Månads arkivering februari 2005

Mer än en tredjedel av alla cancerpatienter i Europa använder komplementära eller alternativa terapier. Det visar en studie på närmare 1 000 cancerpatienter som förhands-publicerats i Annals of Oncology. Enligt studien var det vanligast att man använde olika naturläkemedel följt av homeopati, vitamin- och mineralsupplement eller spiritism.
De som använde mest alternativa terapier var ofta yngre kvinnor med relativt hög utbildning. Användningen varierade stort mellan länderna från Grekland med mindre än 15 procent till Italien med närmare 75 procent.

Kvinnor med astma som använder inhalerade kortikosteroider under graviditeten har inte någon ökad risk för graviditetskomplikationer som hypertoni eller preeklampsi. Det har däremot kvinnor med okontrollerad svår astma.
Det visar en studie, publicerad i nätupplagan av BMJ, av kanadensiska forskare som gått igenom data för mer än 3 505 gravida kvinnor med astma. Inhalerade steroider var säkra under alla stadier av graviditeten. Orala kortikosteroider gav emellertid ökad risk för komplikationer.

En amerikansk studie visar att dödsfall på grund av felaktigt expedierade läkemedel är vanligare under de första dagarna i månaden. Enligt forskarna kan hög arbetsbelastning på apotek vara en bidragande orsak till felen.
I studien, som publicerades i januarinumret av Pharmacotherapy, gick forskarna igenom dödsfall under åren 1979 till 2000 och fann att det var en 25-procentig ökning under den första veckan av varje månad jämfört med sista veckan.
Att läkemedelsförsäljningen ökar i början av månaden beror på att pensioner och olika sjukersättningar betalas ut då.

Sedan ett par år tillbaka har länsrätten i Uppsala fått allt fler läkemedelsmål som rör tvister mellan Läkemedelsverket och företag. Förutom tvister om läkemedels utbytbarhet handlar målen också om generikagodkännanden.
Totalt ligger just nu ett tiotal ärenden i domstolen. Ett principiellt viktigt mål ligger dessutom i Regeringsrätten för prövning.

I Sverige kan inte originalföretag överklaga Läkemedelsverkets beslut om godkännande av generikapreparat. Det har företagen nu beslutat ta strid för.

? Läkemedelsbolagen är betydligt mer processvilliga jämfört med tidigare, säger Anna-Maria Åslundh-Nilsson, chefsjurist på Läkemedelsverket.

? Ja, det är en skärpning av läget, bekräftar Håkan Mandahl på Läkemedelsindustriföreningen, Lif.

Prövas i vår
? I sakfrågan handlar det om att Pfizer inte anser att det generiska preparaten och Norvasc i allt väsentligt är likadana, säger företagets advokat Helen Waxberg.

Den frågan prövades dock aldrig eftersom Länsrätten menade att Pfizer, enligt svensk förvaltningslag, inte har rätt att överklaga beslutet.

Därefter har Pfizer lagt själva sakfrågan åt sidan för att driva frågan om rätten att överklaga Läkemedelsverkets beslut. Och det fick man gehör för i Kammarrätten. Originaltillverkaren bör ha ett ord med i laget när Läkemedelsverket bedömer huruvida ett generiskt läkemedel i huvudsak överensstämmer med originalet, anser Kammarrätten i sin dom.
Den domen överklagades av Läkemedelsverket till Regeringsrätten som nu beslutat om prövning.

? Det är mycket intressant och bra att Regeringsrätten tar upp det här, tycker Anna Maria Åslundh-Nilsson.

Vetenskaplig bedömning

Läkemedelsverkets argumentation är att godkännandet är en vetenskaplig bedömning och att det skulle te sig märkligt om andra läkemedelstillverkare och konkurrenter kunde begära omprövning av den.

Pfizer hänvisar till förarbeten till EU-direktivet där det står att myndigheterna, förutom den vetenskapliga bedömningen, ska göra en avvägning mellan forskningsföretagens och generikaföretagens intressen, och särskilt beakta forskningsföretagens skyddsintresse.

? Vi hävdar att originalföretagens skyddsintresse är tillgodosett i patentbestämmelserna, säger Anna-Maria Åslundh-Nilsson.

Det är antagligen intressant för sjukvården att få reda på om det finns någon relevant skillnad mellan haloperidol (Haldol) i adekvat dos och de nya moderna preparaten mot schizofreni.

Eller vid Alzheimer; här prövar industrin coxibernas eventuella förebyggande effekt. Men kanske kan man få en sådan effekt med ett äldre NSAID-medel kombinerat med omeprazol. Det skulle enligt många bedömare vara en rimligare terapi att pröva mot placebo.

De behandlingstider som använts i de kliniska studierna vid okomplicerad urinvägsinfektion används knappast idag. Man tror sig veta att det går lika bra med den kortare tiden. Men stämmer det?

För samhället vore det kanske också intressant att veta vilken betablockerare som har bäst skyddseffekt efter en hjärtinfarkt eftersom prisskillnaderna är så stora.

Bör biokemiska markörer ersätta den dyra ekokardiografin för att styra läkemedelsbehandling vid hjärtsvikt?

Ingen vet. Exemplen ovan är nämligen exempel på studier som är kommersiellt ointressanta, men inte desto mindre relevanta ur samhällsperspektiv.

Av de i runda tal 500 kliniska läkemedelsstudier som påbörjas i Sverige varje år är ungefär 80 procent initierade och bekostade av läkemedelsindustrin. Men de 20 procenten prövarstyrda plottras bort på små kartläggande studier, ofta av tveksamt intresse.
Så tillspetsat sammanfattade Kjell Asplund, generaldirektör på Socialstyrelsen, Björn Beermann, chef för enheten för läkemedelsinformation på Läkemedelsverket, Nina Rehnqvist, chef för SBU, och Ann-Christin Tauberman, generaldirektör för Läkemedelsförmånsnämnden, sin uppfattning om den svenska icke-kommersiella kliniska forskningen på läkemedelsområdet i en debattartikel i Göteborgsposten i somras.

Föräldralös forskning

För några år sedan beskrev den franska oberoende läkemedelstidskriften Prescrire den här forskningen som föräldralös. Det gäller antagligen också för Sverige och de flesta andra europeiska länder, förutom möjligen Storbritannien där ett medicinskt forskningsråd, MRC, initierar och driver en del sådan forskning.

Idag är det i princip omöjligt att genomföra stora icke-kommersiella kliniska studier i Sverige. Något forskare i Stockholm erfor för några år sedan när man tvingades lägga ned en brett upplagd depressionsstudie där ett äldre antidepressivt medel, klomipramin, skulle jämföras med det då relativt nya citalopram. Tusen patienter i Stockholms primärvård skulle behandlas med endera medlet. För små resurser, men också brist på erfarenhet att driva stora studier ? man hade till exempel svårt att engagera allmänläkarna och fick därmed inte det patientunderlag som krävdes ? förklarar misslyckandet enligt Ingvar Krakau, allmänläkare och universitetslektor som ingick i studiens projektledning.

Förutom att prövarstyrda studier är betydligt färre, är det också en större andel av dessa som aldrig slutförs, nästan dubbelt så många, 28 procent, jämfört med 15 procent av de sponsordrivna.

? Och allt för mycket av det som genomförs är små studier som man knappast kan dra några slutsatser av, konstaterar Björn Beermann på Läkemedelsverket.

Pengar finns

Han efterlyser stora jämförande studier mellan gamla preparat i adekvata doser och nyare läkemedel, liknande de som fått skrinläggas i Stockholm. Kjell Asplund på Socialstyrelsen efterlyser snarare i första hand icke-kommersiell forskning på långtidseffekter av läkemedelsbehandling och nämner bland annat behandlingen med centralstimulerande läkemedel hos vuxna med ADHD-liknande tillstånd och antidepressiva till barn.
Det de, Rehnqvist och Tauberman föreslår är att de offentliga pengar som finns samlas i stora projekt.

Det finns trots allt en del pengar för sådan forskning som om de användes rationellt skulle kunna få en viss betydelse. Till exempel har vart och ett av de 21 landstingen egna pengar, tillsammans runt en miljard, avsatta till forskning och utveckling.

Inom ramen för landstingens avtal med staten om ersättning för utbildning och forskning vid universiteten finns ytterligare åtminstone en miljard.

Vetenskapsrådet sonderar

Och på Vetenskapsrådet har man börjat sondera intresset och möjligheterna att skapa en organisation för den här typen av studier.

? Det här är en jättefråga för oss, säger Håkan Billig, huvudsekreterare på ämnesrådet för medicin.

? Vi vill gärna vara med och driva den här sortens kliniska prövningar, varav de läkemedelskliniska är en. Men vi har inga pengar. Av de 400 miljoner vi har idag till forskningsprojekt skulle vi inte göra någon markering i verkligheten om vi använde 100 till patientnära forskning. Utan det skulle snarare få en negativ effekt på grundforskningen.

? Däremot ser vi ju att det finns andra pengar i samhället som man kanske skulle kunna använda.
Håkan Billig nämner främst landstingen.

Informella samtal

? Diskussionerna som pågår är än så länge på en informell förberedande basis. Det viktiga är att plantera idéen om samarbete.

? Vi menar ju att Vetenskapsrådet har något att tillföra. Får vi de finansiella musklerna kan vi sedan begära in ansökningar och bedöma dem på vetenskaplig grund. Sedan finns det förstås också en angelägenhetsbedömning.

Om och i så fall när det här kan tänkas realiseras vill Håkan Billig inte spekulera i. Men under det här året ska Vetenskapsrådet driva frågan.

? Jag hoppas också att man i den nya forskningspropositionen resonerar kring de här frågorna.

? Vi behöver studier som inte utgår från ett protokoll utan som beskriver hur vardagsanvändningen ser ut, säger Bodil Ericsson, administrativ chef för Läkemedelsenheten i Region Skåne. Tillsammans med representanter för läkemedelskommittéerna i Östergötland, Skåne och Västra Götaland har hon föreslagit att landstingen gemensamt bildar ett kompetenscentrum, Centrum för uppföljning av läkemedelsanvändning (se artikel på nyhetsplats).

Interventionsstudier, prövningar som jämför gamla och nya medel, effektstudier på lång sikt med mera är visserligen viktig icke-kommersiell forskning, menar hon.

? Men det är inte det viktigaste för oss nu. Först måste vi skaffa oss kunskap om hur läkemedlen används och följa upp det. Idag kan vi i en studie följa upp patienten, men sedan kan vi inte följa användningen i praktiken.

Enligt överenskommelsen ska sjukvårdspersonal, patienter och allmänhet få tillgång till uppgifter om pågående kliniska studier samt resultat från avslutade studier för registrerade läkemedel.
Pågående studier ska redovisas i en databas som den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA håller på att bygga upp.
Där ska alla kliniska studier läggas in senast tre veckor från det att man har börjat rekrytera patienter. Läkare och patienter ska kunna ta del av information om studiens titel, en lättillgänglig beskrivning av studien, vilken typ av studie det är, studiens syfte, vilken typ av behandling studien bygger på, vilken sjukdom det gäller, inklusionskriterier (som kön och ålder), var studien ska genomföras samt information om kontaktperson.
Den internationella överenskommelsen gäller inte tidiga, så kallade explorativa studier, men alla studier som prövar en hypotes ska inkluderas.
En redan existerande databas i USA, www.clinicaltrials.gov, kan också användas för att offentligöra uppgifter om pågående studier.

Resultatdatabas
När en produkt har kommit ut på marknaden ska också de kliniska studieresultat som gäller läkemedlet göras tillgängliga, oavsett om de är positiva eller negativa.

Det räcker med att läkemedlet är registrerat i ett land för att studieresultaten ska publiceras i någon databas. Resultaten ska offentliggöras senast ett år efter läkemedlets första godkännande.
Företagen kan välja var resultaten ska publiceras, till exempel på den amerikanska databasen www.clinicalstudyresults.org. En del företag som Lilly och Glaxosmithkline (GSK) har valt att bygga upp egna databaser.
På GSKs hemsida, www.ctr.gsk.com finns redan information om ett par läkemedel.

? Men att göra det komplett för samtliga läkemedel kommer att ta flera år, säger Göran Karlsson, medicinsk direktör på GSK.
Lif kommer att skicka ut en enkät till företagen för att ta reda på vilka som väljer att bygga upp egna databaser och när de räknar med att komma igång med arbetet, berättar Per Manell på Läkemedelsindustriföreningen.
? Av de två olika databaserna är det främst resultatdatabasen som är tänkt för allmänheten, säger han.
Den tidsplan som EMEA har satt upp är att alla studier som startar från och med den första juli 2005 och som uppfyller kraven ska inkluderas i registret.

? Man kan befara att kliniska prövningar inte är representativa, säger Peter Höglund, docent i klinisk farmakologi vid Lunds Universitetssjukhus.
Det finns flera anledningar till det. Man använder inklusions- och exklusionskriterier som utesluter olika patientgrupper, det är bara vissa prövare som deltar vid vissa kliniker, prövaren tillfrågar inte samtliga patienter och patienter ur olika grupper har olika benägenhet att tacka ja.
– Men det är ändå den bästa evidens vi har idag, trots att det inte är ovanligt att patienter i kliniska prövningar är mindre sjuka än vad målgruppen är.
Därför blir det svårt att utifrån en studie, som ger ett medelvärde baserat på många patienter, fatta ett behandlingsbeslut om en individuell patient.
– Man får utgå ifrån att patienten också utgör medelvärdet och börja utifrån det.

Testar inte verkligheten
Vid nyintroduktion av ett läkemedel är överförbarheten relativt låg. Det är först efter fas IV och en bredare klinisk användning som det blir bättre.
– Den dokumentation som registreringsmyndigheterna får är tillräcklig för att bedöma ett läkemedels effekt och säkerhet vid registreringsögonblicket. För ändamålsenligheten i en bredare population krävs tester i och erfarenhet från klinisk praxis, säger Johan Brun, Medical Director på Astrazeneca.
Han menar att en klinisk prövning testar en vetenskaplig hypotes, inte verkligheten.
– Därför måste kliniska prövningar alltid kompletteras med fas IV-studier. Det är först då som man testar läkemedlets ändamålsenlighet och ser vad som verkligen händer.
Därför tar det ofta 5-6 år innan man har hårda data. Vilket också är anledningen till att ingen, av ekonomiska skäl, vill göra sådana studier innan ett läkemedel är registrerat.
– Men kliniska prövningar är idag mer allomfattande än de någonsin varit, även om kunskapen vi får från dem blir allt svårare att hantera. Med all den säkerhetsuppföljning som görs framstår ofta nya läkemedel som farligare, eftersom de är bättre dokumenterade.

Patienter som inte är perfekta
För att öka kliniska prövningars överförbarhet till klinisk praxis kan man göra uppföljningar av hur läkemedel används i just klinisk praxis. Peter Höglund ser dock inte utökade fas IV-studier som någon lösning.
– Det vore synd att vänta med att försöka skaffa den informationen tills läkemedlet är registrerat. Vi måste försöka ta reda på den informationen tidigare.
Hans Melander, statistiker på Läkemedelsverket, ser gärna att man tar in patienter som inte är perfekta i studierna, sådana som har sjukdomen men även andra problem. Att helt enkelt att ha två olika nivåer av inklusions- och exklusionskriterier.
– Men man ska kunna separera dem från resultatet för att få till stånd en diskussion hur de påverkar resultatet.

Saknas i klinisk praxis
Det råder stor skillnad i representativitet mellan olika terapiområden. För till exempel migrän är det lätt att testa om smärtan försvinner. Då är det svårare att behandla riskfaktorer primär- eller sekundärpreventivt.
– Det tar längre tid, det är svårare att visa resultat och det är mer subtilt, menar Johan Brun.
Hans Melander gör en annan liknelse.
– För antibiotika är studieresultaten mer representativa för klinisk praxis. Där finns bra data över hur känsliga olika bakterier är för olika substanser. Inom psykiatri är det mycket svårare. Där ser man ofta goda studieresultat, beroende av ett gott patientomhändertagande i studierna som inte finns i vanlig klinisk praxis.
Patienter som har renare sjukdomar, med få andra samtida sjukdomar, och yngre patienter, har en bättre generaliserbarhet. Därför blir det svårare att generalisera vid Alzheimers sjukdom, med äldre, ofta multisjuka patienter.
– Även kunskapen om sjukdomen spelar in. Har vi bättre kunskap är generaliserbarheten högre, säger Hans Melander.

Det är en gnistrande kall vinterdag i Linköping. I utkanten av universitetssjukhusets område, högst upp i ett mörkrött femtiotalshus, ligger BCRC, Berzelius Clinical Research Center, en av många kontraktsforskningsorganisationer som startats de senaste åren.
– Här låg öronkliniken tidigare. När vi flyttade hit för tre år sedan låg ett patentkontor här, säger Gudrun Tiger, avdelningschef och ansvarig för genomförandet av alla kliniska prövningar på BCRC.

Komplement till kunden
Verksamheten startade den 1 januari 2003, har 13 anställda och är ett bolag helägt av Landstinget i Östergötland.
BCRC gör alla typer av studier, från fas I till fas IV. Huvudinriktningen ligger på I och II, även om man startade med fas III.
– Fas III genomför vi annorlunda jämfört med andra. Vi har patienterna här hos oss och inte på vårdcentralen. Därför kommer även läkaren och sköterskan hit för mottagning och undersökning. Vi tror att det är ett mer effektivt sätt att arbeta, säger Gudrun Tiger.
Det betyder att BCRC samlar ihop patienter, prövare och sköterskor i de egna lokalerna för ett smidigt arbetsflöde. Något de själva kallar för ?the smart and friendly concept?.
– Vi kan hjälpa till så att patientrekryteringen sker på ett bra sätt, så att läkaren inte behöver administrera så mycket utan kan satsa på det medicinska, säger Stig Blom, vd på BCRC.
Man erbjuder inte kringtjänster som administration och datamanagement, och har inte heller eget datafolk eller statistiker. Enligt Stig Blom kommer man aldrig att göra det heller.
– Då är vi inne på våra kunders område. Vi vill satsa på det kliniska genomförandet, därför är vi ett bra komplement till våra kunder.
Kunderna är framför allt CRO-industrin, men även biotechföretag och läkemedelsindustrins svenska dotterbolag, stora som små. Man arbetar med alla, både i Sverige och utomlands, och har inga exklusiva avtal.

Rekryterar på hockeymatcher
Stig Blom bedömer att BCRC ligger bra till på en allt tuffare CRO-marknad.
– I allt fler studier kommer det krav på att bara ta in centra som kan rekrytera över ett visst antal patienter, till exempel 50 eller 100. Där måste vi kunna vara med och konkurrera, och det är vi idag, säger Stig Blom.
BCRC rekryterar patienter till sina prövningar genom annonsering i lokala tidningar samt ur den egna databasen. Men även mer oortodoxa metoder används.
– Vi är också ute på köpcentra och hockeymatcher samt kontaktar olika patientföreningar. Vi rekryterar framför allt inom en tio mils radie runt Linköping, säger Stig Blom.
40 patienter på 4-5 månader är inget problem, menar han.
– Många studier idag är kompetitiva studier, där flera länder konkurrerar i att rekrytera patienter. Då gäller det att snabbt kunna rekrytera.

Snabba beslut
BCRC har en yta om 600 kvadratmeter. Lokalerna är spartanskt inredda, inget tjusigt IT-booms-aktigt, inga häftiga apparater. Bara tolv sängplatser i två gamla salar, några undersökningsrum och arbetsrum för de 13 anställda.
Styrkan är att snabbt, oftast inom ett par veckor, utifrån ett synopsis eller enklare protokoll, kunna säga om man kan hitta patienterna och vad det i grova drag skulle kosta.
– Kunderna tycker om att vi ligger mitt i sjukhusområdet, vår koppling till intensivvården genom vår medicinska chef och vårt sätt att rekrytera patienter, säger Stig Blom.

Hög säkerhet
I ett av de låsta rummen förvaras prövningsläkemedel enligt konstens alla regler. I ett öppet rum finns akutvagnen – om det skulle hända något allvarligt.
– Vi har avtal med anestesikliniken. Skulle det hända något så larmar vi dem eftersom vi inte alltid har egna läkare på plats. Än så länge har det inte hänt något allvarligt men det är skönt att ha rutiner på plats, säger Gudrun Tiger när vi vandrar runt i lokalerna.

CRO-industrin är större idag än för fem år sedan. Anledningen är en ökad utlokalisering av verksamheter i takt med fler sammanslagningar mellan läkemedelsföretag. Nya specialinriktade biotechföretag anlitar också CRO-företag för preliminära kliniska studier innan läkemedelskandidaterna säljs av till de stora läkemedelsföretagen.
– Läkemedelsföretagen vill också gärna slippa ha den stora kliniska forskningsorganisationen inom företaget, för att slippa lösa sysselsättning och lönekostnader för perioder med lägre aktivitet, säger Solveig Wennerholm, ordförande i Apotekarsocietetens förening för klinisk prövning, samt forskningssjuksköterska vid Region Skånes kompetenscenter för klinisk forskning.
Flera som Läkemedelsvärlden har varit i kontakt med ser en ljus framtid för CRO-företagen.
– Tendensen är en ökande marknad. Orsakerna är omstruktureringar av de stora läkemedelsföretagen, samt tillkomsten av allt fler forskningsföretag. Deras affärsidé är ju att ta fram nya läkemedelskandidater att sälja av till läkemedelsföretagen, inte att ta dem ända fram till registrering, säger Anders Grahnén, forskningschef på Quintiles.
– De mindre företagen varken kan eller i många fall vill bygga upp en egen klinisk prövningsorganisation i det egna företaget, säger Solveig Wennerholm.

Bredare erfarenhet
CRO-företagens tjänster innefattar idag ett brett spektrum, allt från inledande människostudier till farmakokinetiska och farmakodynamiska studier, biotillgänglighetsstudier och studier på radioaktiva isotoper. En del har egna läkare och sköterskor anställda, andra har dem på kontraktsbasis.
– CRO-företagen gör samma sak som de stora drakarna men har ofta en bredare erfarenhet. De kan mycket om olika läkemedel, ofta mer än de stora då det gäller ?nya? mål, säger Anders Grahnén.
Han menar att de stora läkemedelsföretagen kan mycket om sina egna produkter. Men när nya tas fram,
som inte tillhör deras portföljer, har CRO-företagen ofta en större erfarenhet.
– Sedan är det lättare att sätta press på en underleverantör än på de egna. Du kan också prispressa på ett annat sätt, säger Anders Grahnén.