstillverkade? delar av polyetylen som han kan anpassa efter den patient som ligger på operationsbordet.