Månads arkivering maj 2005

? Jag hade definitivt trott att man skulle skilja på receptfritt och receptbelagt, säger han i en kommentar till EG-domstolens slutliga utlåtande.

? I praktiken innebär detta att det idag är fritt fram att sälja receptfria läkemedel i handeln. Det finns ingen gällande lagreglering som hindrar detta. I praktiken är det också fritt fram att öppna privata apotek och expediera receptbelagda läkemedel men det lär ta längre tid att få igång en sådan verksamhet, säger Ulf Bernitz.

Domen tar bland annat fasta på att det system för urval av läkemedel som tillämpas av Apoteket, riskerar att missgynna läkemedel från andra medlemsstater i förhållande till svenska.

En förändring av Apotekets urvalsprocess vad gäller leverantörer och saluförda produkter, kan dock inte rädda monopolet, menar Ulf Bernitz.
? Jag har bara fått tio minuter på mig att läsa domen men min bedömning är att det inte går att rädda monopolet med en sådan förändring.

Det system för urval av läkemedel som tillämpas av Apoteket riskerar att missgynna läkemedel från andra medlemsstater i förhållande till handeln med svenska läkemedel, menar EG-domstolen.

Sammanfattningsvis menar man att artikel 31.1 i EG-rätten “utgör hinder för en ordning som innebär en ensamrätt till detaljhandel och som är utformad på ett sådant sätt som den ordning som är i fråga i målet vid den nationella domstolen.”

Men vad det innebär i praktiken har tolkats på diametralt olika sätt.

Som framgår av andra artiklar på vår websida tolkar regeringen, Läkemedelsverket och Läkemedelsindustriföreningen domstolens utlåtande så att Apoteket AB får förändra sitt avtal med staten så att det inte finns någon risk för “diskriminering med avseende på anskaffnings- och saluföringsvillkor” mellan medlemsstaternas medborgare.  I praktiken att monopolet kvarstår med smärre förändringar.

Svensk Handel, Bringwell och Ulf Bernitz som är professor i europeisk rätt har en diametralt motsatt uppfattning och menar att domen innebär att apoteksmonopolet har fallit. 
Bringwell ser sig också som vinnare, och meddelar att de har alla förberedelser på plats för att börja konkurrera med Apoteket.
– Ja, vi ska sälja läkemedel till slutanvändare, vi har personal som kommer att arbeta med de här frågorna, säger Bringwells vd Ulf Söderberg

Dagens dom går tillbaka till den 30 maj 2001 då företaget Bringwell sålde nikotintuggummi i en butik på Stureplan i centrala Stockholm. Läkemedelsverket polisanmälde dåvarande vd:n Krister Hanner, som står åtalad i Stockholms tingsrätt för brott mot läkemedelslagen. Tingsrätten gick i sin tur vidare till EG-domstolen för att få ett vägledande uttalande innan dom faller i Stockholm.

Formellt hade tingsrätten ställt fem frågor som alla rörde frågan om Apotekets monopol på detaljhandel med läkemedel strider mot EU:s författning.

I maj förra året kom så generaladvokatens utlåtande, där han ansåg att EG-bestämmelserna ??utgör hinder för bibehållandet av en sådan ensamrätt till detaljhandel med läkemedel som den som har anförtrotts Apoteket AB?.

I 80 procent av fallen följer domarna generaladvokatens förslag. Men generaladvokaten Phillipe Legers utlåtande var i viss mån fritt för tolkningar. Beroende på hur EG-domstolen valde att svara kunde det påverka bara det receptfria monopolet eller hela monopolet. Eller förstås inget alls om man valt att gå på den svenska regeringens linje, vilket skulle ha inneburit att allt blivit vid det gamla.

Nu kommer det väntande målet i Stockholms tingsrätt att återupptas.

Den totala kostnaden för anläggningen beräknas bli drygt en miljard kronor.

Fabriken kommer i första hand att inriktas på produktionen av Genotropin, som redan tillverkas i Strängnäs, men även tillverkning av andra produkter.

Anläggningen beräknas vara färdig att tas i bruk 2009.

Denna vecka får alla prenumeranter nummer 6 i brevlådan. Huvuddelen av artiklarna publiceras här på webbplatsen från och med idag.

Prenumerera så missar du inget!

Redaktionen

Sent sommaren 2004 började Markus Heilig sin anställning på prestigefyllda NIH, National Institutes of Health, utanför Washington i USA. Som ?clinical director? på NIAAA, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, har han det kliniska ansvaret för beroendeområdet på USA:s mest ansedda statliga forskningsanläggning.

Den egna forskningen är framför allt inriktad på alkoholberoende. Men ofta består problematiken av ett blandmissbruk med andra droger, samt olika psykiatriska sjukdomar. Därför blir också studierna därefter.

? Vi ska precis starta en studie av optimal behandling för alkoholberoende med tilllägg av Concerta eller placebo för patienter med vuxen-ADHD. Sedan ska vi också studera patienter med ett kombinerat alkohol- och opiatberoende, säger Markus Heilig.

Ny beredningsform

I hans ögon är den mest lovande nya principen för läkemedel mot alkoholberoende just nu medel som riktar sig mot det endogena cannabinoidsystemet. En av de nya substanserna är rimonabant. Den har visat goda resultat på fetmabehandling och ansökningar är inlämnade i både USA och Europa.

? Det finns en betydande sannolikhet att substansen kommer att fungera på både fetma, rökning och alkoholberoende. På fetmaområdet är de kliniska resultaten redan en succé. På alkoholområdet är djurstudierna mycket lovande, och humanförsök pågår.

Han berättar om en studie som pågår just nu med rimonabant där blindningen verkar vara svår att upprätthålla på vissa patienter.

? Det ser ganska anmärkningsvärt ut. Det här är högkonsumenter som rekryterats via annonser för en session i ?drick-laboratoriet?. Vi rullar in vagnen och frågar vad de vill dricka. De tar en drink men fortsätter inte. De kan kontrollera sitt drickande.

Markus Heilig är tjänstledig från arbetet i Sverige. Men han är knuten till hemlandet eftersom han har doktorander där.

? Bland annat kör vi en klinisk prövning på en ny beredningsform av buprenorfin, som kallas Subuxon och fungerar på samma sätt som Subutex.

Ett problem med buprenorfin är att en del patienter löser upp det i vatten och injicerar. Man får en kick men riskerar embolier som biverkan.

I den nya studien formuleras buprenorfin med naloxon, som är en opiatreceptorantagonist och används som antidot till bland annat morfin.

? Skulle du få för dig att lösa upp och injicera Subuxon så blockeras opiatreceptorn och du får ingen effekt av det. Det tar helt enkelt bort incitamentet att missbruka.

Markus Heiligs optimala behandling med Metadon och Subutex testas just nu i en studie i Sverige. I studien jämförs traditionell underhållsbehandling med metadon, med en flexibel strategi. Där inleds behandlingen med buprenorfin, som systematiskt utvärderas och vid behov ersätts med metadon.

? Vi kör sex månader med en längre öppen uppföljning. Det blir den tredje kontrollerade studien i Sverige på det här området och förhoppningsvis har vi resultat inom ett halvår.

Mer flexibel strategi

Problemet med beroendebehandlingen i Sverige är enligt Markus Heilig att många straffas för att de återfaller i sitt beroende. Men återfall är i många fall en naturlig del i behandlingen och om patienterna utestängs från behandling, på grund av detta missar man chansen att lära av återfallsprocessen och lära in återfallspreventiva tekniker.

? I Stockholm har tidigare upp emot 50 procent återfall och sparkats ut. Det är visat att just efter ofrivillig utskrivning är dödligheten kraftigt förhöjd. I vår studie har vi nu inkluderat alla de 100 patienter som skall vara med, och bara cirka tio procent har lämnat studien.

Han förespråkar med andra ord en mer flexibel strategi för behandling av både alkohol- och narkotikaberoende, utan bestraffning. Det psykosociala paketet med kognitiv beteendeterapi i grupp samt urinprov som används för feedback räcker alldeles utmärkt.

? Det är den bas som ska finnas, tillsammans med läkemedel.
Men det är svårt att motivera patienterna, speciellt de yngre som inte hunnit tillräckligt långt ner i de negativa spiralerna ännu.

? Alla vill ha kicken av heroinet men ingen vill dö av det. Unga patienter som upplevt mer av de positiva effekterna och inte så mycket av de negativa är betydligt svårare att behandla.

Enligt Markus Heilig finns det redan effektiva läkemedel för behandling av alkoholberoende ? naltrexon (Revia) och akamprosat (Campral).

? Akamprosats effekt är väl dokumenterad. Antalet patienter som förblir abstinenta över en ettårsperiod fördubblas. Men det sker från en låg nivå, så att även med behandling är andelen icke-återfallna cirka 20 procent. Det är tydligt att det finns utrymme för förbättring av läkemedelseffekterna, men detta är vad vi har nu, och tills effektivare alternativ kommit bör de tillgängliga medlen förstås användas.

Läkemedlen ges dock sällan till patienten. Samtidigt finns flera behandlingar med dokumenterad avsaknad av effekt, som miljöterapi, avslappning och dynamisk psykoterapi, som ofta görs tillgängliga för patienten.

? Dessutom finns det dokumenterat ett omvänt förhållande mellan låg effekt och hög kostnad, samt ett liknande förhållande mellan deras vetenskapliga bevisgrund och hur ofta de används. Det är lika viktigt att förändra det som att hitta nya behandlingar.

Förutom naltrexon och akamprosat finns även några andra substanser för vilka det finns bra studier som visat god effekt, men som ännu inte är registrerade. Dessa är ondansetron (Zofran), topiramat (Topimax) och baklofen (Lioresal).

Perioder med drickande

Nyckeln till behandling är att hjärnan har remodellerat till ett beroendestadium. Detta sena stadium är dock svårt att efterlikna i försöksdjur, eftersom det är svårt att få dem att dricka så mycket alkohol som krävs. Därför har många studier inte gått tillräckligt långt i beroendeprocessen, menar Markus Heilig.

? Djurmodeller är avgörande för läkemedelsutveckling. Det bästa sättet att försöka modellera sjukdomens progress i människa, vilket vi har gjort i några år, är att låta försöksdjur gå in och ur perioder med drickande, inte att ha dem konstant påverkade under en längre tid.

Detta har framförallt testats på råttor. Efter att de avgiftats fick de välja mellan en dryck som innehöll alkohol och en som inte gjorde det. Djur med ett tidigare beroende drack mer alkohol. Men djur som behandlas med akamprosat gick ner till en normal förbrukning.

Dessutom kan läkemedel som påverkar aptiten, till exempel rimonabant, enligt studier ytterligare påverka detta i positiv riktning, enligt Markus Heilig.

Testas på människor

En annan upptäckt, som gjorts av en grupp i Belgien under ledning av Philippe de Witt, är att upprepat drickande med intoxikation och abstinens, över lång tid, ökar extracellulärt glutamat. De har också visat att detta reverseras genom administrering av akamprosat, vilket ligger i linje med genuttrycksdata från Markus Heiligs grupp.

? Denna genuttrycksreglering är sannolikt till största delen sekundära, kompensatoriska förändringar. Ett sätt för kroppen att försöka eliminera excessiva nivåer av glutamat. Men någonstans bland alla omreglerade gener måste dock rimligen även de primära gömma sig, och det är dessa vi letar efter nu.

? Vi såg också i en av våra djurstudier en uppreglering av cannabinoidreceptorn. När dessa djur sedan behandlades med en cannabinoidreceptorantagonist i form av rimonabant sjönk deras alkoholintag dramatiskt. Detta testas just nu på människor i vårt labb och jag är övertygad om att detta blir nästa stora farmakologiska behandling av alkoholberoende på marknaden.

? En annan väg vi testat är att försöka blockera den presynaptiska autoreceptorn för en neuropeptid, NPY, för att driva det systemet att frisätta sin endogena transmittor. Då kan vi dosberoende motverka självadministrering av alkohol även i normala djur. Men mer fascinerande var att i djur med ett tidigare beroende kan man ge en dos av neuropeptid Y, som är helt ineffektiv i individer utan ett tidigare beroende, och få ett halverat alkoholintag som sitter kvar några dagar efter administrering av substansen. Det visar också hur olika man reagerar om man väl har utvecklat ett beroende.

Sakta i små steg

Än så länge lyser de riktigt bra läkemedlen med sin frånvaro, tycker Markus Heilig.

? Området har varit åsidosatt länge. Det är egentligen först nu som vi börjar komma upp i den effekt som vi behöver för att använda läkemedel kliniskt.

Över de kommande 10-15 åren kommer behandlingsresultaten att förbättras dramatiskt, tror Markus Heilig. Inte ett specifikt år med ett specifikt preparat, utan sakta i små steg med olika preparat som angriper på olika sätt.

? För att lyckas kliniskt måste vi fortsätta att ta fram substanser som kan fungera som läkemedel. Dessutom måste vi dokumentera de läkemedel som tas fram och se till att de behandlingar som är väldokumenterade verkligen används ute i kliniken.

Att skapa ett effektivt och säkert vaccin mot humant immunbristvirus, hiv, har visat sig vara en tidskrävande utmaning för forskarsamhället.
Svårigheterna beror framför allt på att viruset har en rad egenskaper som gör det svårt att angripa. Bland annat kan hiv infektera celler och sedan förbli latent länge, för att sedan vakna till när immunförsvaret sviktar, en egenskap som hiv delar med herpesgruppens virus. Men till skillnad från herpesvirus angriper hiv immunologiskt aktiva celler, exempelvis CD4-celler och dendritiska celler, som utgör själva försvaret mot infektioner.

Nytt skede av epidemin

Dessutom är viruset mycket variabelt. Genom ständiga mutationer uppstår nya virusformer som sprids snabbt mellan världsdelarna. Andra virus får ofta en sämre förmåga att föröka sig efter en förändring, men det tycks inte gälla hiv.
? Något som hänt på senare tid är att nästan alla former av hiv nu finns i nästan alla länder. Det här är början på ett nytt skede i hivepidemiologin, säger Britta Wahren, professor i klinisk virologi vid Karolinska institutet.

Svårigheterna gör att ett vaccin som ger alla ett fullständigt skydd mot hivinfektion (profylaktiskt vaccin) eller aids (terapeutiskt vaccin) knappast är realistiskt.

? Enligt WHO är ett vaccin som ger 30 procent av patienterna ett totalt skydd värt att satsa på. Men jag tycker nog att ribban borde ligga på minst 50 procent. Samtidigt får man inte glömma att vaccin även kan modifiera sjukdomsförloppet till det bättre, bidra till att man är herre över infektionen under längre tid, säger Britta Wahren.

Hålla sjukdomen tyst

Få av de vacciner som används idag skyddar egentligen helt mot infektionen ifråga, snarare förhindrar de att den leder till sjukdom. Enligt Britta Wahren är detta vad vi i första hand kan hoppas på även vad gäller hiv.

? Världen kommer inte att kunna utrota hiv på samma sätt som smittkopporna. Vad vi kan göra är att försöka hålla sjukdomen tyst, minska smittoöverföringen med hjälp av vaccin eller andra metoder som säkert sex eller kortvarig antivirusbehandling, och förhindra att barn smittas.

Den historiskt mest framgångsrika vaccinstrategin är användning av levande, försvagade virus, som i vaccinet mot mässling, påssjuka och röda hund (MPR) med flera. Men som om svårigheterna inte vore tillräckliga är denna väg inte framkomlig när det gäller hiv. Försök med ett sådant vaccin på nyfödda apor under 1990-talet gick inte bra ? djuren utvecklade en motsvarighet till aids och planerade kliniska studier på 40 doktorer i Kalifornien startade aldrig.

Tidsåtgång dilemma

Flera andra principer för immunisering är dock teoretiskt möjliga, och många kandidater prövas nu runt om i världen.
En kandidat som kom långt i den kliniska utvecklingen var ett vaccin framtaget av företaget VaxGen som studerades i fas III-studier häromåret. Det var baserat på hivs höljeprotein gp120 och testades på friska personer i USA och Thailand. Resultatet blev nedslående ? inget skydd mot hiv ? men var inte överraskande. Planeringen och genomförandet av studien hade tagit lång tid och under tiden hade de flesta forskare insett att vaccinet skulle vara otillräckligt.

Just tidsåtgången är ett stort dilemma för hivvaccinforskarna. De kandidater som idag undersöks i tidig fas kan när de når senare faser i utvecklingsprogrammen eller eventuellt godkänns för användning vara mindre verksamma eftersom hiv sannolikt förändrats.

Immunstimulering komplement

En forskningslinje lite vid sidan av huvudfåran är så kallad passiv immunisering, det vill säga överföring av immunitet exempelvis i form av antikroppar. Strategin har fungerat för Hepatit B och används fortfarande, även om man numera oftast vaccinerar.
Britta Wahrens forskargrupp deltar i arbetet med en fas III-studie i Uganda där man ger ett antihiv-immunoglobulin, som tagits fram vid Smittskyddsinstitutet, i höga doser tillsammans med läkemedlet nevirapin för att förhindra överföring av smitta mellan mor och barn.

? Ensamt kan immunglobulinet inte förhindra smitta, men nu undersöker vi om det kan bli en viktig tillläggsbehandling mot smittöverföring via bröstmjölk, säger Britta Wahren.

Sju gener i svenskt vaccin

Den hittills kanske mest lovande utvecklingen gäller DNA-vaccin, som består av delar av hivs arvsmassa som infogats i en DNA-vektor (se sid 24). Britta Wahrens grupp har tagit fram en lovande vaccinkandidat av denna typ som fått stor uppmärksamhet och nu testas i en fas I-prövning på Södersjukhuset i Stockholm under ledning av professor Eric Sandström. Rekryteringen av patienter var i skrivande stund nästan slutförd.

? Många forskargrupper arbetar med DNA-vaccin, men vi har antagligen det mest kompletta vaccinet av denna typ i världen. De flesta använder någon eller några gener, vi har använt sju stycken.

Vaccinet består av gener för höljeproteiner från tre olika subtyper av hiv, interna gener från två och två regulatoriska gener.

Vaccinet ges som naket DNA, det vill säga utan bärarvektor.

? En fördel med naket DNA är att man bara får ett immunsvar mot hivkomponenterna och inget som är relaterat till någon bärarmolekyl. Ett problem är dock att naket DNA inte är tillräckligt immunogent. DNA-vaccinerna fungerar inte lika bra i människa som i djursystem. Vi har därför lagt till en immunstimulerande substans som så kallad adjuvans, berättar Britta Wahren.

En annan metod går ut på att använda avdödade viruspartiklar, analogt med poliovaccinet. Ett amerikanskt företag har i den framlidne vaccinpionjären Jonas Salks fotspår utvecklat ett sådant vaccin, Remune, som nu utvärderas i prövningar på redan infekterade personer.

Kombination framtiden

Strategin att använda virusproteiner i avdödad form, till exempel från virushöljet (?proteinvacciner?), lever också, trots VaxGens misslyckande. Här har till exempel GSK tagit fram en kandidat baserad på ett höljeprotein och två regulatoriska fragment som nu testas i kliniska prövningar.

Britta Wahren var redan på tidigt 1990-tal med om att ta fram ett terapeutiskt vaccin baserat på ett höljeprotein, som sedan utvärderades i kliniska prövningar på över 800 pa-
tienter.

? Vi lyckades visa på en signifikant förbättrad tvåårsöverlevnad men ingen förbättrad treårsöverlevnad. Effekten var egentligen inte så dålig, men vi förmådde inte riktigt uppskatta den eftersom den effektiva läkemedelsbehandlingen kom ungefär vid den här tidpunkten. Men nu går man alltmer tillbaka till det här konceptet som en del i kombinationsbehandling med antiviral terapi, säger Britta Wahren.

? En intressant tanke vore att kombinera Remune och GSK:s vaccinkandidat. Kanske kunde dessa företag göra gemensam sak. Framtiden ligger nog just i att kombinera olika typer av vacciner. Det kan handla om en första vaccinering med naket DNA, följt av sprutor med vektorburet DNA-vaccin och sedan kanske ett proteinvaccin. Det lär inte bli tal om en eller två sprutor utan säkerligen fler, säger Britta Wahren.

? I vår studie tänker vi oss en fortsättning där man även injicerar vektorburet DNA.

Smittkoppor har utrotats från jorden och polio kan vara utplånat 2008. Sedan WHO startade Expanded Program on Immunization på 1970-talet har antalet barn som vaccinerats mot de vanliga infektionssjukdomarna stigit från fem procent till över 80!

Resultaten är imponerande, men mycket återstår; hiv, malaria, tuberkulos, cancer, diabetes, RA, MS, Alzheimer, Helicobacter, ateroskleros med mera.

Successiva förbättringar ? underskattade i dagens läkemedelspolitiska debatt ? har hela tiden gjorts. Engångsvaccinationer liksom samtidig vaccination mot flera sjukdomar har blivit möjliga. Polyvalenta vacciner mot olika mutanter och allt långvarigare immunitet har också åstadkommits. Nya administrationsformer som oral tillförsel, spray och plåster minskar behovet av utbildad personal och möjliggör omfattande kampanjer i u-länder.
Acceptansen för biverkningar av vaccinering är minimal. Rykten om dessa sprider, genom massmedias behov av skandalreportage, skräck bland föräldrar. Störst genomslag fick den fejkade rapporten om att mässlingsvaccin orsakar autism, den så kallade Wakefield-skandalen.
I Nigeria skräms befolkningen alltjämt för poliovaccin som sägs innehålla hivsmitta.

Stora förhoppningar ställs idag till DNA-vacciner, som producerar antigen i kroppen. De har fördelen av att vara värmestabila och lättproducerade. Som jämförelse kan nämnas att det skulle ta cirka ett år att producera vaccin till Sveriges befolkning mot fågelinfluensa från odling i hönsägg.

DNA-vacciner kan också generera immunglobuliner, vilket gör att de kan användas som terapeutiska vacciner, det vill säga mot tillstånd som redan manifesterat sig som sjukdom. Många vaccinkandidater har dock visat bättre resultat i djurförsök än på människa.

Vaccinforskningen är omfattande, men antalet stora vaccinproducenter i världen har på några decennier minskat från 26 till en handfull. I Sverige upphörde all tillverkning för 30 år sedan. Producenterna står för de stora investeringarna, samtidigt som regeringar håller tillbaka läkemedelskostnaderna. Vi riskerar därmed en situation där ingen vill tillverka och ansvara för nya vacciner.

Vaccinationsprogram upphör med tiden och nya ovaccinerade generationer uppstår. Det innebär risker för nya utbrott, uppkomna genom ökad migration, bioterrorism eller olyckor i laboratorier. Även den som valt bort vaccination kan utgöra en smittkälla.

En central pusselbit i vaccinanvändningen är register. Nya dataregister, som svenska Swevac och det europeiska Eusavac måste bättre än dagens system hålla reda på framtida generationers ympningar och uppkomna biverkningar. De är nödvändiga komplement till de avancerade och viktiga läkemedel som vacciner utgör.

Insulininjektioner är en daglig prövning för många diabetiker. Läkemedelsindustrin har länge försökt ta fram andra administrationssätt; plåster, pumpar, perorala formuleringar som inte bryts ned i magtarmkanalen med mera.

Ett av de mer genomförbara alternativen tycks vara transport av insulin till lungorna via inandningen. Idén är inte ny ? redan på 1920-talet började forskare undersöka möjligheterna att ge insulin pulmonärt.

Svårigheterna har dock visat sig vara många; bland annat har stora mängder insulin fastnat i munnen och svalget i flera av de modeller som utvärderats.

Kombineras med injektioner

Idag har flera företag, bland andra Novo Nordisk, Lilly och bioteknologiföretaget Coremed pulmonära insuliner i klinisk utveckling. Pfizer, Sanofi-Aventis och bioteknikföretaget Nektar Therapeutics samarbetsprojekt Exubera har dock kommit allra längst. Fas III-programmet är avslutat och ansökningar om godkännanden är efter diverse förseningar inlämnade i såväl EU som USA (se faktaruta).

Exubera är ett snabbverkande insulin i pulverform som når lungorna via inandning genom en särskild inhalator. För de flesta aktuella patienterna är det tänkt att kombineras med enstaka injektioner med långverk-ande insulin. Injektioner med snabbverkande insulin kan dock ersättas med inhalationer med Exubera. Över 3 500 patienter har hittills fått läkemedlet inom ramen för prövningarna.

?Biologisk absurditet?

Christian Berne, professor och överläkare vid Uppsala akademiska sjukhus, är sedan länge skeptisk mot principen att ge insulin via lungorna.

? Företagen har försökt räta ut frågetecknen de senaste åren, men jag ser det fortfarande som en biologisk absurditet att introducera ett protein som insulin via luftvägarna. Det finns oroande signaler om tillväxtstimulering hos vanliga och maligna celler vid långtidsbehandling med pulmonärt insulin. Det handlar inte om cancerogenitet, men om maligna celler redan skulle finnas vore det ju synnerligen olämpligt att celltillväxten stimuleras. Dessutom har man sett att mängden insulinantikroppar ökar när man introducerat molekylerna den här vägen, det kan bland annat ge en långsammare insättning av effekten.

? Man kan jämföra med Losec, där fanns det ju tidigt signaler om en koppling till cancer som visade sig ogrundade. Jag är naturligvis beredd att ompröva min inställning om det visar sig att jag har fel, säger Christian Berne.

För några år sedan blev han tillfrågad om han ville delta som prövare i den kliniska utvecklingen av Exubera, men tackade nej.
Leif Groop, professor vid endokrinologiska kliniken vid universitetssjukhuset Mas i Malmö, är också tveksam till inhalerat insulin.

? Astmatiker lär få problem och framför allt ser detta långsiktigt ut att stimulera celltillväxten. Jag är skeptisk, säger han.

Myndigheternas bedömning av Exubera anses viktig för läkemedelsbranschen. Klartecken skulle ge företagen ifråga en stor intäktskälla och grönt ljus för konceptet pulmonära insulin. Motsatsen skulle istället ge företeelsen dåligt rykte och branschen ännu en rejäl knäck.

De forskande läkemedelsföretagen har de senaste åren inte kommit med lika många innovationer som under de tidigare decennierna. I stället tycks mycket av företagens kreativitet fokusera på att förse gamla storsäljare med nya kläder för att rädda vad som räddas kan inför patentutgången.

Under 1980- och 1990-talet bidrog de forskande läkemedelsföretagen till stora framsteg när nya innovativa behandlingar introducerades. Inhalationssteroider, protonpumpshämmare, SSRI, statiner, ACE-hämmare, triptaner är exempel på läkemedelsgrupper, som radikalt förbättrat behandlingsmöjligheterna för stora patientgrupper.
De senaste åren har de farmakologiska genombrotten varit betydligt färre. Innovativa läkemedel introduceras inte i samma snabba takt och när nyheter kommer möts de av en större skepsis både från förskrivare och myndigheter. Denna skepsis kommer sannolikt att befästas ytterligare efter den omåttliga lanseringen och bakslaget för coxiberna. Med några undantag inom reumatologi och onkologi har vi inte heller ännu sett mycket av de genombrott som förväntas genom molekylärbiologins utveckling.

Med få nya vinstgeneratorer och patentutgångar för storsäljande läkemedel har den forskande läkemedelsindustrin hamnat i en kris.

För att så långt som möjligt fortsätta skörda vinster från gamla framgångar har vi istället fått lära känna en ny form av kreativitet från de forskande företagen. Man försöker rädda vad som räddas kan av gamla försäljningssuccéer inför patentutgångarna.

En strategi är det man kan kalla enantiomertrixet. Inför omeprazols (Losec) patentutgång förde Astra fleråriga och för den juridiskt obevandrade obegripliga strider i olika domstolar som förlängde tiden innan generiskt omeprazol blev tillgängligt. Under samma tid lanserades esomeprazol (Nexium), den aktiva halvan av de båda omeprazolenantiomererna som ett nytt läkemedel.

Samma strategi tillämpades sedan inför patentutgången av andra storsäljare; escitalopram (Cipralex) ? den aktiva enantiomeren av citalopram (Cipramil) ? marknadsförs av Lundbeck. Företaget hävdar till och med att den tidigare som inaktiv betraktade d-enantiomeren av citalopram motverkar effekten av den aktiva s-enantiomeren.

Något år innan patentutgången för loratadin (Clarityn) försökte Schering-Plough att ta bort Clarityn från marknaden för att nöjda Claritynanvändare skulle ?växla över? (som det hette i reklamen) till Aerius innan generika fanns tillgängligt. Försöket misslyckades genom att Clarityn kunde parallellimporteras från andra länder.

Ska vi betrakta enantiomerer som nya läkemedel? Det är naturligtvis en fördel att man tar bort den enantiomer, som är farmakologiskt inaktiv, men som möjligen kan bidra till biverkningar och belastning på patienternas metabolism. Men som nytillskott till behandlingsarsenalen är värdet ändå minimalt. Marknadsföringen av enantiomererna tar fasta på nyhetsvärdet i behandlingen, men ofta finns en logisk kullerbytta i argumenteringen, då företagen gärna hänvisar till den långa erfarenheten av det gamla läkemedlet när det gäller säkerhetsfrågorna.

En annan form av kreativitet är ?ny formulatrixet?. Ungefär ett år innan patentet på mirtazapin (Remeron) gick ut lanserades Remeron-S (en munlöslig tablett) av Organon och de vanliga Remerontabletterna avregistrerades. Organons marknadsföring att förskrivarna skulle lägga till ett ?-S? på receptet var aktiv, men argumentationen för att man vid behandling med en långsiktig kontinuerlig behandling skulle behöva en munlöslig tablett var ihålig. Företagets motiv var naturligtvis att förskrivare skulle styras över till det patentskyddade Remeron-S, innan generiskt mirtazapin skulle erövra marknaden.

Nu lanseras Imigran Novum kraftfullt av GSK. Det är en något annorlunda beredning av Imigran utan övertygande fördelar jämfört med originalet. Försäljningsargumentet är att priset är lägre än för de gamla Imigrantabletterna. Det finns för närvarande inga argument för vare sig patienter, förskrivare eller samhället att använda de dyrare Imigrantabletterna i stället för Imigran Novum. Tillverkarens motiv är självfallet att föra över nöjda Imigrananvändare till Imigran Novum innan man får konkurrens från generiskt sumatriptan. LFN:s beslut att undanta Imigran från läkemedelsförmånen men acceptera Imigran Novum bidrar indirekt till att understödja GSK:s strategi. En rimlig gissning är att GSK kraftfullt kommer att hävda att Imigran Novum inte är utbytbart mot generiskt sumatriptan när Imigrans patent går ut.

Wyeth-Lederle har lanserat en ny beredning av lanzoprazol ? en tablett i stället för en kapsel. Även här argumenterar företaget med ett lägre pris på den nya beredningen ? något annat övertygande argument varför man ska välja en tablett i stället för en kapsel med samma substans är sannolikt svårt att hitta. Troligen är det även i lansoprazols fall förestående patentutgång, som varit företagets motiv att lansera denna ?nyhet?.

Läkemedelsföretagen har naturligtvis ett ansvar mot sina aktieägare att redovisa lönsamhet i sin verksamhet. Det är därför förståeligt att man inför patentutgången försöker nystarta sina vinstgeneratorer. För oss som i läkemedelskommittéer och på annat sätt försöker verka för rationell läkemedelsanvändning är det svårt att uppskatta läkemedelsföretagens aktiviteter, som ger associationer till Kejsarens nya kläder.

Vi skulle gärna se att företagen i större utsträckning ägnade resurser och kreativitet till att utveckla nya behandlingsprinciper för de många olösta hälsoproblem, som fortfarande finns både i den industrialiserade världen och i ännu högre grad i utvecklingsländerna.

Jan Håkansson
Distriktsläkare
Ordförande i Jämtlands läns läkemedelskommitté

Medicinska och teknologiska framsteg sker inte alltid i stora språng. Om man tittar på bilindustrin så har det på säkerhetssidan hänt en hel del de senaste decennierna. Krockkudden var ett stort språng i sig, men numera finns inte bara en utan ett stort antal mindre airbags som dramatiskt förbättrat säkerheten.

När bilarnas anti-spinnsystem ESP kom lanserades det som ett tillägg på lyxmodeller. Nu talar svenska trafikexperter om att göra ESP till standard då det visats halvera dödligheten i olyckor.
På det medicinska området har vi många exempel på sådan inkrementell utveckling. Det mest slående exemplet gäller behandling av hivsmittade. Tack vare successiv förbättring av proteashämmarna och tillägg av nya klasser är det i dag få patienter i den rika världen som dör av aids.
Att så många fortfarande dör i utvecklingsländerna är ett annat problem och en skandal i sig.

Jan Håkansson beskyller läkemedelsindustrin för att medvetet kopiera varandra och satsa på nya kläder. Håkansson har givetvis rätt i att alla nya läkemedel inte är lika värdefulla för sjukvården. Innovation kan inte definieras i förhand ? det är först när den kliniska erfarenheten föreligger som man kan säga vilket ytterligare värde en produkt tillför. Ett patent betyder i sig inte att läkemedlet är innovativt ? men som regel tillför nya läkemedel något nytt. Och om de är sämre skall inte EU:s läkemedelsverk EMEA godkänna dem (det är ju EMEA som nästan helt tagit över från Läkemedelsverket att godkänna nya läkemedel).

Håkansson är dock selektiv i sitt urval av exempel. I fallet terfenadin/fexofenadin tog företaget bort den toxiska enantiomeren, varför läkemedlet Telfast är mycket säkrare än det gamla Teldanex. Kunskapsutvecklingen under 1980- och 1990-talen vad gäller stereokemins betydelse ledde dels till att man försökte ?renodla? de produkter som redan fanns (detta kallar Håkansson för ?trixande?) och dels till nya krav på nya läkemedel.

I dag måste ett läkemedelsföretag redan från början utveckla enbart den aktiva enantiomeren om det kan misstänkas att den andra spegelbilden är skadlig. Ersättningen av gamla ?blandningar? (racemat) med rena enantiomerer är således ett övergångsfenomen. Och tittar man i pipeline idag så finns det väldigt få ersättningsprojekt av den typen.

När det gäller nya formuleringar sker ständigt en nyutveckling. Vissa nya former är av stort värde för en del patienter (till exempel en munlöslig beredning av ett magsårsmedel eller ett långtidsverkande insulin) medan andra beredningsformer är värdefulla för nästan alla patienter (vecko- eller månadsberedning av bifosfonater). Och i företagens pipeline finns projekt som kan ? trots att det ?bara? handlar om en ny beredningsform ? innebära en revolution för de som är berörda (till exempel inhalerat insulin). Att antyda att alla nya beredningsformer utgör ?trixande? är därför onyanserat.
Dessutom vill jag tydliggöra att man inte kan motverka introduktion av generika genom att lansera nya former eller enantiomerer: trots Nexium finns det gott om omeprazol-kopior. Likaså finns det generiska preparat med loratadin och konventionella tabletter med generiskt mirtazapin.

Om läkarna och patienterna väljer att de nya versionerna är av värde tycker jag att de kan få göra så. Läkemedelsföretagen försöker inte lura någon. Tvärtom, det framgår tydligt av FASS-texten när det är fråga om en enantiomer. Samtidigt brukar såväl Björn Beermann på Läkemedelsverket som läkemedelskommittéerna vara duktiga på att kommentera värdet av nya produkter. Till detta kommer numera Läkemedelsförmånsnämnden som beslutar om subvention av alla nya läkemedel.
Med så många myndigheter torde läkemedel vara en av de mest varudeklarerade produkterna på marknaden.

Avslutningsvis vill jag kommentera begreppet ?me too? och uppfattningen att läkemedelsföretagen mest håller på att kopiera varandra. Jag rekommenderar läsning av en rapport (DiMasi and Paquette; Pharmacoeconomics 2004;22 Suppl 2:1-14) från Tufts University. Tufts är en välrenommerad institution som brukar följa kostnader och trender vad gäller läkemedelsutveckling. I rapporten har man tittat på utvecklingen av olika läkemedel som tillhör samma klass, det vill säga med samma verkningsmekanism och visst kemiskt släktskap. Forskarna har studerat 72 klasser med 235 ?uppföljare? introducerade under perioden 1960-1998.

Man konstaterar att för alla klasser introducerade under nittiotalet, fanns minst en av uppföljarna (så kallade me too) redan i sen klinisk prövning (fas III eller senare). I princip alla uppföljare hade redan passerat det prekliniska stadiet och börjat testas på människor när det första preparatet godkändes. Samma universitet har i flera andra rapporter visat att nära hälften av utvecklingskostnaderna utgörs av tidig forskning och djurförsök. Detta betyder att de företag som beskylls för att ?kopiera? redan hunnit lägga ned åtskilliga år och många miljoner på utveckling utan att veta att klassen fungerar i praktiken.
Läkemedelsforskning och -utveckling kan ibland förefalla väldigt rationell. Dessvärre är verkligheten mer komplex. Det handlar inte om att kopiera andra. Det handlar snarare om en kapplöpning till marknaden med olika produkter ? där ingen vet vem som klarar sig eller vem som i slutändan visar sig vara mest innovativ.
Det är därför den här branschen är så riskfylld ? men ändå spännande.

Richard Bergström
Vd, Läkemedelsindustriföreningen

När det gäller Cipralex är det så att Lundbeck inte utan grund hävdar att r-enantiomeren motverkar effekten av den aktiva s-enantiomeren. Tvärtom har detta dokumenterats i ett stort antal undersökningar, publicerade på senare år. Både in vitro-studier av serotonintransportören och en rad djurförsök har gett entydiga belägg för att Cipralex (enbart s-enantiomeren) har en effekt som är påvisbart större än racematet (citalopram).

Det är således väldokumenterat att r-enantiomeren hämmar effekten av s-citalopram. Kliniskt bättre effekt av s-citalopram än av citalopram är också dokumenterad i flera publicerade arbeten, dels metaanalyser, dels jämförande undersökningar, som senast av Moore och medarbetare (publiceras i majnumret av Int Clin Psychopharmacol, sammanfattning finns på PubMed). I denna franska, randomiserade undersökning fann man signifikant större effekt, bland annat högre respons (76 procent mot 62 procent) och remissionsfrekvens (56 procent mot 44 procent) bland deprimerade öppenvårdspatienter (MADRS>30) som behandlats med s-citalopram 20 mg/dag jämfört med patienter som fått citalopram 40 mg/dag.

Dessa skillnader svarar mot NNT (Number needed to treat) på 7 respektive 9; alltså mycket låga siffror som bör väcka läkemedelskommittéernas intresse.

Skillnaderna mellan Cipralex och Cipramil i denna undersökning är för övrigt i samma storleksordning som de skillnader som normalt ses i registreringsstudier mellan aktiv behandling och placebo. Lundbeck tillhandahåller gärna en fullständig referenslista, både för prekliniska och kliniska studier.

Kennet Brysting
Vd, Lundbeck AB

I sin debattartikel ?Kejsarens nya kläder? tar Dr Jan Håkansson upp Imigran Novum och utbytbarhet mot generiskt sumatriptan i samband med Imigrans patentutgång.

GlaxoSmithKline anser inte att det är riktigt att beskriva framtagandet och introduktionen av Imigran Novum som en patentvårdande åtgärd. Imigran Novum tabletterna är givetvis patentskyddade i juridisk mening. Frågan om utbytbarhet på apoteken avgörs emellertid av Läkemedelsverket på medicinska grunder. Beträffande Imigran Novum och de gamla Imigrantabletterna är bedömningen gjord att de är utbytbara sinsemellan.

Att patent och utbytbarhet är två skilda begrepp är företaget medvetet om, även inför kommande introduktioner av generiska sumatriptan-tabletter.

Marianne Oscarson
Produktchef, GlaxoSmithKline AB

Vi har inte för avsikt att kommentera debattartikeln i sin helhet men vi finner det angeläget att belysa ett faktafel där Aerius, desloratadin, framställs som en enantiomer till Clarityn, loratadin.
Desloratadin är den mest aktiva av många metaboliter som framkommer då loratadin metaboliseras i levern, till skillnad från en enantiomer som är en spegelbild av modersubstansen.

Ulf Skough
Schering-Plough

I en debattartikel i Läkemedelsvärlden pekar Johan Wiklund på ICA ut Danmark som ett gott föredöme när det gäller en avreglerad apoteksmarknad. Det är en något förenklad och enögd bild som presenteras.

Ett av Johan Wiklunds argument för en omreglerad läkemedelsmarknad är att den leder till ökad tillgänglighet på läkemedel och att det i sin tur innebär vinster för folkhälsa. Det är en i vissa delar tveksam argumentation. Några exempel:
Den danska Läkemedelsstyrelsen presenterade en rapport den sista september förra året där de hade genomfört 482 oanmälda inspektioner hos handlare som sålde läkemedel. Rapporten visar klara brister i hanteringen:
44 procent av butikerna sålde inte hela läkemedelssortimentet som de är ålagda att sälja vilket leder till ett sämre urval för kunderna.
36 procent av butikerna sålde läkemedel vars bästföredatum hade passerat.
14 procent av butikerna blandade läkemedel med andra varor på hyllorna.
Sju procent av butikerna hade läkemedel placerade gripbara för kund.
Sex procent av butikerna hade inte kontroll över vid vilken temperatur läkemedlen förvarades.

I slutet av april larmade svenska läkare på ungdomsmottagningar om att ungdomar allt mer försöker ta sina liv med vanliga värktabletter. De ansåg att tillgängligheten på värktabletter är för stor och vill införa åldersgräns på läkemedel mot värk och minska förpackningsstorlekarna. Liknande debatter har förts i Norge, Danmark och England där problemen aktualiserats än mer av omreglerade läkemedelsmarknader.
I Dagens Medicin den 27 april rapporterades om att de nu konkurrensutsatta apoteken i Norge hade för liten bemanning med utbildade farmacevter. En farmacevt kan ha ansvar för 4-5 kanaler, egenvårdsrådgivning och recepturtelefon. Det finns exempel på apotek där samma kund fick tre felaktiga expedieringar på sex månader.

Sverige har idag ett välfungerande sammanhållet apotekssystem i Apotekets regi. Kunderna är mycket nöjda med Apoteket och vi placeras alltid i topp när det gäller kännedom och attityd. Apoteket tar ansvar för hela landets läkmedelsförsörjning, arbetar nära vården och är inte vinstmaximerande. Vi arbetar brett med folkhälsofrågor och har alltid hög kvalitet och hög säkerhet. Vi har Europas klart lägsta apoteksmarginaler och har tack vare det sammanhållna systemet kunnat genomföra den senaste läkemedelsreformen på ett mycket bra sätt. Skattebetalare och kunder har sparat tre miljarder sedan 2002 på detta system, i Norge och Danmark har man haft mycket svårt att hämta hem vinsterna med generisk substitution.

Apoteket satsar ytterligare för att förbättra för våra kunder genom att öppna fler apotek, utöka öppettiderna, starta det nya konceptet Apoteket Shop med mera. Vi gör detta för att vi vet att våra kunder efterfrågar våra tjänster på ett annat sätt än tidigare och vi kommer att tillmötesgå dem utan att tulla på säkerhet och kvalitet. Och det kommer vi fortsätta göra oavsett hur apoteksmarknaden ser ut i framtiden.

Thony Björk
Kommunikationsdirektör
Apoteket AB