Månads arkivering december 2005

Debatten under de senaste åren om läkemedelsutlöst diabetes har varit allt annat än saklig.
Alla är ju överens om att typ 2-diabetes, den form som inte är läkemedelsutlöst, medför en
ökad risk för vaskulära komplikationer. Däremot är uppfattningarna delade om den prognostiska
betydelsen av läkemedelsutlösta diabetestillstånd.

Mycket talar för att diuretikautlöst diabetes
har en bättre prognos. T ex försvinner den ofta när behandlingen avbryts eller kaliumnivån i serum
normaliseras. I ALLHAT-studien var 4-årsökningen av blodsockernivån hos icke-diabetiker 11.3 mg/dl
för klortalidon jämfört med 10.1 mg/dl för amlodipin och 7.2 mg/dl för lisinopril.

Om diuretika och
betablockerare är diabetogena skulle man förvänta sig negativa kliniska effekter vid behandling av
diabetiker med dessa medel. Dokumentation för detta saknas. Tvärtom, bland hjärtinfarktpatienter svarar diabetiker bättre på preventiv betablockad än icke-diabetiker. Problemet är att när en patient som behandlas med ett diuretikum eller en betablockerare uppvisar förhöjda blodsockervärden så kan man inte med säkerhet veta
om detta är behandlingsutlöst eller om patienten utvecklat "äkta" diabetes.

Vissa läkemedelsföretag har utnyttjat osäkerheten kring betydelsen av läkemedelsutlöst blodsockerförhöjning
till en skämselpropaganda mot diuretika i syfte att öka försäljningen av dyrare (och sämre dokumenterade)
hypertoniläkemedel. Däremot är det anmärkningsvärt tyst om läkemedel som orsakar hjärtsvikt. I ALLHAT hade
amlodipin-behandlade en 35% större risk för sjukhusbehandlad eller fatal hjärtsvikt än de som behandlades med klortalidon. Pioglitazon och rosiglitazon i kombination med insulin ökar kraftigt risken för hjärtsvikt. Läkemedelsutlöst hjärtsvikt är sannolikt ett betydligt större folkhälsoproblem än läkemedelsutlöst diabetes.

Det går inte att dra all läkemedelsutlöst blodsockerförhöjning över en kam. Zyprexa, ett atypiskt antipsykotiskt
läkemedel, orsakar en tre- till fyrafaldig ökning av risken att utveckla diabetes. Denna typ av diabetes är betydligt allvarligare och leder ofta till ketoacidos. Med andra ord: blodsockerförhöjning förorsakad av vissa läkemedel behöver inte indikera försämrad prognos, medan blodsockerförhöjning orsakad av andra klasser av läkemedel
utgör en klar riskfaktor.

ASCOT-studien är ett av många exempel på hur läkemedelsföretag vid design av kliniska prövningar väljer som jämförelsebehandling den minst effektiva läkemedelsklassen för en given indikation, det minst effektiva läkemedlet inom denna klass och dessutom ofta med suboptimal dosering. Trots att designen gynnande amlodipin och trots att man exkluderade hjärtsvikt (se ovan om amlodipin i ALLHAT) som del i den primära frågeställningen var ASCOT-studien negativ avseende den primära frågeställningen.

Curt Furberg
Professor, Wake Forest University

Flera andra antiinfektiösa botemedel följde i penicillinets spår, och under senare år har även medel tillkommit som kan bota cancer. Medel som faktiskt botar flera olika slags sjukdomar har alltså blivit en realitet. Här kan vi verkligen tala om läkemedel, alltså medel som läker, det vill säga botar sjukdom.

Termen läkemedel förefaller vara begränsad till tyskan (Arzneimittel) och de skandinaviska språken. I andra språk används termer som inte har denna precisa läkande betydelse (farmakon, pharmaceutical, medicine, droga, drog, drug). Denna intressanta semantiska distinktion vore värd en filosofisk-lingvistisk diskurs vid någon fakultet ? kanske ett tips till professionella språkforskare?

Praktiskt-juridiskt har dock begreppet läkemedel vidgats även i Skandinavien och Tyskland; termen används även för medel vid substitution och lindring. Men både substitution och effektiv lindring kan med lite god vilja ses som botande, även om behandlingen till skillnad från genuint botande inte kan avslutas (såvitt inte sjukdomen försvinner spontant eller botas med annat än läkemedel). Därför torde inte detta bruk av ordet läkemedel skapa någon större tankeoreda. Till nöds kan väl termen även accepteras vid sekundärförebyggande behandling, alltså i syfte att förhindra nyinsjuknande eller sjukdomskomplikationer.

Däremot borde vi överväga ordets makt över tanken när ?läkemedel? används i primärförebyggande syfte, det vill säga ges till friska människor, som alltså inte behandlas på grund av befintlig eller förut genomgången sjukdom utan får behandling av en förment risk. Att vi därtill kallar detta för sjukvård borde också stämma till eftertanke.

Att sådan eftertanke alltför sällan infinner sig beror på en långsam, nästan omärklig perspektivförskjutning som utvecklingen på området hypertoni kan exemplifiera. När jag för 44 år sedan gick kursen i invärtesmedicin var hypertoni förvisso en sjukdom: man uppmätte ofta systoliska blodtryck över 250 mm Hg; de drabbade hade flera symtom och organskador, och hjärnblödningarna var många. De då introducerade blodtryckssänkande medlen gjorde därför stor nytta, ej sällan livräddande. Men utvecklingen mot allt lägre gränser för definition av hypertoni har fört oss ner till så låga nivåer att många individer som får diagnosen hypertoni inte har några subjektiva symtom eller påvisbara organskador; de är per definition friska.

Det är en sak att redan ett måttligt förhöjt blodtryck i epidemiologiska studier åtföljs av en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom, men därav följer inte att en med läkemedel åstadkommen blodtryckssänkning minskar risken i motsvarande grad. Man måste också behandla ett mycket stort antal friska individer i onödan för att i realiteten skydda en av dem. Det är som ett lotteri där många tycker sig ha dragit högsta vinsten; varje dag utan stroke och hjärtinfarkt blir ett belägg för behandlingens nytta. Men den reella nyttan är synnerligen ringa samtidigt som insatserna drar mycket tid och pengar och därmed stjäl resurser från mera effektiva vårdområden.

Det är varken första eller sista gången detta påpekas, men det kan vara av värde att uppmärksamma det semantiska inslaget och ordets makt över tanken innan man behandlar människor utan symtom och organskador, det vill säga friska människor, med läkemedel. Vad är det egentligen man behandlar? Har man utrönt och tacklat individens livsstil? Vad är det man tror sig komma att uppnå med behandlingen? Det kan enbart röra sig om tro; man kan ju aldrig veta om behandlingen kommer att göra någon nytta i det enskilda fallet.

Och hur länge ska behandlingen i så fall pågå? 10 år? 20 år? Livet ut? Vilka risker medför behandlingen? Betänk gärna Piet Heins briljanta gruk: ?Pills are useful against ills, and against too many pills!?

Arne Melander
Professor och chef för Nätverk för läkemedelsepidemiologi

Den svenske EMEA-chefen Thomas Lönngren har vunnit respekt för sitt sätt att bygga ett välslimmat och konfliktfritt europasamarbete inom det komplexa läkemedelsområdet. Nyligen fick han ett kvitto på just detta i form av förlängt förtroende fram till 2010.

Läkemedelsvärlden träffade honom i oktober för en intervju i samband med Läkemedelskongressen i Stockholm.

Jämfört med USA framstår EU-systemet på läkemedelsområdet som plottrigt med sina 43 nationella myndigheter. Kommer vi att få en utveckling mot ett ?euro-FDA? i EMEA:s skepnad?

? Sett till det nuvarande lagstiftningsläget och politiska klimatet i EU lär dagens nätverksmodell råda i åtminstone 10-15 år till; inom den tidsrymden lär vi inte gå mot något europeiskt FDA. Däremot lär modellen utvecklas. Det är lätt att inse att de 43 myndigheter vi har idag inte behövs för att ta hand om de 40-50 nya läkemedel som når världsmarknaden varje år. Regeringar som vill att deras myndigheter ska spela en roll i EU-systemet måste backa upp dem, ge dem resurser och mandat.

? Man kan betrakta vad vi åstadkommit gemensamt hittills i EU på läkemedelsområdet och jämföra det med en situation där varje land skött sina  godkännanden själva som förut. Då hade man kunnat snacka om plottrighet.

Incitamentsystemet för utveckling av orphan drugs i EU har bidragit till att flera nya läkemedel mot ovanliga, tidigare försummade sjukdomar godkänts. Idag beskrivs oftare utvecklingen av antibiotika som försummad. Kan en särlagstiftning liknande den för orphan drugs vara en väg att gå för att få fram nya antibiotika?

? Rent teoretiskt, ja, eftersom det handlar om ett område som inte täcks tillräckligt av kommersiella intressen. Antibiotika finns med på WHO:s sammanställning av ?priority medicines?. Det är ytterst en politisk fråga som kommissionen får ta ställning till.

? Uppenbarligen finns inte tillräckliga drivkrafter för industrin att ta fram antibiotika, och det riskerar bli ett folkhälsoproblem.

Vad gäller prissättning och subventionering är bilden väldigt heterogen i Europa, vilket gör att tillgängligheten till läkemedel varierar i länderna. Samtidigt har EU ambitionen att utgöra en gemensam marknad.

? Vi har nu en diskussionsplattform på hög politisk nivå och kommissionen vill ha en dialog med medlemsländerna i denna fråga. Det finns en vilja att få till stånd en harmonisering. Läkemedel blir kanske det sista och ett av de mest komplicerade stegen på vägen mot en gemensam marknad.

Får vi se ett ?euro-LFN? i framtiden?

? Nej, vi har alldeles för olika regler i medlemsländerna. Vissa stater, som Storbritannien, har till exempel ingen priskontroll. De här frågorna ligger egentligen utanför EU:s ?treaty?, men kommissionen vill ändå ta upp dialogen. Med mindre än att vi löser det här kommer EU-marknaden inte att bli så konkurrenskraftig. Vi har redan förlorat kampen om läkemedelsforskningen till USA, nu gäller det att inte förlora kampen om andraplatsen. Europas chans ligger i ett gemensamt synsätt, men tyvärr fick europatanken ett bakslag med nya konstitutionen. Fortfarande dominerar ett nationalistiskt synsätt på den politiska nivån inom EU-samarbetet.

Men även om EU-projektet stött på motgångar har samarbetet på just läkemedelsområdet beskrivits som välfungerande.

? Ja, vad vi lyckats leverera på tio år, utan en stark centralmakt men via centraliserat och decentraliserat nätverksarbete, är egentligen fantastiskt. Vi har uppnått fullständig konsensus i våra vetenskapliga opinions i nästan 85 procent av fallen. Vi har också genomgående lyckats leverera i tid. Det är en stor framgång att vi kunnat samarbeta så bra på ett så komplicerat område, inom andra sektorer har det varit svårare. Nu står vi inför nya utmaningar, klubben ska bli ännu större och nätverket blir än mer komplext, men vi har en bra plattform.

Vilka är de viktigaste delarna i den nya läkemedelslagstiftningen?

? Vi får nya verktyg att stärka läkemedlens säkerhet, framför allt kräver vi ett mer proaktivt tänkande från företagen inom ramen för så kallade riskhanterings- och riskminimiseringsplaner. Vi kräver att man tar fram strategier för uppföljning och minimering av eventuella säkerhetsproblem i klinisk praxis redan tidigt under utvecklingen av ett läkemedel.

? Men allt handlar inte om risk, tillgängligheten till nya läkemedel är också oerhört viktig. Balansen mellan effekt och säkerhet måste vara realistisk.

? I övrigt är det viktigt att vi stärker den vetenskapliga rådgivningsprocessen, vi tillskapar bland annat ett rådgivningskontor för små och medelstora företag. Dessutom får vi möjlighet till villkorade godkännanden och en så kallad fast track-procedur.

? Vi samarbetar också med FDA för att utjämna skillnader, vilket gör det enklare för företagen. Det må finnas politiska skiljelinjer mellan EU och USA, men olikheter i de vetenskapliga värderingarna av läkemedel bör vi inte ha.

Ändå händer det ibland att ni kommer till olika beslut på samma data, som i fallet Exanta/Exarta.

? Ja, men frågan är hur ofta det sker. Det finns inga bra studier. Ambitionen från båda håll är att utjämna dessa skillnader. Inom ramen för samarbetsavtalet med FDA gör vi nu en benchmarkingstudie där vi analyserar frågan.

? När det gäller nya banbrytande terapier har vi också börjat med parallell vetenskaplig rådgivning, där EMEA:s och FDA:s team bland annat träffar företaget över en gemensam videokonferens. Vi fattar separata beslut i slutändan, men möjligheterna till samstämmighet ökar på det här sättet.

Har Vioxx-indragningen och den nyvaknade säkerhetsdiskussionen blottlagt några regulatoriska brister i dagens system?

? Två sådana aspekter aktualiserades i Vioxx-fallet. En gällde säkerhetsuppföljningen efter godkännandet och här blev bland annat myndighetschefer och EU-kommissionärer förargade över läkemedelsindustrins bristande information om säkerhetssignaler som inte kommunicerades i tid. Här har vi nu tagit upp en bra diskussion med företagen om att lösa detta.

? Det andra är att såväl myndigheter som företag förlitat sig för mycket på spontanrapportering av biverkningar. Detta måste förändras, fler källor måste in i uppföljningen, bland annat epidemiologiska studier. Recept- och förskrivningsregister måste användas.

? Här borde Sverige ha en hel del att bidra med, vi har ju ett bra utgångsläge med det homogena apotekssystemet. Men Sverige har varit alldeles för konservativa, politikerna har varit fastlåsta i integritetsproblematiken vilket gjort att vi nu ligger efter internationellt. Danmark har till exempel seglat förbi. Där kan varje patient via internet få tillgång till sin läkemedelsprofil.

? Det finns dock intressanta register i Sverige redan idag, till exempel det över patienter som får TNF-hämmare mot reumatoid artrit, och ett receptregister är ju äntligen på gång. EMEA kommer nu att kartlägga vilka databaser som finns i EU och försöka sätta ihop ett nätverk kring detta.

Hur ser du med litet geografiskt avstånd på diskussionerna kring uppföljning och läkemedelsregister i Sverige?

? Innan jag började på EMEA satt jag i statliga utredningar, och jag höll bland annat en presentation i riksdagen om möjligheterna med receptregister baserat på information som insamlats på Apoteket. Jag försökte berätta att ett läkemedelsregister kunde rädda liv, men det bet inte, politikernas blockering inför integritetsfrågan var monumental. Det är svårt att förstå att man snöat in sig så på integriteten i läkemedelsfrågan, när det finns så mycket annan personlig information ute i databaser. Ica vet mer om dina köpvanor än vården om din läkemedelsanvändning.

? Sedan tror jag att landstingen knölat till det med sina olika datasystem. Om man kunnat integrera förskrivarsystem och sjukhussystem bättre hade Sverige säkert kunnat få världens mest sofistikerade uppföljningssystem på läkemedelsområdet. Sverige har goda förutsättningar, som man på grund av politiska låsningar hittills inte utnyttjat.

En bättre svensk gren är kanske transparens i offentlig verksamhet. Det sägs att du bidragit till att öka öppenheten inom EMEA, stämmer det?

? Jag har prioriterat detta, men det är tyvärr en kostnadsfråga. Ska exempelvis ett mötesprotokoll bli offentligt måste det bearbetas, förankras och översättas till 20 officiella språk.

? En annan väg att öka transparensen är att ta in patienter i beslutande församlingar, vi har idag patientrepresentanter i styrelsen och snart i de vetenskapliga kommittéerna.

Curt Furberg pekade i LMV 11/05 på att företag i USA inför godkännanden åläggs att genomföra uppföljande studier, som sedan oftast inte blir av eftersom ingen tidsgräns sätts. Riskerar vi få detta problem i EU nu när villkorade godkännanden möjliggörs?

? I USA finns det för industrin besvärande statistik kring detta. EU har inte samma problematik, men vi kunde ha riskerat att hamna där med våra nya villkorade godkännanden. Vi lär dock få en restriktiv tillämpning av denna procedur i EU. Dessutom får vi bättre instrument än USA i form av ettårsgodkännanden och möjligheter att utdöma straff om företagen inte uppfyller villkoren.

Vilka har varit de största stötestenarna mellan EU-länderna i läkemedelssamarbetet?

? Kulturellt och operationellt inom EMEA har det inte varit några problem. Om det varit problematiskt någonstans har det snarare varit på den politiska arenan i processen att skapa ny lagstiftning och reformer. När kommissionens förslag behandlas av EU-parlamentet och EU-rådet dominerar ofta nationalistiska hänsyn. Detta motverkar synergieffekterna i EU-systemet. Ett exempel är direktivet om kliniska prövningar där kommissionen först föreslog central värdering av prövningar hos EMEA, men där medlemsländerna sade nej. Samordningsfördelarna uteblev och direktivet tycks åtminstone i det korta perspektivet inte ha bidragit till att underlätta för den kliniska läkemedelsforskningen i Europa.

? Det här var ett exempel där den politiska nivån höll tillbaka, man ?trodde inte på klubben?. Det här är ett av Europas problem, att vi inte tycks vilja utnyttja potentialen i systemet fullt ut.

Det finns många olika öar i läkemedelssverige som har stora kunskaper om vad som händer när läkemedel används, men det saknas bra kanaler för att samordna all denna kunskap. Det är en bakgrund till landstingen med fleras strävanden att inrätta ett kompetenscentrum som inriktar sig på detta (se LMV 3/05).

? Jag är ju en obotlig optimist och hade hoppats att vi skulle komma igång redan i år, men det har tagit längre tid än förväntat att förankra tankarna hos landstingsdirektörerna. Men nu finns det en förståelse också där, något som kom fram på ett möte nyligen, säger Bodil Ericsson, chef vid Läkemedelsrådet i Region Skåne och en av initiativtagarna bakom förslaget till kompetenscentrum.

Hon menar att man nu kan ta nästa steg i trepartssamarbetet mellan landstingen, myndigheterna och läkemedelsindustrin.

? Nu är det dags att skapa de övergripande resurser som behövs. Rent fysiskt är det inte ett nytt institut som behövs utan ett aktivt nätverk som samordnar allt. Det som framför allt behövs är metodutveckling. Vi behöver nya bra metoder att arbeta med, säger Bodil Ericsson.

Förslag avvisades

Planerna på ett kompetenscentrum kan ses som en vidareutveckling av ett numera avsomnat förslag som lanserades för två år sedan, Cerla, Center för rationell läkemedelsanvändning. Bakom detta stod Apoteket, Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, samt Läkemedelsindustriföreningen, LIF.

Förslaget avvisades av bland andra Läkemedelsverket och dåvarande Landstingsförbundet (numera en del av Sveriges kommuner och landsting, SKL). Bodil Ericsson menar att det inte utgick från sjukvårdens behov.

? Kritiken innebär inte att industrin ska uteslutas från samarbete. Industrin ska vara med som en intressent, men de ska inte styra arbetet, säger Bodil Ericsson.

TNF-register förebild

Före ett godkännande samlas mycket detaljerad information om ett läkemedels effekt och bieffekter under kontrollerade omständigheter. Men vad som händer efter godkännandet, i den kliniska vardagen, är betydligt mindre känt för de flesta läkemedel. Men när de nya TNF-alfahämmarna godkändes 1999 ställde den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA hårda krav på uppföljning.

? Eftersom dessa läkemedel är så potenta kopplade man krav på uppföljning av både nytta och säkerhet hos TNF-alfahämmarna. Tack vare den kunskap som nu samlats in har vi fått en bra bild av klinisk praxis. Samtidigt skapas trygghet för patienter som får läkemedlen, för läkare som ordinerar dem, myndigheter som godkänt dem och för företagen som tillverkar dem. Alla vinner på detta, säger Richard Bergström, vd för Läkemedelsindustriföreningen.

Han tror att registret för reumatiker som behandlas med etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade) eller adalimumab (Humira) kan vara en förebild för andra register i framtiden. Inte minst för nya typer av läkemedel som det inhalerade insulinet Exubera, eller de nya läkemedlen mot tumörsjukdomar.

? Bättre uppföljningssystem kan hjälpa oss att hitta vilka patienter som svarar bra på ett läkemedel men också vilka som inte svarar alls eller får biverkningar. Både sjukvården och företagen har intresse av att få en bra återkoppling av hur ett nytt läkemedel i klinisk praxis. Men det krävs helt andra hjälpmedel än en trubbig spontanrapportering av biverkningar. Vi behöver en systematisk och automatiserad återkoppling, säger Richard Bergström.

Tack vare TNF-registret har man förmodligen fått svar på frågor som man annars inte fått, nämligen att medlen bidrar till ökad infektionskänslighet, ökad risk för lymfom, hjärtkomplikationer och så vidare. En annan kunskap från registret är att TNF-alfahämmarna kan väcka en slumrande tuberkulosinfektion till liv. Registret har också visat att man med god nytta kan byta ut ett medel som inte fungerar så bra för en patient mot ett annat. Ändå var det besvärligt att få till det register som följde upp TNF-alfahämmarna.

? De lagliga möjligheterna är begränsade. Hittills har sådana register bromsats av Datainspektionen med hänsyn till risker för enskildas integritet, säger Nils Feltelius, docent och specialistläkare på Läkemedelsverkets avdelning för kliniska prövningar och licensläkemedel. Han är också ordförande i den grupp som driver den nationella uppföljningen av TNF-alfahämmarna.

Patientdatautredning på väg

Problemet är att man inte kan matcha förskrivning med diagnos. Så att i efterhand koppla medicinsk information om patienter till deras läkemedelsanvändning är inte möjligt i normalfallet. Men i fallet TNF-alfahämmare och reumatiskt sjuka fanns en väg kring problemet att leva upp till EMEA:s krav, genom att Läkemedelsverket samverkade med Svenska Reumatoid Artrit-registret, ett kvalitetsregister som drivs av Svensk reumatologisk förening sedan 1996.

Men Nils Feltelius är bekymrad över att inte ens Läkemedelsverket,  som ansvarig myndighet, vad gäller andra läkemedel kan få fram de uppgifter om enskilda preparat och medicinska effekter som kan behövas.

? Det borde vara självklart att vi kan gå in och titta på om det finns samband mellan användning av aknemedlet Roaccutan och depressioner utan en massa krångel, säger han.

Men förändringar som underlättar myndighetens arbete kan vara på väg. Den så kallade patientdatautredningen, som bland annat utreder hur personuppgifter ska få hanteras i hälso- och sjukvården skulle ha lämnat sina förslag senast den 31 december 2005.

? Vi har begärt förlängd tid till den 30 september 2006, säger Anna Tansjö, hovrättsassessor och en av två sekreterare för Patientdatautredningen vid regeringens utredningsavdelning i Malmö.

Register ger inga snabba resultat

Efter många års diskussioner kom det nya läkemedelsregistret i drift den 1 juli 2005. I detta kommer information från uppskattningsvis 90 miljoner recipen per år att samlas framöver. Registret finns inordnat i verksamheten på Epidemiologiskt centrum vid Socialstyrelsen. Ansvarig för registret är Andrejs Leimanis.

? Det kommer dock att dröja något år innan vi kan redovisa studier av samband mellan läkemedelsanvändning och till exempel en sjukdom. I både slutenvårdsregister och dödsorsaksregister finns en eftersläpning som man måste ta hänsyn till. Så man ska inte förvänta sig snabba resultat från det nya registret. Det första arbetet som kan komma igång är en interaktionsstudie mellan olika läkemedel hos äldre, säger Andrejs Leimanis.

Det är ett projekt som leds av Johan Fastbom, utredare på medicinsk kvalitetsutveckling på Socialstyrelsen.

Andrejs Leimanis betonar att Socialstyrelsen inte själva ska göra uppföljningar, utvärderingar och kvalitetssäkringar med läkemedelsregistret.

? Det vi ska åstadkomma är att leverera statistik, ge underlag till epidemiologiska studier och forskning, säger han.

Ett exempel på ny statistik som blir möjlig är att man kan få fram hur många individer som står på ett visst läkemedel. Dagens information är begränsat till antal doser och kostnader.

? Snart kan vi se om en ökning av antalet DDD beror på att samma antal patienter behandlas med ökade doser eller om det är antalet patienter som ökar. Den kunskapen kan man inte få fram med den gamla statstiken, säger Andrejs Leimanis.

Register med brister

Även om han tycker att det nya läkemedelsregistret är ett steg i rätt riktning, anser Richard Bergström att det innehåller otillräckligt mycket för bra heltäckande epidemiologiska studier. En begränsning är att det bara innehåller information om receptförskrivna läkemedel i öppenvården medan information om receptfria läkemedel och läkemedelsanvändning i slutenvården saknas.

? Det förutsätter access till hela vårddokumentationen för patienter, men det får man inte tillgång till idag. I så fall måste lagen ändras. Patientdatautredningen som pågår för närvarande ska titta närmare på detta, säger Richard Bergström.

Han önskar en situation där man för varje nytt läkemedel som godkänns bestämmer vilken typ av vårddokumentation som behövs och ska samlas in för bedömning av till exempel nytta och risker. Journalsystem anpassas så att läkare måste mata in vissa data för alla patienter som får ett visst bestämt läkemedel.

Han inser att diskussionens integritet är känslig, men också att man måste bestämma sig för vad som är viktigast.

? Denna samordning av hela journalinformationen måste göras för att man ska få den bild av ett nytt läkemedels effekter man vill ha. Sedan får man hitta tekniska lösningar för att minska risken att informationen läses av obehöriga personer.

Och det går i andra länder, säger han. IT-revolutionen rullar för fullt, inte minst utomlands.

? I Danmark kan en patient själv över internet läsa allt om sin läkemedelsbehandling. I Italien, den spanska regionen Andalusien och Storbritannien för att bara nämna några exempel är man i full gång. Sverige ligger långt efter, men vi skulle snabbt kunna hämta in andra länders försprång om vi får en lagändring och tillräckliga resurser satsas, säger Richard Bergström.

Nepi tror på genombrott

En av de öar i läkemedelssverige som samlar in information och ger ut rapporter om läkemedelsanvändningen är Nepi, Nätverk för läkemedelsepidemiologi, där Apoteket och Apotekarsocieteten sköt till det ursprungliga kapitalet. I och med att Bodil Ericsson från Region Skåne nyligen kom med i styrelsen understryks hur viktigt samarbetet är med landstingen och sjukvården. Med Måns Rosén, chef för Epidemiologiskt centrum vid Socialstyrelsen, finns även myndighetsaspekten representerad i styrelsen.

Nepi har haft ekonomiska bekymmer på senare tid på grund av nedgången på börsen eftersom avkastningen på kapitalet sjönk när kurserna på börsen gick ner efter millennieskiftet. Men nu är ekonomin säkrad och i och med ett extra statsanslag på 2,5 miljoner kronor.

? Statsanslaget har ett starkt symboliskt värde och visar hur viktigt Nepis arbete anses vara. Och vi är gärna en del av ett nätverk som ökar kunskaperna kring läkemedelsanvändningen, säger Anders Carlsten, forskningschef på Apoteket och ordförande för Nepi.

Bland annat välkomnar han nu de möjligheter som öppnar sig med det nya läkemedelsregistret.

? Vi är sent ute i Sverige. I Danmark har man gjort detta i tio år redan. Men nu får vi ett genombrott för läkemedelsepidemiologi och jag tror att vi snabbt kan komma ikapp andra länder. Jag ser också allt flera områden där vi kan samarbeta, inte minst med övriga länder i Norden. Jag tror inte vi får problem med oro för den personliga integriteten. Epidemiologiskt centrum har hanterat olika register sedan länge och inte en endaste gång har det kommit ut obehöriga uppgifter därifrån. Så varför skulle det göra det från läkemedelsregistret, säger Anders Carlsten.

Nepi bidrar till ökad kompetens inom läkemedelsepidemiologin bland annat genom doktorander.

? Vi har redan tio personer som disputerat inom Nepi. Och det är angeläget även framöver för Nepi att ha doktorandprojekt. Dessa forskare behövs för återväxten, säger Anders Carlsten.

Också när Anders Carlsten i stället tar på sig Apoteket-hatten ser han stora arbetsuppgifter framför sig när det gäller uppföljningen av läkemedelsanvändningen.

? Läkemedelsgenomgångar är ett exempel. Vi vet att många äldre får många fler läkemedel idag än jämfört med för 10-20 år sedan. Vi vet en del om potentiella nackdelar med interaktioner och så vidare. Men egentligen vet vi mycket litet om hur många läkemedel som är optimalt för en viss patient. Är det till exempel bra eller dåligt om en patient får två antidepressiva läkemedel? Hur väl är detta kliniskt motiverat och utvärderas effekten? Här är det viktigt med samverkan mellan läkare, apotekare och personal inom kommunerna för att nå ett bra behandlingsresultat.

? En annan fråga är att följa upp hur överföringen av medicinska riktlinjer ut i klinisk praxis går. Oftast är det betydligt lättare att sätta in ett nytt läkemedel än att sätta ut ett gammalt, säger han.

Sjukvården står inför en enorm utmaning i att ta hand om en växande äldre patientgrupp med många sjukdomar och symtom. Läkemedel är den dominerande behandlingsformen för äldre och den tenderar att öka i omfattning; under de senaste tio åren har flera studier visat att äldres läkemedelskonsumtion successivt ökar. Patienter i särskilt boende får i genomsnitt ungefär tio läkemedel om dagen och dessutom många läkemedel som är direkt olämpliga för äldre personer.

Det har resulterat i många debattinlägg av bekymrade anhöriga och sjukvårdspersonal under rubriker som ?Äldre blir fullproppade med läkemedel?.

I början av året kom Socialstyrelsens rapport om äldres läkemedelsanvändning som visade att uppföljning av kvaliteten och säkerheten i användningen inte sker rutinmässigt.

Den baserades på en enkätundersökning till landets samtliga vårdcentralschefer, medicinskt ansvariga sjuksköterskor och ordförande i läkemedelskommittéer.

? Vi kunde konstatera att det görs en del insatser för att följa upp läkemedelsbehandlingen, men att de är av väldigt varierande kvalitet. Många läkare svarar att de går igenom äldres läkemedel, men det innebär oftast inte mer än att de tittar igenom listan, det görs inte systematiskt, säger Johan Fastbom på Socialstyrelsen och Äldrecentrum.

Socialstyrelsen ska nu göra vissa ändringar i läkemedelshanteringsföreskriften, bland annat ett förtydligande att det är patientens fasta läkarkontakt som har det samordnande ansvaret för läkemedelsanvändningen.

? Visserligen är det inte tillräckligt att ändra föreskrifter, men för att få till förändringar krävs det många olika insatser och det här är ett steg, säger Johan Fastbom.

Beprövad modell

I ett decennium har läkemedelsgenomgångar använts som arbetsmodell på äldreboenden i olika delar av landet. Det innebär att ett team av apotekare, läkare, sjuksköterskor och omvårdnadspersonal systematiskt går igenom patienternas läkemedelsbehandling och gör eventuella justeringar.

Ett viktigt hjälpmedel vid genomgångarna är de kvalitetsindikatorer som Socialstyrelsen tagit fram och där Johan Fastbom varit projektledare. Indikatorerna gör det lättare att definiera vad som är god och dålig kvalitet i läkemedelsanvändningen.

Trots att läkemedelsgenomgångar har funnits sedan 1990-talet har de inte införts i någon större omfattning, vilket förklaras av brist på tid, finansiering och personal. Men det finns exempel på lyckade satsningar.

Krav på uppföljning

I Gislaved drivs exempelvis sedan 2001 projektet Apotekare på vårdcentral. Apotekaren har varit rådgivare och arbetat med läkemedelsgenomgångar och utbildningsverksamhet, något som enligt utvärderingarna uppskattats av både läkare och patienter.

I Stockholm har landstinget beslutat att från och med 2006 införa krav på fortlöpande uppföljning av läkemedel i alla särskilda boendeformer och vårdgivarna ska fritt få disponera datorstöd för uppföljningen.

I nordöstra Skåne har ett framgångsrikt försök genomförts med läkemedelsgenomgångar på distans. Projektet omfattade 17 äldreboenden där apotekare och geriatriker under två år gav skriftlig rådgivning om läkemedel. Resultatet var jämförbart med traditionella läkemedelsgenomgångar och fördelarna är att geografiska avstånd och tidsbrist inte behöver innebära så stora hinder.

Utbildar vårdpersonalen

Michael Borg, informationsapotekare på Läkemedelskommittén i Halland, arbetar med en ny modell för läkemedelsgenomgångar. ?Modell Halland? skiljer sig från Apotekets modell genom att den är lite enklare och att det ingår en hel del utbildning av sjukvårdens personal i konceptet.

? En minst lika viktig bit som själva genomgångarna, säger Michael Borg som själv har arbetat som undersköterska inom sjukvården.

Alla är överens om att läkemedelsgenomgångar behövs på äldreboenden, men man är även överens om att det största behovet finns hos dem som bor kvar hemma.

? Modell Halland fungerar såväl på äldreboenden som inom hemsjukvården, berättar Michael Borg.

Grunden i genomgångarna är Socialstyrelsens indikatorer och per omgång går man igenom tio patienter. Modell Halland kräver i stort sett ingen extra tid för sjukvårdens personal förutom att man behöver träffas, påpekar Michael Borg.

Projektet kommer att fortsätta under hela nästa år och enkelheten i Modell Halland gör att den lätt kan inlemmas i sjukvårdens ordinarie rutiner, vilket också är målet. Michael Borg är entusiastisk över modellen.

? Det brukar bli väldigt givande diskussioner och sjukvårdens personal lär sig en hel del om läkemedel. Det har visat sig i flertalet fall att undersköterskor efter mina besök på eget initiativ också börjat titta på andra patienters läkemedelsanvändning.

Läkemedelsprofilerna införda

Läkemedelsprofiler är en tjänst som vänder sig till apotekskunder som själva sköter sina läkemedel. De är nu införda i så gott som hela landet, berättar Annika Svedberg på Apoteket. Undantagna är i princip alla centrumapotek.

? Det är tydligt att kunderna är nöjda och vi upplever att behovet av rådgivning ökar, säger hon.

Det är främst äldre patienter som använder sig av tjänsten och de har i snitt tio läkemedel. Apotekspersonalen registrerar läkemedelsrelaterade problem som man har upptäckt i kundmötet och åtgärder som vidtagits.

?Tusen bortförklaringar?

Johan Fastbom tycker att man ska skilja på uppföljning och läkemedelsgenomgångar och betonar att båda är lika viktiga. För läkemedelsgenomgångar finns en väl utarbetad struktur, även om det inte bedrivs i tillräcklig omfattning. Men för hur en uppföljning ska gå till saknas det klara riktlinjer.

? En uppföljning ska göras varje gång man sätter in ett nytt läkemedel. Har man skrivit ut ett antidepressivt läkemedel så ska man efter en viss tid följa upp effekten, biverkningar och ta ställning till fortsatt behandling.

Läkemedelsgenomgångar görs idag uteslutande på äldre patienter där det stora behovet finns.

? Visst finns det andra grupper som också kan behöva genomgångar. Det kan vara yngre multihandikappade patienter som också har många läkemedel. ITK Pharma i Västerås är ett företag som nischat in sig på att ta fram kompetensutvecklingsprogram för uppföljning av läkemedelsanvändning och olika IT-stöd för läkemedelsgenomgångar. Men Per Börell, vd på företaget, betonar att datorstöden inte är det viktiga utan att det är själva organisationen kring den äldre patienten som måste lösas först.

? Landstingen måste ta ett helhetsgrepp för att förbättra läkemedelsanvändningen, några enskilda punktinsatser tror jag inte på. I det arbetet har farmacevterna en otroligt stor betydel-se och den bör lyftas fram, säger han.

Efter en artikelserie i Vestmanlands Läns Tidning på temat gamla blir sjuka av läkemedel hörde 300 patienter eller anhöriga av sig med sina läkemedelslistor som Per Börell analyserade via programmen.

? Där hittade vi en hel del skrämmande saker och konstigheter. Lika skrämmande är den bild som växer fram när man pratar i förtroende med läkarna. Det finns tusen bortförklaringar till att inte göra läkemedelsgenomgångar och de system som finns verkar uppenbarligen inte användas av flertalet, säger han.

Resultaten av tre stora studier som alla presenterats i år visar att läkemedlet trastuzumab (Herceptin), som idag används mot metastaserad HER2-positiv bröstcancer, halverar antalet återfall om läkemedlet ges i ett tidigt skede av sjukdomen. Baserat på dessa starka data beslutade Svenska Bröstcancergruppens (SweBCG) styrelse  i början på juli att rekommendera tillläggsbehandling med trastuzumab vid HER2-positiv bröstcancer.

Alla med HER2-positiv bröstcancer är dock inte kandidater för behandling med Herceptin.
? Vi baserar kriterierna på patienter som deltog i studierna. De hade bland annat genomgått operation, konstaterats vara HER2-positiva och fått kemoterapi. Därefter fick de behandling med trastuzumab. I de svenska rekommendationerna anges också att behandling främst ska erbjudas dem som har lymfkörtelmetastaser, men i vissa fall kan även de som inte har spridning till lymfkörtlarna blir aktuella, berättar Per-Olof Malmström, överläkare vid onkologiska kliniken i Lund och sekreterare i SweBCG.

Varierande användning

Enligt företrädare för de onkologiska klinikerna i Stockholm, Lund och Linköping som Läkemedelsvärlden talat med, screenas nu alla kvinnor för HER2-genen vid sin första bröstcanceroperation.

Enligt statistik från Apoteket som tidigare publicerats i Dagens Medicin skiljer sig försäljningen av trastuzumab kraftigt mellan olika landsändar. Universitetssjukhuset i Lund, som äskat om extra medel för att täcka kostnaderna för trastuzumab, väntar fortfarande på ett beslut från sjukhusledningen för att kunna starta behandlingen. I södra sjukvårdsregionen är det för närvarande bara sjukhusen i Malmö och Helsingborg som ger trastuzumab vid tidig HER2-positiv bröstcancer, enligt Per-Olof Malmström.

? När man i Lund inte ens har råd att ge Herceptin i den palliativa situationen har det gått för långt! Det här är helt oacceptabelt och vi kräver därför en nationell cancerplan med en central pott för nya, dyra cancerläkemedel. Om det saknas pengar i sjukhusens budget skulle medel kunna tas från potten för att klara situationen. Jag har på senare tid fått frågor från kvinnor med bröstcancer som undrar om de ska behöva söka sig utomlands för att få den bästa vården, säger Ingrid Kössler, ordförande i Bröstcancerföreningarnas Riksorganisation, BRO.

Jonas Bergh, professor vid Radiumhemmet i Solna, är också bekymrad över den ekonomiska situationen:
? Cancersjukvården, där kirurgi, strålbehandling och medicinsk vård ingår, tar idag mellan 5-7 procent av de totala sjukvårdsresurserna i anspråk. Det är anmärkningsvärt litet med tanke på att var tredje människa i Sverige idag beräknas få cancer någon gång under sin livstid. Om ytterligare tio år kan det vara varannan individ som drabbas. Det är viktigt att Socialstyrelsen tar sitt ansvar nu och tilldelar nödvändiga resurser samt ser till att patienter över hela landet får en likvärdig cancersjukvård.

Motiverad kostnad

Vid återfall ges trastuzumab så länge patienterna har nytta av läkemedlet; det kan variera från några månader till flera år. Vid tidig bröstcancer sker behandlingen i nuläget under ett år. I båda fallen ges antikroppen som infusion veckovis eller var tredje vecka. Ett års behandling med trastuzumab beräknas kosta omkring 300 000 kr och antalet som skulle vara aktuella för behandling är troligen 500 kvinnor per år, enligt Jonas Bergh. Summan för bara trastuzumabbehandling skulle då årligen uppgå till 150 miljoner kronor.

? Jag anser att kostnaden är motiverad, inte bara ur perspektivet om ökad livskvalitet. Betänk att många av dessa patienter är under 50 år och har många år kvar att arbeta om de inte insjuknar i bröstcancer igen. Sannolikt är det rimligt ur en hälsoekonomisk synvinkel att genomföra denna behandling, säger han.

Debatt i Europa

I Storbritannien har kvinnor med tidig bröstcancer utfört starka påtryckningar på myndigheterna angående screening och tillgång till trastuzumab. Detta har lett till en intensiv mediakampanj i frågan. Debatten har tvingat hälso- och sjukvårdsministern Patricia Hewitt att ?köra över? myndigheter och vårdföreträdare och besluta om screening av alla nya bröstcancerfall samt omedelbar tillgång till trastuzumab för kvinnor med HER2-positiv bröstcancer.

Det europeiska läkemedelsverket EMEA vidtog en unik åtgärd och gick i september ut med ett pressmeddelande för att lugna allmänheten. Där förklarade myndigheten att de ännu inte mottagit en ansökan från läkemedelsföretaget Roche, som marknadsför trastuzumab, om användning av läkemedlet vid tidig bröstcancer. En ansökan väntas inkomma under början av 2006.

Jan-Olov Sandberg, medicinsk chef på Roche i Sverige, förklarar varför det hela dröjer trots de positiva resultaten.

? HERA-studien omfattar en oerhörd mängd data från över 5 000 patienter som ska sammanställas på ett överskådligt sätt. Detta tar naturligtvis tid. Ett litet problem är att uppföljningstiden för de behandlade patienterna blev kortare än önskat då studien avbröts i förtid. Detta på grund av att det hade varit oetiskt att inte erbjuda även kontrollgruppen behandling, när resultaten var så positiva. Trots påtryckningar från allmänheten om en snabb process är det viktigt att vi levererar data som är säkra och stabila. Detta för att förhindra att det uppkommer frågor från EMEA:s håll som beror på otydligheter i ansökan.

Det svenska läkemedelsverket har ännu ingen formell uppfattning rörande frågan om ändring av indikationen, enligt Bertil Jonsson, sakkunnig i onkologi på myndigheten.

? Min personliga åsikt är dock att underlaget från studierna är tillräckligt för att börja använda Herceptin vid tidig HER2-positiv bröstcancer, framförallt om prognosen uppfattas som allvarlig. Att det ännu inte finns ett formellt godkännande har jag svårt att se som ett starkt argument för att inte behandla de berörda patienterna, säger han.

?Revolutionerande resultat?

Resultaten från de tre stora studierna av trastuzumab vid primär bröstcancer presenterades i oktobernumret av New England Journal of Medicine och kommenterades på ledarplats som revolutionerande.

Den största av studierna, HERA, är en randomiserad fas III-studie som pågått i 39 länder sedan 2003. 5 090 patienter ingår i studien, däribland 160 svenska kvinnor från tio sjukhus i hela landet. Syftet med studien är att undersöka om förebyggande behandling med trastuzumab kan förlänga överlevnaden hos kvinnor med HER2-postiv bröstcancer. Efter traditionell behandling (kirurgi, strålning och cellgifter) delades patienterna in i tre grupper varav två fick trastuzumab i ett respektive två år, medan den tredje gruppen inte fick någon tilläggsbehandling.

I jämförelse med kontrollgruppen hade patienterna som fick trastuzumab 46 procent färre återfall i bröstcancer.

I de två stora nordamerikanska studierna NCCTG och NSABP minskade risken för återfall med 52 procent och patienterna hade 33 procents lägre risk att avlida i sjukdomen om trastuzumab gavs i kombination med cellgifter. Studierna påbörjades för fem år sedan och inkluderar 3 300 patienter.

Men alla är inte odelat positiva till studiernas resultat. Den medicinska tidskriften Lancet skrev på ledarplats i november att det i dagsläget inte finns tillräckliga bevis för att rekommendera trastuzumab vid tidig HER2-positiv bröstcancer. Lancet menar att då två av studierna använt sig av olika dosregimer är svårt att jämföra dem med varandra och man uppmanar till en mer klarsynt debatt. Även den ansedda tidskriften JAMA menar att analysen av studierna kan förespegla osannolikt stora behandlingseffekter och uppmanar läkare att ta till sig resultaten med en viss skepsis.

? Varje ny terapi som innebär positiva data kritiseras på liknande sätt, det finns gott om tidigare exempel. Det idealiska skulle ha varit om uppföljningstiden var längre men man var ju tvungen att bryta HERA-studien av etiska skäl. Konsekvensen kunde annars ha blivit att flera hundra patienter i kontrollgruppen hade dött i onödan. Jag som har följt utvecklingen av behandling mot bröstcancer sen 1985 har hittills inte sett tydligare data på en behandlingseffekt än de som beskrivs i studierna. Det skulle förvåna mig oerhört om nyttan av tilläggsbehandling med trastuzumab vid primär bröstcancer inte, med mycket stor fördel, övervägde riskerna, säger Jonas Bergh.

Tina Branting

FAKTA HER2-POSITIV BRÖSTCANCER

I Sverige drabbas omkring 1 000 kvinnor varje år av en särskilt aggressiv form av bröstcancer; HER2-positiv bröstcancer.

Just denna form har ett snabbare insjuknande, större risk för återfall och kortare överlevnad. Många som drabbas är unga; fyra av tio är under 40 år.

Nu utvecklar företaget gaboxadol som kan bli det första sömnmedlet som verkar på extrasynaptiska GABA-receptorer.

Det är mer än tjugo år sedan Lundbeck tillsammans med farmacevtiska universitetet i Köpenhamn tog fram läkemedelskandidaten THIP (4,5,6,7-tetrahydro-isoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol). Efter att preparatet hade prövats mot ångest, smärta och epilepsi utan effekt lämnades det att falla i glömska.

I mitten av 1990-talet fick forskaren Marike Lancel, vid Max Planck-institutet i München, idén att pröva den övergivna substansen mot sömnbesvär. Hon och hennes forskargrupp kunde i djurförsök visa att föreningen hade en helt annan inverkan på sömnparametrar än tidigare preparat.

Till skillnad från dagens insomningsmedel ökar nämligen THIP andelen djupsömn. Lancel utförde ett par mindre humanstudier och fick goda resultat.

Idag har Lundbeck tillsammans med Merck i större prövningar bekräftat att gaboxadol, som är identiskt med THIP, inducerar djupsömn. Jonas Lundahl, kliniskt ansvarig för gaboxadol på Lundbeck, menar att det finns förhoppningar om att substansen ska ge bättre sömn än dagens preparat.

? När en människa som inte fått sova på 48 timmar till slut somnar är sömnen djupare än normalt. Det tolkas av de flesta forskare som att den djupa sömnen är den mest återhämtande.

Han menar att det också finns förhoppningar att preparatet inte ska orsaka beroende och toleransutveckling.

? Alla idag använda sömnmedel binder till benzodiazepinreceptorer. Gaboxadol interagerar däremot direkt med GABA-receptorn. På det sättet liknar substansen i högre grad GABA, kroppens naturligt sömnframkallande neurotransmittor. Det är en anledning till mindre risker.

Binder extrasynaptiskt

En annan anledning är att gaboxadol interagerar med extrasynaptiska GABA-receptor-komplex till skillnad från dagens substanser som interagerar synaptiskt.

? Eftersom det finns väldigt många extrasynaptiska receptorer och gaboxadol har en kraftig effekt behöver vi endast administrera litet läkemedel. Därför har vi inte sett några tecken på vare sig beroende eller toleransutveckling i djurförsök, säger Bjarke Ebert, prekliniskt ansvarig för gaboxadol på Lundbeck.

Jan Hedner, professor vid Sahlgrenska akademin, deltar i studier för att utvärdera substansen. Han anser att GABA-analogerna, varav gaboxadol har kommit längst, kan bli en intressant ny läkemedelsklass, men frågetecken kvarstår.

? Det är fortfarande oklart vilka eventuella positiva effekter vi kan förvänta oss av preparat som specifikt ökar mängden djupsömn, men nu har vi kanske ett verktyg att angripa denna fråga i alla fall.