Andelen förfalskade läkemedel ökar. En påtaglig orsak till detta är illegal försäljning över internet, men dessvärre ökar problemet även i det legala distributionsnätet. En orsak är allt fler aktörer och mellanhänder: generikatillverkare, importörer, exportörer, transportörer, ompackare med flera.
Mer kontroll och övervakning riskerar att äta upp stora delar av de besparingar som gjorts på läkemedelsområdet.
Opinion-spalten är ett komplement till Läkemedelsvärldens ledarsida.
I inledningen till Stockholm läns landstings handlingsprogram för läkemedelsarbetet står följande att läsa: ?Förskrivarna påverkas av tidspress och att många patienter har kännedom om aktuella läkemedel. De kräver då inte sällan nya dyra läkemedel utan nytta för patienten?.
Lite längre ner står å andra sidan: ?Det är väldokumenterat att effektiv, säker och ekonomisk behandling uppnås först då patienten aktivt medverkar. Patientens roll bör stärkas?.?
Patienten skall alltså stärkas i sin roll, men samtidigt böja sig för dagspolitiken.
Opinion-spalten är ett komplement till Läkemedelsvärldens ledarsida.
I senaste numret av Konsumentrapport utdelar ansvarige utgivaren Jan Albinsson flera rallarsvingar mot det offentliga läkemedelssverige. Skälet är att det inte hjälper läkemedelsberoende och biverkningsskadade i den utsträckning Albinsson och hans organisation Kilen vill.
Den uteblivna hjälpen jämförs med de resurser som mobiliserats till tsunamins offer och anhöriga. Dessutom kallar Albinsson några hundra mail till Kilen efter ett TV-program i höstas för en flodvåg efter en jordbävning. Tycks liknelsen smaklös, frågar Albinsson. Nej, värre ? omdömeslös.
Opinion-spalten är ett komplement till Läkemedelsvärldens ledarsida.
Baby fick tio gånger för mycket morfin ? sjuksköterska varnad. Läkare ordinerade metotrexat dagligen istället för en gång per vecka. Farmacevt expedierade Dolcontin 100 mg istället för förskrivna Dolcontin 10 mg.
Det är mänskligt att göra fel. Rubrikerna ovan är påminnelser om misstag i samband med läkemedelsbehandling som kan orsaka patienter allvarlig skada ? ibland även dödsfall. Det som är särskilt besvärande med rubrikerna är att just de fel som de beskriver återkommer år efter år.
Hur kan det vara möjligt att vi tillsammans inte lyckas förebygga misstag som vi vet ständigt upprepas? Kanske finns det ett enkelt svar på frågan ? ingen myndighet eller politisk organisation har hittills ställt krav på att farmacevter, läkare och sjuksköterskor systematiskt skall hjälpas åt för att upptäcka och förebygga varandras läkemedelsrelaterade misstag.
Hur kan vi då bättre hjälpas åt? Jag tror att vi behöver tänka tillsammans istället för att var och en tillåts skapa egna säkerhetssystem. Dessutom behövs gemensamma IT-plattformar. Ett sätt att börja är att mötas i vardagsarbetet. Farmacevter bör i högre grad delta i arbetet med att identifiera och lösa läkemedelsrelaterade problem i en miljö där deras kunskap om läkemedel kan sättas in i ett för den enskilde patienten riktigt sammanhang. Följande incident illustrerar brister i vårt nuvarande sätt att organisera de offentligt anställda farmacevternas arbete.
Nyligen blev jag utskälld av en patient på kirurgkliniken. Jag var på väg till apoteket efter att ha arbetat på kliniken i cirka två timmar när en sjuksköterska bad mig ta med ett recept på antibiotika. Det gällde en man som strax därefter skulle lämna avdelningen efter fem dagars vårdtid och som behövde hjälp att hämta ut sitt antibiotikum.
Jag tittade snabbt i hans läkemedelsjournal och upptäckte att han tog ett annat läkemedel vid samma tidpunkter. Det andra läkemedlet hindrade antibiotikumet att absorberas, så jag upplyste honom vänligt om att inte ta tabletterna vid samma tillfälle.
Han blev arg och undrar vem som är ansvarig farmacevt på kliniken. Jag säger försiktigt att det är jag.
? Var var du när jag först fick läkemedel, där det för mig minst viktiga medlet tar ut effekten av det som läkaren sagt vara det viktiga läkemedlet? Detta är en kirurgavdelning. Du menar väl inte att det är kirurgernas sak att hålla reda på hur olika kombinationer av läkemedel passar ihop?
Det är obehagligt att bli utskälld. Speciellt i en sal med tre andra patienter. Men, efter att under cirka tio år som apotekare i vården mött tusentals patienter på vårdavdelningar och kommunala äldreboenden går jag omkring med en obehaglig känsla att mannen som skällde ut mig har rätt. Den dag då vi får datoriserade journaler kan vi använda system där interaktionsvarningar är automatiserade. Fortfarande kvarstår dock frågor ? vad är bakgrunden till interaktionsvarningen, är den kliniskt relevant för just vår patient, och om den är det, vad gör vi nu?
Tänk om farmacevterna mätte resultat utifrån hur läkare och sjuksköterskor uppfattar att vi underlättar deras läkemedelsrelaterade arbetsuppgifter. Eller efter hur många läkare som tycker att vi tillför dem kunskaper om läkemedel.
Antag att politiker eller patientföreningar skulle kräva att vi som är läkare, sjuksköterskor och farmacevter samordnar vårt arbete i syfte att nå maximala resultat när det gäller att undvika patientskador till följd av misstag som berör läkemedel.
Skall vi vänta på detta, eller kan vi själva ta sådana initiativ?
Läkemedelsmyndigheterna i Europa har idag flera verktyg för säkerhetsövervakning av läkemedel. Vid godkännanden av nya läkemedel ställer man till exempel ofta krav på att företagen ska genomföra olika typer av säkerhetsuppföljningar, som sedan levereras i form av så kallade periodiska säkerhetsrapporter.
Godkännandena måste till skillnad från i USA förnyas ? huvudregeln är var femte år ? något som kan kopplas till kraven på säkerhetsuppföljningar. Det händer emellanåt att läkemedel inte klarar ribban för förnyat godkännande av säkerhetsskäl.
Ett aktuellt exempel är Mallorol, ett neuroleptikum som försvann från marknaden i höstas.
? Här hade en allt större kunskap om de hjärtproblem som preparatet orsakar växt fram. Eftersom det inte tillförde något mer än befintliga läkemedel på effektsidan blev bedömningen att läkemedlet inte längre är ändamålsenligt, säger Ingemar Persson, senior expert vid Läkemedelsverkets biverkningsenhet och expertledamot i den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA:s expertkommitté CHMP.
Ny EMEA-strategi
EMEA håller nu i kölvattnet av coxibdebatten på att ta fram en ny riskhanteringsstrategi med syfte att stärka säkerhetsuppföljningen. Delvis kommer förändringarna som föreslås att införlivas i den nya läkemedelslagstiftning som ska vara implementerad i medlemsstaterna i oktober.
EMEA-strategin kommer enligt Ingemar Persson att innehålla krav på en så kallad säkerhetsspecifikation vid godkännandet; en systematisk analys av hittills kända och misstänkta säkerhetsproblem kopplade till läkemedlet. Om misstankar om säkerhetsproblem finns kommer man i vissa fall även att kunna kräva en så kallad farmakovigilansplan.
? Möjligheterna att begära att företagen genomför uppföljningsstudier på olika nivåer förstärks, säger Ingemar Persson.
En tredje komponent i EMEA-strategin är möjligheter att kräva så kallade riskminimeringsåtgärder när läkemedlet redan finns på marknaden, exempelvis krav på olika typer av informationsinsatser.
? Det här är en stor fråga som vi arbetar med på guideline-nivå, det hinner inte komma med i lagstiftningen, säger Ingemar Persson.
Särskilda krav ? ibland
Indragningen av Vioxx skedde efter att hjärt-kärlriskerna uppenbarats i en prövning som syftade till indikationsutvidgning, många år efter det ursprungliga godkännandet. Misstankar om hjärtpåverkan fanns sedan tidigare, men dessa var inte tillräckligt starka för att någon av lamporna i dagens säkerhetsuppföljningssystem skulle ställas på röd blink.
Åsikten att coxibernas riskprofil borde ha klarlagts tidigare har framförts från flera håll. Detta är också utgångspunkten för en fjärde förändring som nu diskuteras inom EMEA inom ramen för riskhanteringsstrategin.
? Vi överväger möjligheten att ställa krav på att prövningarna innan godkännandet ska ha belyst relevanta säkerhetsfrågor. Detta gäller dock bara läkemedel där det finns välgrundade misstankar om en säkerhetsrisk, säger Ingemar Persson.
Spontanrapportering förbättras
Spontan biverkningsrapportering är också ett sätt att fånga upp oönskade händelser.
? Vägarna kompletterar varandra. Via spontanrapportering kan vi framför allt fånga upp ovanliga biverkningar som inte är lika med vanliga diagnoser, men händelser som hjärtinfarkt kan omöjligen hittas på detta sätt, säger Björn Beermann, professor vid Läkemedelsverket.
Åsikten att det föreligger en kraftig underrapportering av biverkningar från vården framförs ofta. Hur kan man öka rapporteringen?
? Socialstyrelsen har intressanta tankar om att föra in frekvensen av biverkningsrapportering som en kvalitetsindikator för sjukvårdsenheternas verksamhet. En vårdenhet bör helt enkelt ha sett och rapporterat ett visst antal biverkningar under en viss tid, säger Björn Beermann.
? Dessutom arbetar vi mycket med förenkling och digitalisering av biverkningsrapporteringen. Via en knapptryckning i ett elektroniskt journalsystem ska man i framtiden kunna få upp ett rapporteringsformulär.
En EU-gemensam databas för biverkningsrapportering, Eudravigilance, är också under uppbyggnad. Den sjösattes 2001 och kommer enligt Ingemar Persson att vara fullt funktionell inom något års sikt. Observationer från såväl prövningar som klinisk praxis kommer att ingå i databasen; än så länge ingår främst det senare.
Nytt register guldgruva
Sverige begåvas snart med en ny väg att identifiera säkerhetsrisker vid läkemedelsbehandling. Ett individbaserat läkemedelsregister, som Socialstyrelsen tillåts ta del av och forska i, kommer att upprättas i år om propositionen om ökad patientsäkerhet passerar riksdagen. Registret ska kunna samköras med andra vårdregister.
? De första åren blir det kanske inte så värdefullt eftersom vi inte har tillräckligt mycket longitudinella data. Men senare blir det mycket intressant och säkert eftertraktat av läkemedelsindustrin, som lär vilja köpa tjänster. Det omdebatterade eventuella sambandet mellan kalciumantagonister och cancer skulle exempelvis kunna utredas via detta register.
Hellre efter än före
De flesta bedömare tycks vara överens om att förbättringspotentialen vad gäller att fånga upp säkerhetsproblem snarare ligger i fasen efter godkännandet än före.
? Av både kostnadsskäl och rent praktiska skäl tror jag inte på utökade krav på fas III-prövningar, där man ändå inte helt och hållet lyckas efterlikna den kliniska vardagen. Vi kan inte upptäcka så mycket mera här. Om man verkligen vill kartlägga ett läkemedels säkerhet och nytta är det uppföljningsstudier vi ska satsa på, säger Richard Bergström, vd för Läkemedelsindustriföreningen.
Ett landstingsinitiativ med syfte att skapa ett kompetenscentrum för uppföljning av läkemedels användning (se LMV 3/05) är också på väg att förverkligas. En tilltänkt huvuduppgift för denna konstruktion är att genomföra uppföljningsstudier på läkemedelsområdet.
Nyttan glöms bort
Mycket kretsar kring begreppet risk för närvarande ? Björn Beermann tycker att debatten fått litet väl stort utrymme internationellt.
? Det har blivit väl mycket fokus på risker nu. Man tycks nästan ha glömt bort att läkemedel faktiskt gör nytta.
Henry McKinnell ? chefen för världens största läkemedelsföretag, amerikanska Pfizer ? är självkritisk till hur läkemedel har kommit att marknadsföras i USA.
? När tv-reklamen för läkemedel släpptes fri för fem år sedan var tanken att vi skulle kunna informera patienterna direkt, konstaterar McKinnell under ett timslångt samtal jag hade med honom under World Economic Forum i Davos.
? Men så småningom tog reklambyråerna över utformningen, med en känsloladdad reklam som skapade en bild av läkemedlen som vi inte kunde leva upp till. Allmänheten fick intrycket att läkemedel som saknade risker, bara hade goda effekter. Det har nu slagit tillbaka mot industrin.
Bakgrunden till Pfizer-chefens nya reflexioner är förstås de bakslag som läkemedelsindustrin råkade ut för under 2004. Först kom en studie som visade att antidepressiva medel kunde utlösa självmord hos en del ungdomar. Sedan kom skrällen med Mercks smärtlindrare Vioxx, snart vidgad till hela klassen av cox 2-hämmare. Där fanns även Pfizers Celebrex och Bextra. De har inte dragits in, men deras försäljning har rasat när läkare och patienter oroats över ökad risk för hjärtinfarkt.
McKinnell försvarar alltjämt sina storsäljare.
? En studie, som är välgjord, säger att risken för hjärtinfarkt från Celebrex vid mycket hög dos är två procent istället för en procent. Två andra välgjorda studier visar ingen sådan riskökning.
? I vågskålen ligger också att effektiv smärtlindring för reumatiker gör en enorm skillnad i deras liv, och att preparaten före coxiberna orsakade tiotusentals dödsfall i magblödning.
Sådana rationella argument hindrar inte att USA just nu genomgår ett dramatiskt uppvaknande i synen på risk inom medicinen. En nation med obändig tro på teknologi och framsteg ville föreställa sig att medicinska problem enkelt löses med ett piller. Nu ser alla att verkligheten är mer komplex.
? Jag vet inte om jag skulle våga ta medel som Vioxx och Celebrex, om doktorn berättade för mig att de är effektiva mot smärta, men att de troligen ökar risken för hjärtinfarkt och att vi behöver ytterligare några års erfarenhet för att veta mer om de här medicinerna, sa den dåvarande demokratiske senatorn John Breaux under senatsförhören kring Vioxx.
Större försiktighet
Pfizer-chefen tror att regelsystemet kommer att ändras så att läkemedelsmyndigheten FDA begär systematiska uppföljande studier, även efter att tillstånd har getts.
Men perspektivskiftet i USA kan få mer långtgående följder än så.
Det riskerar försena introduktionen av nya läkemedel på den marknad som i praktiken betalar all världens läkemedelsutveckling, den amerikanska. FDA blir ännu försiktigare och det blir svårare att gå emot kritiska medicinkommittéer. Hårt kostnadspressade delstater och försäkringsbolag får ett extra argument för att fortsätta använda äldre, beprövade, läkemedel i väntan på större erfarenhet av nya. De har budgetskäl för detta, men kommer att åberopa försiktighetsargument. Ett exempel är jätten Kaiser Permanente i Kalifornien, som gav 709 000 förskrivningar av statiner under ett kvartal 2004. Av dem var endast 209 (tvåhundranio) för Astrazenecas Crestor.
En mer skeptisk allmänhet kommer att begära ännu mer av detaljerad information om fördelar och risker från sina läkare.
Även utvecklingsavdelningar och forskare tvingas ställa mer djupgående frågor ? ?Om vi blockerar ett enzym, vet vi då verkligen vilka nyttiga funktioner vi slår ut tillsammans med de skadliga??
Frågan om nytta kontra risk med läkemedel framstår plötsligt som mycket mer komplex och fylld av målkonflikter ? även i Amerika.
Detta temablock fokuserar på tre brännande läkemedelsfrågor med sinsemellan olika anknytning till hjärta-kärlområdet. Några inledande artiklar tar utgångspunkt i den risk för hjärt-kärlbiverkningar som coxiberna visat sig medföra och debattens konsekvenser. Röster har höjts för att säkerhetsarbetet måste förbättras för att om möjligt förhindra indragningar som den av Vioxx i höstas, främst via förbättrad uppföljning av användningen.
Den klassiska betablockeraren atenolol mot högt blodtryck ifrågasattes överraskande i höstas i en metaanalys. Läkemedlet är principiellt intressant för att det använts som referenssubstans i en rad läkemedelsprövningar, exempelvis den stora Life-studien. Men om referenssubstansen nu är så dålig ? hur värdefulla är då alla dessa studieresultat?
Vi tittar också närmare på den väl använda preparatgruppen A II-antagonisterna (ARB), som inte riktigt lyckats leva upp till förhoppningarna men ändå används flitigt i klinisk praxis. Avslutningsvis presenteras ett axplock av nyheter från den nyligen avslutade amerikanska hjärtläkarkonferensen ACC i Orlando.
Bakgrunden var att det varken var lönsamt eller görbart för industrin att utveckla smala läkemedel, berättar Jan-Inge Henter, professor vid enheten för barnonkologi vid Karolinska universitetssjukhuset i Solna.
Incitamenten i systemet består av möjlighet att få vetenskaplig assistans från EMEA ? bland annat med att utforma bästa möjliga studieprotokoll mot bakgrund av det begränsade antalet patienter ? avgiftsreduceringar och, inte minst, en tioårig marknadsexklusivitet för läkemedlet ifråga.
En sjukdom klassas som tillräckligt ovanlig för att den nya lagen ska gälla om max en person av 2 000 i befolkningen är drabbad. Definitionen gör att ett mycket stort antal diagnoser omfattas.
? Man kan säga att ovanliga sjukdomar inte är ovanliga, säger Jan-Inge Henter.
Enligt honom har mellan sex och åtta procent av den svenska befolkningen och uppemot 30 miljoner människor i EU-området en sjukdom som klarar dessa kriterier.
? Dessutom blir de ovanliga sjukdomarna allt vanligare. Omkring 250 nya ovanliga sjukdomar upptäcks varje år, det vill säga nära fem i veckan. Det handlar dels om helt nya upptäckter, dels om subgruppering av redan kända sjukdomar.
Ett tjugotal på marknaden
Beslut om orphan drug-klassificering fattas av EMEA:s rådgivande kommitté COMP, Committe for Orphan Medicinal Products.
? Våra avväganden handlar dels om att bedöma att prevalensen är tillräckligt låg, och dels, i de fall när det redan finns godkända behandlingsalternativ i EU, om läkemedlet kan antas innebära en signifikant fördel för patientgruppen, säger Kerstin Westermark, enhetschef på Läkemedelsverket och svensk ledamot i COMP.
? Ett klartecken från COMP används ofta som en typ av kvalitetsstämpel i jakten på riskkapital för den fortsatta utvecklingen av läkemedlet.
Ansökningarna har hittills gällt allt från experimentella preparat i tidig pipeline till dokumenterat välfungerande, etablerade läkemedel. Företagen bakom dessa är av varierande storlek; små biotechföretag vid sidan av läkemedelsjättar.
COMP:s rekommendationer vidarebefordras till EU-kommissionen som fattar det slutliga beslutet om klassningen. Sedan vidtar en godkännandeprocedur som är densamma som den för vanliga läkemedel (enligt den centrala vägen), men där prövningsunderlaget ofta är mindre än för vanliga läkemedel. Här visar det sig om läkemedlet har de fördelar som före-
taget antagit i sin ansökan till COMP; ett visst bortfall längs vägen sker dock. Proceduren avslutas i bästa fall med beslut om positivt omdöme respektive godkännande från CHMP och EU-kommissionen.
Sedan starten 2000 har ett tjugotal läkemedel gått hela vägen och nått den europeiska marknaden som särläkemedel. Det senaste var i skrivande stund det svenskutvecklade Orfadin mot tyrosinemi typ 1 (se LMV 1-2/05), som godkändes av EU-kommissionen i februari.
Det har hänt mycket inom fältet särläkemedel, så kallade orphan drugs, på sista tiden. En första internationell konferens hölls nyligen i Stockholm med inriktning på orphan drugs, samtidigt som det svenskutvecklade pionjärläkemedlet Orfadin (se LMV 1-2/05) fick slutligt klartecken från EU-kommissionen. EMEA:s expertkommitté för särläkemedel, COMP, har nyligen för andra gången tilldelat ett läkemedel som kan få stor användning i tredje världen orphan drug-status. Dessutom firar det incitamentbaserade systemet inom EU för utveckling av orphan drugs fem år 2005.
Specialreglerna inom EU betecknas av många som en framgång. Ansökningarna till EMEA:s expertkommitté för särläkemedel, COMP, har varit många gånger fler än vad man hoppades på vid starten.
? Vi hade räknat med 10 till 15 ansökningar per år, men det har blivit omkring 85. Vi har varit tvungna att ha möten i expertkommittén varje månad istället för ett par gånger om året, säger Kerstin Westermark, enhetschef på Läkemedelsverket och flitig Londonresenär i sin egenskap av svensk ledamot i COMP.
Låg aktivitet nationellt
De nya reglerna innehåller incitament (se artikel länkad i högermarginalen), men medlemsländerna ska också regelbundet rapportera till EU-kommissionen vilka åtgärder man vidtagit nationellt för att främja utvecklingen av orphan drugs.
? Det här har inte varit Sveriges bästa gren hittills, vissa andra länder har varit betydligt mer aktiva, säger Maria Wästfelt, projektledare vid Centrum för medicinska innovationer, Karolinska institutet.
Bland de satsningar som ändå genomförts finns en databas över små och mindre kända handikappgrupper hos Socialstyrelsen samt Smågruppscentrum, ett nationellt informationscentrum för ovanliga sjukdomar och syndrom i Göteborg, även det i Socialstyrelsens regi.
? Dessutom erbjuder Läkemedelsverket kostnadsfri vetenskaplig rådgivning. Visst kan man tycka att vi gjort litet i Sverige, men det gäller de flesta EU-länder. Undantagen är Holland och Frankrike som genomfört satsningar på hög nivå, säger Kerstin Westermark.
Referensgrupp på väg
Nu tycks dock ett nationellt initiativ vara på väg. I slutet av februari hölls en historisk första konferens i Stockholm med inriktning på ovanliga sjukdomar och orphan drugs, ICORD, som bland annat utmynnade i idéer om ett nationellt nätverk. Representanter från Socialstyrelsen och Läkemedelsverket diskuterar också möjligheterna att skapa en nationell referensgrupp.
I Sverige har, till skillnad från exempelvis USA och Holland, aldrig statliga forskningsmedel öronmärkts för forskning inriktad på orphan drugs. Enskilda projekt har dock beviljats pengar efter sedvanliga anslagsansökningar.
? Frågan om man ska ge forskning mot ovanliga sjukdomar en särställning jämfört med forskning på större folksjukdomar även på den här nivån är inte helt okomplicerad, säger Kerstin Westermark.
ICORD-konferensen ? som kommer att följas av en andra i Washington 2006 ? har förstärkt det tidigare begränsade globala samarbetet på området.
? Vi hoppas även kunna etablera en internationell vetenskaplig paraplyorganisation, ISORD, som ska utgöra kittet mellan mötena, säger Jan-Inge Henter, professor vid enheten för barnonkologi vid Karolinska universitetssjukhuset i Solna.
Underutnyttjad möjlighet
Kriterierna för särläkemedel inom den nya EU-lagstiftningen tillåter att läkemedel mot sjukdomar som är ovanliga i Europa men vanligare på andra håll i världen, exempelvis malaria, kan inkluderas. Företag har också ansökt om orphan drug-status för läkemedel mot tredje världens sjukdomar, men bara vid enstaka tillfällen. Nyligen biföll EMEA:s expertkommitté COMP för andra gången orphan drug-status för ett sådant läkemedel; ett preparat mot infektionssjukdomen visceral leishmaniasis.
? Det här är en underutnyttjad möjlighet som det råder stor okunskap kring, säger Jan-Inge Henter.
? Grundperspektivet är dock att särläkemedlen ska komma EU:s patienter till nytta. Om en behandling redan finns i EU spelar det från lagstiftningens perspektiv ingen roll om den inte finns i tredje världen. Men EU-kommissionen har indikerat att man ser det som ett bekymmer att det hänt så litet vad gäller tredje världens sjukdomar inom ramen för systemet, säger Kerstin Westermark.
Möjligheter för nya företag
I USA har idag väletablerade storföretag som Amgen, Genentech och Genzyme i princip kommit till tack vare USA:s speciallagstiftning Orphan Drug Act från 1983. I Sverige finns pionjärföretaget Swedish Orphan International och några ytterligare företag.
? Här finns en stor potential för en mer omfattande företagsutveckling om vi lyckas sprida informationen om de möjligheter som finns i EU-lagstiftningen. Såväl patienter och kreativa forskare kan vinna på det här, liksom samhället i form av nya företag och arbetstillfällen. Idag är många som rimligtvis borde känna till möjligheterna inte tillräckligt informerade, säger Jan-Inge Henter.
? Kanske kan det nya nationella nätverket, och den nya rådgivningsfunktion inriktad på små och medelstora företag som Läkemedelsverket snart ska inrätta, bidra till en större medvetenhet.
Positronemissionstomografi, eller PET, är en avbildningsteknik som under mer än 20 år främst förknippats med neuroforskningen. Men runt om i världen gör tekniken numera stora insteg även inom andra områden, inte minst cancerforskningen. Den bilden ger Sharon Stone-Elander, professor i medicinsk radiokemi vid den radiofarmacevtiska utvecklingsavdelningen på Karolinska apoteket.
? Eftersom PET-neuroforskningen varit så stark i Sverige kanske det tog lite längre tid innan vi började med nya inriktningar jämfört med hur det varit i andra länder. Men PET-teknikens användning just inom diagnos och terapiuppföljning vid cancersjukdomar tror jag kommer att explodera. PET är en mycket känslig metod för att följa hur olika tumörer utvecklar sig och hur de svarar på olika terapeutiska strategier.
? Själva jobbar vi nu mycket med att utveckla metoder för att radioaktivt märka in framförallt olika typer tyrosinkinashämmare som nu utvecklas mot olika typer av cancerformer. Genom att spruta in de radioaktiva molekylerna i patienter och med PET-teknik se hur de binder till tumörerna kan man direkt få en in-vivo bild om patienten är mottaglig för en riktad behandling eller inte, säger Sharon Stone-Elander.
Sedan mer än tio år tillbaka bedrivs farmakokinetiska studier på Karolinska apoteket med syfte att optimera och individualisera behandlingen vid barncancer. Forskningen sker i samarbete med läkare och vårdpersonal på Astrid Lindgrens barnsjukhus som nästan ligger vägg i vägg med apoteket.
? Många gånger kan det vara ett problem att hitta rätt dos av cytostatika till barn, inte minst för att den mesta forskningen är gjord på vuxna. Därför finns det ett stort behov av farmakokinetiska studier för att optimera doseringen, speciellt vad gäller de allra yngsta barnen, säger Staffan Eksborg, apotekare och forskare vid Karolinska apoteket.
Databas ger svar
Han besöker några gånger i veckan avdelningarna på barnsjukhuset och får ofta direkt ta tag i frågeställningar om läkemedel från sjukvårdspersonalen. Till sin hjälp har han en referensdatabas med farmakokinetiska data från patienter i åldrarna tre månader till 20 år som har byggts upp under åren.
? För någon månad sedan skulle man behandla en mycket överviktig 14-årig pojke med ett BMI runt 50 som drabbats av Hodgkins lymfom. Den ansvarige läkaren kontaktade oss direkt och genom provtagningar, analyser och jämförelser i vår referensdatabas kunde vi tala om vilka doser man skulle använda, berättar Staffan Eksborg.
En typ av likaledes ovanliga patientfall som ligger Staffan Eksborg nära om hjärtat är barn med Downs syndrom, som har en kraftigt förhöjd risk att drabbas av leukemi. På Astrid Lindgrens barnsjukhus handlar det om ett till två sådana fall om året.
? Min grundinställning är att det inte spelar någon roll om det är en ovanlig diagnos eller inte. Rätten till en bra läkemedelsbehandling ska finnas ändå. Därför ägnar vi förhållandevis mycket tid åt cancersjuka barn med Downs syndrom, som ofta har en avvikande omsättning av läkemedel. I den farmakokinetiska litteraturen finns mycket begränsad information från patienter med Downs syndrom, varav vi står för ungefär en tredjedel av referenserna, säger Staffan Eksborg.
Medicin hemma
I en av de första större studierna som forskarna på Karolinska apoteket gjorde på cytostatikabehandling av barn undersökte man läkemedel tillhörande antracyklingruppen. Det ledde till att man i början av 1990-talet kunde ersätta en tidigare gängse doseringssrutin med en ny långsammare rutin som är skonsammare för barn.
? Behandlingsprincipen har antagits i de nordiska länderna och är en anledning till att barncancerpatienter här har lägre hjärttoxicitet än i övriga västvärlden på grund av antracyklincytostatika, säger Staffan Eksborg.
På Karolinska apoteket arbetar man också med att utveckla beredningsformer för cytostatika och andra läkemedel, som är bättre anpassade för barn. Ett mål är att kunna ersätta vissa intravenösa behandlingar med behandlingar som kan tas som tabletter, perorala lösningar eller stolpiller.
? Då krävs det inte att sjukvårdspersonal närvarar vid administreringen och patienterna kan få sin medicin i hemmet. Det medför bättre livskvalitet inte bara för de drabbade barnen utan också för de anhöriga i familjen, säger Staffan Eksborg.
I ett projekt har han och hans medarbetare studerat behandling av det antivirala medlet aciklovir som ibland behöver sättas in mot herpesinfektioner i efterloppet av cytostatikakurer. Forskarna har i farmakokinetiska studier kunnat visa att sjukhusbunden intravenös tillförsel av aciklovir oftast kan ersättas av en peroral behandling med valaciklovir, som är en prodrug till aciklovir med bättre absorptionsegenskaper i tarmen.
Långsiktighet viktigt
I ett annat projekt studeras oral administrering av etoposid, ett cytostatikum som används vid palliativ behandling av barn med hjärntumörer. Läkemedlet finns inte kommersiellt tillgängligt i kapsel- eller tablettform dosanpassade för barnpatienter. I stället har man infört en beredning där etoposidfosfat, en vattenlöslig prodrug till etoposid, blandas ut i juice.
? Cancer hos barn är en ovanlig sjukdom med 250 fall om året totalt i landet. Av den orsaken tar det oftast lång tid att inkludera patienter i studier. En studie på etoposid tog fem år att genomföra med 16 patienter. Därför är det viktigt i de här sammanhangen att betona långsiktigheten i forskningen och att man har ett antal olika projekt gående, säger Hans Ehrsson, professor och chef för forskningsavdelningen på Karolinska apoteket.
Man kan, som Björn Beermann, förhala förbudet mot antidepressiva medel till barn genom att hänvisa till fortsatta europeiska utredningar. Men Läkemedelsverket har ett eget ansvar. Man finns till ?för patienternas och allmänhetens säkerhet?. Den uppgiften har man svikit. Inget antidepressivt medel är godkänt för barn i Sverige. Ändå har Läkemedelsverkets vetenskapliga råd gjort reklam för sådan behandling. Bevisen från kliniska studier visar att medlen i jämförelse med placebo inte har positiv effekt och ger en tvåfaldig ökning i risken för självmordsbeteende hos barn.
Som FDA skrev i oktober, efter att ha gjort samma bedömning som det brittiska MHRA: ?Det har fastställts ett orsakssamband för antidepressiva medel när det gäller att skapa självmordsbenägenhet hos pediatriska patienter.?
Efter att i tio år hävdat motsatsen fick man medge att den ökade självmordstendensen inte var ett resultat av barnens ?underliggande depression? utan orsakades av de antidepressiva medlen. Men vi har bara, främst genom Beermann, fått höra Läkemedelsverket göra uttalanden som ?Att deprimerade människor kan bli självmordsbenägna av sina mediciner är välkänt. Ofta är det ett tecken på ett tillfrisknande, att medicinen fungerar.? (AB mars 04).
Beermann när i sitt inlägg i LMV förhoppningen att Prozac snart ska godkännas för barn ? trots att medlet ger en ökad självmordsrisk för just barn. Det är cyniskt men symtomatiskt för en myndighet som placerar läkemedelsindustrins hälsa i första rummet.
Janne Larsson
Lärare, Hägersten
Annicka Spiik pekar på ett viktigt problem i LMV 3/05: bipacksedeln läses långt ifrån av alla som tar läkemedel. Det är inte bara med tanke på bilkörning eller alkoholförtäring som det är viktigt att läsa bipacksedeln utan också för att få information om biverkningar, interaktioner med andra läkemedel och varningar. Det viktiga är alltså att få fler att läsa bipacksedeln.
Annicka föreslår att man ska trycka intresseväckande frågor på förpackningen. Det är ett intressant förslag. I vilket fall som helst kommer det i framtiden att finnas en tydlig uppmaning på förpackningen att läsa bipacksedeln. Tillsammans med den planerade informationskampanjen hoppas vi att detta skall göra att man läser bipacksedeln betydligt noggrannare i framtiden.
Jan Liliemark
Professor, Läkemedelsverket
Flera undersökningar i Europa och USA visar att det är männen som i stor utsträckning smittar kvinnorna med hiv. Kvinnor är numera den snabbast växande gruppen som får hiv och aids. I mitten av 1996 uppskattade Världshälsoorganisationen (WHO) att totalt 21 miljoner människor var smittade med hiv i världen och att 42 procent av dessa var kvinnor. I dag är närmare 40 miljoner människor hivsmittade och nästan hälften av dessa är kvinnor.
Även om sjukdomsutvecklingen i stora drag är lika för båda könen är vissa komplikationer könsspecifika eller allvarligare hos kvinnor. Till exempel ökar infektionen risken för förändringar i livmoderhalsen.
Diagnostisering och behandling av kvinnor med hiv/aids har också legat efter. Kvinnorna erbjuds ofta testning först när de besöker mödrahälsovården i samband med graviditet.
Kunskap om könsskillnader avseende effekt och toxicitet av majoriteten antiretrovirala medel är starkt begränsad. Detta beror huvudsakligen på att män (män som har sex med män eller män som är intravenösa narkotikamissbrukare) var de första att upptäckas med sjukdomen. Läkemedlen har därför anpassats för män.
I Europa och USA där antiretroviral terapi är tillgänglig har majoriteten av de första kvinnorna som diagnostiserades med hiv tillhört minoritetsgrupper; prostituerade, intravenösa narkotikamissbrukare, svarta eller personer med latinamerikansk bakgrund (hispanics). Dessa grupper besöker sällan vården och om de gör det så har de ofta problem med följsamheten till behandlingen, som måste vara minst 90 procent för bibehållen behandlingseffekt. Av dessa anledningar har ofta inte kvinnorna inkluderats i kliniska prövningar. I en av de största kliniska multicenterprövningarna av hivläkemedel, ATCG, var endast 6,7 procent av de 11 909 deltagarna kvinnor.
Antiretroviral terapi är associerad med kliniskt allvarliga långtidsbiverkningar som troligen är mer uttalade hos kvinnor än hos män. Flerårig användning av antiretrovirala medel kan leda till lipodystrofisyndrom, ett tillstånd med omfördelning och ackumulering av kroppsfett främst i buken samt flera immunologiska avvikelser. Lipodystrofi beskrevs först hos män men har nu visats vara mer uttalad hos kvinnor. Laktacidos och leverförstoring är också vanligare hos kvinnor som behandlas med nukleosidanaloger jämfört med män. Kvinnor misstänks också förlora sitt naturliga skydd mot ateroskeleros när de använder antiretrovirala läkemedel.
Det är angeläget att så tidigt som möjligt diagnostisera hiv hos kvinnor eftersom det är förenat med stora folkhälsovinster. Fördelarna med tidig diagnos av hiv hos kvinnor innebär snabbare tillgång till vård och psykosocialt stöd, minskad risk för vidare spridning, minskad risk för mor till barn-smitta, ökad nytta av läkemedelsbehandling och möjlighet till deltagande i kliniska läkemedelsprövningar.
Läkemedelsbiverkningar är den vanligaste orsaken till dålig följsamhet eller terapiavbrott. För behandling av hiv innebär dålig följsamhet och/eller terapiavbrott en ökad risk för resistensutveckling. För effektiv kontroll av hiv i framtiden bör nya studier för att hitta optimal dosering av antiretrovirala läkemedel hos kvinnor ges högsta prioritet.
Det är i högsta grad önskvärt att också kvinnor tillhörande minoritetsgrupper är väl representerade i sådana studier. Detta torde vara möjligt genom att vidta åtgärder såsom ett starkt psykosocialt stöd genom studietiden.
Amadou Jallow
Apotekare
Jag förmodar, skriver sir Sydney Smith i inledningen till Mostly Murder från 1959, ?att man bör ha ett skäl eller åtminstone en ursäkt för att lägga ännu en ny bok till den mängd som hotar att dränka den läsande allmänheten. Min enda ursäkt är att det roade mig att erinra mig några av de mer intressanta fall jag varit inblandad i under mitt yrkesverksamma liv och att det föreföll som om andra människor skulle kunna vara intresserade av att läsa min redogörelse för dessa skiftande undersökningar.?
Och hans memoarer bjuder förvisso en skiftande läsning, från det nöjsamma till det gräsliga ? men alltid intressant.
Kapitel 20 bär titeln ?Mord på Ceylon? och beskriver sir Sydneys ansträngningar å försvarets vägnar i målet Kronan mot Sathasivam, ?en man av god familj och en framstående sportsman som varit kapten för Ceylons cricketlag?. Fru Sathasivams lik hittades klockan 15 den 9 oktober 1951 i garaget till familjens hus i Colombo; klockan 17 arresterades herr Sathasivam som skäligen misstänkt för mord. Dock hade han alibi för tiden efter klockan 10.35, och det avgörande var alltså om hustrun dött före eller efter detta klockslag.
Rättsläkaren hade undersökt maginnehållet och likstelheten och slutligen likets temperatur. När professor de Saram tog denna var klockan ungefär 19 och temperaturen var 93,2 grader Fahrenheit, det vill säga en minskning med bara 5,2 grader under förutsättning att temperaturen varit normal när döden inträffade. Lufttemperaturen i garaget klockan 19 var 81,5 grader. Kroppen var liten och illa närd, klädseln var tunn och hopskrynklad, och liket låg på ett cementgolv; alltsammans faktorer som gynnade en snabb avsvalning.
Sir Sydney ansåg inte att det kunde ha tagit tio timmar för temperaturen att sjunka föga mer än fem grader. ?Eftersom tidpunkten för döden otvivelaktigt skulle bli den avgörande faktorn för att bevisa eller motbevisa den anklagades skuld sade jag åt försvaret att be professor de Saram göra vissa studier rörande avsvalnandet av nyss döda kroppar i Colombo.?
Den tid det tar för en kropp att svalna är väsentligen lika med den energi kroppen måste avge för att sänka sin temperatur delat med den effekt, energi per tid, som kroppen avger till omgivningen. Mängden energi i en kropp vid en given temperatur är proportionell mot kroppens massa och därmed mot dess volym, eftersom energin lagras inuti kroppen. Den effekt som avges till omgivningen är proportionell mot kroppens area, eftersom avgivningen sker från kroppens yta. Avsvalningstiden kommer därför att bli proportionell mot kroppens volym delat med dess area; om vi för enkelhets skull låtsas att kroppen är klotformad innebär detta att avsvalningstiden är proportionell mot klotets radie. Och eftersom klotets massa är proportionell mot klotets volym, som i sin tur är proportionell mot klotets radie i kubik, är klotets radie, och därmed avsvalningstiden, proportionell mot kubikroten ur massan: dubbelt så stor massa innebär en avsvalningstid som är kubikroten ur två eller ungefär 1,26 gånger så lång.
Nu berättar sir Sydney vidare: ?Man hade genomfört de experiment som rörde nyss döda kroppars avsvalnande som jag föreslagit. Professor de Saram hade haft turen att komma över tre lik av unga mördare omedelbart efter att de avrättats. Kropparna ifördes underkjolar och sari och förvarades under förhållanden som så nära som möjligt stämde överens med de under vilka den mördade kvinnans kropp placerats, och deras temperaturer mättes en gång i halvtimmen. Det tog ungefär sju timmar för dessa kroppar att förlora 5,2 grader. Denna information var av avgörande betydelse, för det var uppenbart att den mycket lättare kvinnan måste ha svalnat lika mycket på kortare tid och att hon alltså måste ha dött långt senare än 10.35 fm.
Resonemanget om klot ovan kan överföras på kroppar av godtycklig form; om genomsnittsmördaren vägde dubbelt så mycket som fru Sathasivam, måste hon ha svalnat 5,2 grader på ungefär sju timmar delat med 1,26, det vill säga ungefär 5 1/2 timme, och alltså dött tidigast kl 13.30.
Och, avslutar sir Sydney, ?juryn kom fram till ett enhälligt utslag ?Icke skyldig? strax efter slutpläderingen?.
Se där glädjen av grundläggande fysikaliska kunskaper även inom rättsmedicinen.
Efter att läkemedelsutvecklingen inom området blodfetter länge varit inriktad på det onda kolesterolet, LDL, har man idag allt mer börjat undersöka möjligheterna att höja nivåerna av hjärtskyddande lipoproteiner, främst HDL (High Density Lipoprotein).
Låga nivåer av HDL är oberoende av patientens totalkolesterol en kraftfull riskmarkör för ischemisk hjärtsjukdom.
Del i kombination
Torcetrapib är en så kallad kolesterylestertransferproteinhämmare (CETP-hämmare) som höjer HDL. Angreppspunkten är proteinet CETP, som är en viktig mellanprodukt i i den reaktionskedja som avgör fördelningen mellan HDL och LDL i blodet. Genom att hämma CETP bör det åtminstone i teorin vara möjligt att åstadkomma en mer fördelaktig kvot mellan HDL och LDL, och därigenom hindra utvecklingen av ateroskleros.
Även andra företag, bland annat Roche, har substanser i samma klass under utveckling.
Torcetrapib kommer troligen bara att existera som en del i en fast kombination med atorvastatin.
? Anledningen är vad jag förstått att båda tycks behövas för att få önskad effekt. Behandlingsmålen uppnås helt enkelt inte med den nya substansen på egen hand, säger Håkan Emilsson, medicinsk informationschef på Pfizer.
Bättre LDL-sänkning
Fas II-resultat visar dock på en god effekt på HDL av torcetrapib såväl på egen hand som i kombination med atorvastatin. Kombinationen tycks också utifrån de initiala studierna minska LDL bättre än atorvastatin som monoterapi.
Nu pågår stora fas III-studier med kombinationsläkemedlet över hela världen. Omkring 12 000 patienter ska rekryteras till fas III-studier som utvärderar effekten på blodfetterna. En av de första är en tvåårig multicenterprövning där samtliga patienter får atorvastatin som grundbehandling, och sedan randomiseras till kombinationsbehandling eller atorvastatin.
Ytterligare 13 000 patienter ska rekryteras till prövningar med syfte att utröna den eventuella effekten på risken för kardiovaskulära händelser och död.
Fler kombinationer på väg
I Pfizers kardiovaskulära utvecklingsprogram finns även ett kombinationsläkemedel som innehåller de båda storsäljarna atorvastatin och kalciumantagonisten amlodipin (Norvasc).
