Månads arkivering mars 2005

45 852 patienter inkluderades från 1 250 centra i Kina. Patienterna skulle ha en misstänkt hjärtinfarkt och skulle inkluderas inom 24 timmar efter symtomdebut. Patienterna randomiserades till placebo eller till att få 15 mg metoprolol iv under 15 minuter, som följdes av 200 metoprolol per oralt per dag så länge patienten var på sjukhuset.

Primär effektparameter var död samt död, reinfarkt eller ventrikelflimmer/hjärtstillestånd, upp till fyra veckor på sjukhuset, eller fram tills dess att patienten skrevs ut.

Metoprolol hade en positiv effekt på reinfarkt, 467 (2,0 procent) fall i den aktiva gruppen mot 568 (2.5 procent) i placebogruppen. Det motsvarar en absolut riskreduktion om 0,5 procent och en relativ riskreduktion om 18 procent, enligt prövarna själva. Dessutom minskar risken för ventrikelflimmer,

På den primära effektparametern sågs ingen skillnad mellan grupperna, inte heller avseende hjärtstillestånd eller på mortalitet på sjukhuset. Däremot sågs en ökad risk för patienterna som fick metoprolol att drabbas av kardiogen chock – att hjärtat helt enkelt inte orkar pumpa och hålla blodtrycket uppe. Det drabbade patienterna framför allt under de första dagarna, i den mest akuta fasen av behandlingen.

– Vi såg den sämsta effekten hos dem med dåliga hjärtan, de mest sjuka patienterna. Hos dem klarar hjärtat helt enkelt inte av en pulssänkning och blodtryckssänkning genom betablockad, säger studiens huvudprövare Rory Collins, verksam vid University of Oxford i England.

Han menar att behandlande läkare måste vara lite mer selektiv när man väljer ut patienter för tidig betablockadbehandling. Commit-studien handlar snarare om när och hur behandlingen ska inledas, inte om den ska inledas.

– Det är helt klart så att vi har en tidig negativ effekt men en mer positiv senare effekt med betablockad. Studiens resultat talar för att patienten måste vara stabil, utan tecken på allvarlig hjärtsvikt, innan behandling med betablockad inleds för att fortsätta under en lång tidsperiod, säger Rory Collins.

Hans förklaring till studiens resultat är att man i Commit-studien inkluderade sjukare patienter än i andra studier.

– Därför fick vi inte samma positiva resultat som man sett i andra studier.

45 852 patienter från 1 250 centra inkluderades. Alla patienter fick 162 mg acetylsalicylsyra (asa) per dag. Dessutom fick hälften 75 mg clopidogrel dagligen och hälften fick placebo. Patienterna skulle ha en misstänkt hjärtinfarkt och skulle inkluderas inom 24 timmar efter symtomdebut.

Primär effektparameter var en kombination av död, reinfarkt eller stroke. I gruppen som fick clopidogrel skedde 2 152 händelser (9,3 procent), i placebogruppen skedde 2 311 händelser (10,1 procent). Det motsvarar en absolut riskreduktion om 0,8 procent och en relativ riskreduktion om 9 procent (p=0,002.

Även mortaliteten på sjukhus var lägre i den aktiva gruppen; 1 728 (7,7 procent) dödsfall mot 1 846 (8,1 procent) i placebogruppen. Det är en absolut riskreduktion om 0,4 procent, och en relativ riskreduktion om 7 procent (p=0,03). Även reinfarktfrekvensen påverkades positivt av clopidogrelbehandling. Däremot sågs ingen skillnad mellan grupperna avseende strokerisk. Inte heller kunde man visa någon effekt på totalmortalitet eller på kardiovaskulär mortalitet

Blödningsrisken skiljde inte signifikant mellan grupperna men var numerärt större i clopidogrelgruppen, framför allt avseende ickedödlig ickecerebral blödning.

Vid den efterföljande presskonferensen sa dr Marc Sabatine, verksam vid Brigham and Women’s Hospital i Baltimore, att resultatet är positivt framför allt för de sjukhus som inte själva utför PTCA eller CABG för att dilatera förträngda blodkärl.

– De bör ge clopidogrel snabbt till de här patienterna och sen, om det behövs, få iväg dem till ett sjukhus som utför sådana ingrepp.

Dock finns det en baksida. Ungefär 20 till 30 procent av patienterna är resistenta mot clopidogrel. En resistens som ses även med asa.

Av dem som får en hjärtinfarkt, trots att de får bästa möjliga behandling, är det runt 20-25 procent som ändå har blockerade blodkärl och löper risk för ytterligare hjärtinfarkter.

Mot den bakgrunden testades clopidogrel, som tillägg till standardterapi i form av fibrinolys och acetylsalicylsyra, asa. 3 491 patienter inkluderades i studien, män och kvinnor, 75 år eller yngre.

Primär effektparameter var en kombination av förträngda blodkärl, död eller en andra hjärtinfarkt, före koronarangiografi. Patienterna fick, som tillägg till trombolys och asa, antingen clopidogrel (bolusdos om 300 mg följt av 75 mg dagligen) eller placebo fram till koronarangiografin, som skedde mellan dag 2 och 8. Därefter fick alla patienter öppen behandling med clopidogrel.

Efter en 30-dagars uppföljning uppfyllde 15,0 procent patienterna på clopidogrel, mot 21,7 procent på dem som inte fick clopidogrel, den primära effektparametern – förträngda blodkärl, död eller en andra hjärtinfarkt, före koronarangiografi. Det motsvarar en signifikant absolut riskreduktion om 6,7 procent, och en relativ riskreduktion om 36 procent (NNT=16).

Dessutom uppnådde patienterna på clopidogrelbehandling en klart bättre effekt på kardiovaskulär mortalitet, ny hjärtinfarkt eller behov av akut revaskularisering, 11,6 procent för dem på clopidogrel mot 14,1 för dem på placebo. Det är en absolut riskreduktion om 2,5 procent och en relativ riskreduktion om 20 procent (NNT=36).

Den största risken med clopidogrel är blödningar, det uppstod i 1,3 procent avfallen, mot 1,1 procent i placebogruppen. Tillägg av clopidogrel ökade inte heller risken för intrakraniell blödning.

Rio Europe är en europeisk version av Rio North America, och visar i princip identiska resultat. Patienterna behandlades med antingen 5 mg rimonabant, 20 mg rimonabant eller placebo i två år. Primär effektparameter var viktnedgång efter ett år. Viktnedgång efter två år var en sekundär effektparameter.

Efter två år hade de på placebo gått ner i genomsnitt 2,9 kg, de på 5 mg rimonabant hade gått ner 4,8 kg och de på 20 mg rimonabant hade gått ner 7,2 kg (p<0,001). Däremot ökade i genomsnitt patienterna något i vikt från det första till det andra året.

Nedgången avspeglades även i patienternas midjemått. De på placebo minskade sitt mått med 3,4 cm, de på 5 mg rimonabant minskade sitt med 5,5 cm och de på 20 mg rimonabant minskade med 7,5 cm.

Rimonabant har även vissa positiva effekter på det goda HDL-kolesterolet, som ökade signifikant både med 5 mg och 20 mg rimonabant, jämfört med placebo. Även triglycerider påverkades positivt och sjönk signifikant med 20 mg rimonabant, dock inte signifikant med 5 mg rimonabant.

Säkerhetsmässigt skilde sig de tre grupperna inte nämnvärt åt. Dock var det numerärt fler patienter i 20 mg-gruppen som avbröt studien jämfört med både 5 mg-gruppen och med dem på placebo. Biverkningarna, som framför allt var av psykiatrisk natur, tenderade dock att vara mer intensiva under det första året, och mindre frekventa det andra året.

Ascotstudien jämförde äldre blodtrycksbehandling, i form av tiaziddiuretika (bendroflumetiazid 1,25-2,5 mg) och betablockad (atenolol 50-100 mg), med nyare behandling, i form av ACE-hämmare (perindopril 4-8 mg) och kalicumantagonist (amlodipin 5-10 mg). Syftet var att se hur behandlingarna skyddade mot ickedödlig hjärtinfarkt och dödlig koronar hjärtsjukdom.

Studien stoppades dock i förtid. I oktober 2004 rekommenderade studiens säkerhetskommitté att studien stoppas eftersom totalmortaliteten (all cause mortality) var högre i gruppen som fick tiaziddiuretika och betablockad, och studien började stängas i december 2004.

Blodtrycket skiljde med i genomsnittliga 2,9 mm (systoliskt) respektive 1,8 mm (diastoliskt), sett över hela studien, med lägre tryck för ACE-hämmare och kalciumantagonist. Båda grupperna nådde dock ner under målblodtrycket om 140/90 mm Hg, samt 130/80 mm Hg för diabetiker.

Studien var designad att uppnå 1150 primära händelser, men på grund av att studien stoppades i förtid uppnåddes bara 869. Den relativa riskreduktionen för totalmortalitet med perindopril och amlodipin var 14 procent jämfört med dem som fick atenolol och tiazid (p=0,005). Däremot var inte den primära effektparametern, ickedödlig hjärtinfarkt och dödlig koronar hjärtsjukdom, signifikant bättre i gruppen som fick perindopril och amlodipin.

För stroke sågs också en positiv effekt för dem som fick nyare behandling jämfört med äldre behandling, den relativa riskreduktionen var 23 procent (p=0,0007). Även på kardiovaskulär mortalitet sågs en positiv effekt med nyare behandling, en relativ riskreduktion om 24 procent (p=0,0017).

– Jag tycker att dessa resultat talat sitt tydliga språk, att vi är på väg bort från äldre läkemedel mot nyare som innebär någon form av blockering av renin-angiotensin-systemet, säger Björn Dahlöf, som var med och ledde studien, till Läkemedelsvärlden efter presentationen på ACC.

– Det är svårt att säga om något enskilt läkemedel driver resultaten, eftersom patienterna stod på flera läkemedel, säger Björn Dahlöf.

Nydebuterad diabetes var också lägre bland dem på nyare behandling, en relativ riskreduktion med 32 procent (p<0,0001).

– Mer definitiva resultat kommer att presenteras på ESC-kongressen i september. Då kommer vi också ha en publikation i någon av de stora medicinska tidskrifterna, säger Björn Dahlöf.

Läs mer om Ascotstudien i nästa Läkemedelsvärlden som kommer ut i slutet av mars.

18 469 patienter screenades inför TNT-studien, för att avgöra om högdos atorvastatin (Lipitor; 80 mg) är bättre än lågdos (10 mg) i patienter med stabil koronar hjärtsjukdom.

Av dessa inkluderades 15 464 i den så kallade run-in-perioden. Dessa hade stabil koronar hjärtsjukdom, ett LDL-kolesterol på mellan 3,4 och 6,5 mmol/l och behandlades öppet med atorvastatin 10 mg per dag i åtta veckor. Men av dessa föll 5 461 patienter bort, de flesta eftersom de inte nådde upp till olika randomiseringskriterierna.

Totalt följdes 10 001 patienter, med ett inklusions-LDL om max 3,4 mmol/l, i genomsnitt i 4,9 år. Hälften fortsatte med atorvastatin 10 mg per dag och hälften fick istället 80 mg per dag. Den primära effektparametern var en kombination av kardiovaskulära händelser i form av död från koronar hjärtsjukdom, ickedödlig hjärtinfarkt, återupplivning efter hjärtstillestånd samt dödlig eller ickedödlig stroke.

De som fick 80 mg per dag uppvisade ett LDL-kolesterol om 2,0 mmol/l, medan de som fick 10 mg per dag uppvisade ett LDL-kolesterol om 2,6 mmol/l. Den extra sänkningen i LDL-kolesterol för dem på 80 mg per dag, avspeglades också i den primära effektparametern. I gruppen på 80 mg skedde 434 händelser (8,7 procent), mot 548 i gruppen på 10 mg (10,9). Det är en absolut riskreduktion om 2,2 procent (p<0,001) och en relativ riskreduktion om 22 procent.

Behandlingen med den högre dosen atorvastatin hade också en signifikant effekt på kardiovaskulära händelser, koronara händelser, ickedödlig hjärtinfarkt och stroke. Dock sågs ingen effekt på totalmortalitet, eftersom studien inte var dimensionerad för det.

Säkerhetsmässigt sågs ingen större skillnad mellan grupperna, förutom att patienterna på högdos upplevde fler biverkningar. Rhabdomyolys skiljde inte mellan grupperna och kunde inte knytas till läkemedelsbehandlingen. Skiljde gjorde däremot ökningen av ASAT/ALAT i högdosgruppen.

Igår måndag presenterades resultaten från CABG-studien på parecoxib och valdecoxib. Parecoxib är en prodrug, och omvandlas inom 20-30 minuter till valdecoxib.

I studien inkluderades patienter efter bypass-kirurgi och randomiserades till placebo (n=548), placebo/valdecoxib (n=544) eller parecoxib/valdecoxib (n=544).

Resultaten var tydliga, preparaten fungerar bra som smärtlindrare. Patienterna kunde ta extra smärtlindring i form av opioider (morfin/kodein), om de ville. Bland dem som fick en coxib var intaget av opioider lägre än bland dem som fick placebo.

Men dessa fördelar blidkar inte kritikerna idag.

– Sluta upp att förskriva dessa läkemedel, inledde Eric Topol sin kritik av studien.

Han är verksam vid Cleveland Clinic i Ohio i USA och är en av coxibernas tuffaste kritiker. Han menar att dessa läkemedel inte ska användas. Risken för kardiovaskulära komplikationer är alltför stor, vilket också visades i studien. Bland dem som fick parecoxib/valdecoxib var risken signifikant ökad att drabbas av någon kardiovaskulär händelse (11 händelser), jämfört med dem som fick placebo (3 händelser). Bland dem som fick placebo/valdecoxib var risken inte signifikant ökad (6 händelser).

Hjärtsjuka patienter med ventrikelflimmer kan få en defibrillator inplanterad (ICD) som hjälper till att undvika flimmer. Men att defibrillatorn ?fyrar av?, för att undvika ett flimmer, är förknippat med både smärta och ångest för patienterna.

För att reducera antalet avfyrningar, studerades effekten av samtidig behandling med antingen amiodaron och sotalol. Dessa är antiarrytmika som används för att stabilisera hjärtats rytm hos hjärtsjuka. Samtliga patienter som fick amiodaron fick dessutom en betablockerare – metoprolol (100 mg/dag), bisoprolol (10 mg/dag) eller carvedilol (50 mg/dag).

Amiodaron titrerades under en sexveckorsperiod från 800 mg/dag till 200 mg/dag, medan måldosen för sotalol var 240 mg/dag, uppdelat på två eller tre tillfällen per dag.

Kombinationen av sotalol med amiodaron+betablockad reducerade signifikant (p=0,0003) antalet avfyrningar jämfört med betablockad, uppmätt efter tolv månader. Av de båda var amiodaron+betablockad (10,3 procent upplevde avfyrning) bättre än sotalol (24,3 procent), som inte var signifikant bättre än bara betablockad (38,5 procent). För kombinationen amiodaron+betablockad motsvarar det en absolut riskreduktion om 28,2 procent, och en relativ riskreduktion om 73 procent.

Patienter med svår hjärtsvikt, enligt NYHA-klass III och IV, vinner på att behandlas med statiner. I Companion-studien, där patienterna fick läkemedelsbehandling, resynkronisering med en inplanterbar pacemaker eller en kombinerad pacemaker/defibrillator, behandlades 40 procent av patienterna med en statin.

Efter att ha justerat för den övriga behandling som patienterna fick, var mortaliteten bland dem som fick statiner 28 procent lägre (relativ riskreduktion). Den kardiovaskulära mortaliteten var ännu lägre – 63 procent (relativ riskreduktion).

– Men eftersom detta är en retrospektiv analys måste dessa data bekräftas i en prospektiv studie, sa Andrew Sumner, verksam vid Penn State University College of Medicine i Pennsylvania, vid dagens presskonferens.

1 520 patienter inkluderades i Companion-studien, alla var i NYHA-klass III eller IV. Då studien startade behandlades 40 procent med statiner medan 60 procent inte behandlades med statiner. Atorvastatin var den mest använda statinen – hälften av patienterna fick atorvastatin. Sen följde simvastatin och pravastatin.

Hälften av kvinnorna fick 100 mg acetylsalicylsyra, asa, varannan i tio år. Dessutom fick de tillägg av E-vitamin, 600 internationella enheter, varannan dag. Syftet var att undersöka fördelar och risker med asa och E-vitamin som primärpreventiv behandling av kardiovaskulär sjukdom. Den andra hälften fick placebo.

Under uppföljningsperioden förekom 477 allvarliga kardiovaskulära händelser i asa-gruppen, jämfört med 522 händelser i placebogruppen, en skillnad om nio procent, som inte är statistiskt signifikant.

Jämfört med tidigare studier på män drivs totalresultatet genom en signifikant reduktion av antalet strokefall, utan att påverka antalet hjärtinfarkter. Den bästa effekten sågs bland kvinnor 65 år och äldre ? bland dessa minskade den relativa risken för en allvarlig kardiovaskulär händelse med 26 procent. Bland yngre kvinnor var den skyddande effekten lägre.

Tillägget av E-vitamin kunde dock inte påvisa någon positiv effekt, förutom en signifikant lägre förekomst av kardiovaskulär död för dem som fick E-vitamin. Detta kunde dock inte Julie Buring, som presenterade studien, förklara.

Studien inkluderade 39 876 friska kvinnor som var 45 år eller äldre. De följdes under tio år och man mätte förekomst av första stora kardiovaskulära händelse, såsom hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död. Studien är amerikansk och är statligt finansierad genom National Heart, Lung and Blood Institue och National Cancer Institute. Den koordinerades vid Brigham and Women’s Hospital i Boston i USA.

Studien innehåller även en cancerdel, som ännu inte är färdiganalyserad.

Sedan tidigare är det känt att diabetiker ska ha en aggressiv lipidbehandling, eftersom de löper ökad risk att drabbas av kardiovaskulära komplikationer. Många diabetiker uppvisar också en rubbad endotelfunktion, vilket tros höra samman med ett inflammatoriskt inslag i aterosklerossjukdomen.

Nu visar en poster på ACC-kongressen att diabetiker vinner på extra tuff lipidbehandling, för att upp ultralåga LDL-nivåer. 110 patienter, alla med koronar artärsjukdom, studerades – 22 med diabets, 88 utan diabetes, alla med LDL-kolesterol under 5,6 mmol/l.

Totalt sett hade diabetiker högre kolesterol än icke-diabetiker, trots att statinbehandlingen inte skillde mellan grupperna. Patienter med LDL under 4,4 mmol/l (=ultralågt) hade bättre endotelfunktion jämfört med dem som hade LDL mellan 4,4 och 5,6 – vilket talar för att en extra aggressiv behandling är att rekommendera för jujst diabetiker.