Månads arkivering januari 2005

Julie Gregory drog absolut fullt hus när hon föreläste på Riksstämman i Göteborg i november. Arrangören tvingades låsa dörrarna. Dessutom placerades en högtalare i korridoren utanför där ännu fler åhörare stod och satt, i stolar eller direkt på golvet.
Hon berättade om sin egen uppväxt i USA, med en mamma som misshandlade henne genom att hitta på sjukdomstillstånd och symtom och krävde ständigt nya läkarundersökningar och behandlingar ? ett fenomen som kallas Münchhausen by proxy, MBP.

Trots en hemsk uppväxt med en grym mamma och en passiv pappa, lyckas inte Julie Gregory förmedla detta på ett fängslande sätt i sin självbiografiska bok. Första delen är en stundtals fascinerande men mestadels enformig uppradning av undersökningar och läkarbyten, problemen med fosterbarnen, föräldrarnas ständiga gräl, den ständiga utbyggnaden av huset och shoppingturerna med mamman efter läkarbesöken.

Det är först på slutet som boken blir riktigt gripande, när Julie Gregory av egen kraft lyckats komma ur sin mors grepp. Under en längre tid har hon känt på sig att något är väldigt fel, men inte kunnat peka på det direkt. Det är först under en psykologiföreläsning, när hon är runt 25 år gammal, som hon sätter sig käpprak upp i bänken då föreläsaren förklarar Münchhausen by proxy. ?Jag försöker ruska dimman ur huvudet. Glasskärvor flyger in från alla sidor. Ljudet när de slår ihop är bedövande. Sedan tystnad? Jag rusar upp ur stolen och ut ur rummet? Benen viker sig under mig? Nu har jag alla pusselbitarna till sanningen som jag har saknat.?

Därefter följer bokens korta höjdpunkt, hennes egen analys av sig själv och modern, deras destruktiva förhållande och moderns manipulation av omvärlden. Men tyvärr räcker det inte för att lyfta boken.

Många slutar att ta sina antipsykotiska läkemedel beroende på de besvärande motoriska biverkningarna eller den sederande effekten. Forskare vid Karolinska institutet har kunnat visa att man får en antipsykotisk effekt när cirka 70 procent av dopaminreceptorerna D2 är blockerade. De extrapyramidala biverkningarna kommer vid en blockad av receptorerna som ligger mellan 80 och 85 procent, oavsett preparat.

Den optimala graden av D2-blockad ligger alltså i intervallet 70 till 80 procent vilket för haloperidolbehandling innebär två till fyra mg per dygn. När haloperidol introducerades låg den vanliga dosen mellan sex och 12 mg per dygn.
? För den antipsykotiska effekten lönar det sig inte att gå upp i dos, däremot ökar den sederande effekten, säger Mirjam Talvik, läkare vid Karolinska institutet.
Kunskapen om effektiva doser av haloperidol har haft svårt att få genomslag och internationellt ligger man fortfarande mellan 20 och 40 mg. En forskargrupp i Toronto, Kanada, som gjort liknande studier har kommit fram till samma resultat och nu börjar kunskapen slå igenom i USA. Men fortfarande ligger det som där kallas lågdos runt tio mg per dygn.
? Mycket tyder också på att de metabola biverkningar, som åtminstone vissa neuroleptika ger, är dosberoende, säger Mirjam Talvik.

Etiska frågetecken
Det finns alltså mycket att vinna på att hitta rätt doser. Men en sådan studie måste vara ganska omfattande och för att kunna titta på lågdosintervallet måste det ingå en grupp patienter som behandlas med doser som man vet är alldeles för låga för att ge effekt. Här kan man naturligtvis fråga sig om det är etiskt riktigt att patienterna har symtom och mår dåligt längre än nödvändigt, påpekar Mirjam Talvik.

Omfattande studier
Det blir under alla omständigheter en ganska dyr studie som det inte finns ett industriellt intresse för att finansiera.
? Men ur samhällsekonomiskt perspektiv skulle det vara väldigt viktigt, säger hon.
Hon skulle vilja undersöka både klassiska och nya neuroleptika och stöder hypotesen att de gamla preparaten är ungefär lika bra som de nya om man använder rätt dos. Det är en omdiskuterad fråga och vissa hävdar att de nyare läkemedlen skulle vara effektivare för att komma tillrätta med de negativa symtomen vid schizofreni ? en uppfattning som inte delas av Mirjam Talvik.

Flera felkällor
? Det finns en mängd studier som visar att det är så, men i nästan alla jämförs ett nytt preparat med ett klassiskt i hög dos. Hittills finns det bara två eller tre studier där man använt haloperidol i dosintervallet fem till tio mg och då vet man att även fem mg haloperidol ger biverkningar. För att få en rättvis bild bör man jämföra det med tre mg haloperidol, säger hon.
Man kan också få en felkälla beroende på att det finns kvar rester av en tidigare överbehandling, påpekar hon.
? I vissa studier har patienter som tidigare stått på ett klassiskt neuroleptikum bytt till ett nytt medel efter en vecka. För någon som stått på 20 mg haldol räcker det inte för att tvätta ur läkemedlet. När man sedan sätter in en normaldos av ett nytt medel verkar det som om patienten förbättras allt eftersom det gamla läkemedlet går ur kroppen.

Schizofrena patienter har betydligt sämre hälsa än normalbefolkningen. Det visar en hälsoundersökning vid Norrlands univer-sitetssjukhus i Umeå. Förekomsten av det metabola syndromet undersöktes hos ett hundratal patienter med schizofreni och relaterade tillstånd som behandlades med neuroleptika.
Det metabola syndromet definierades som minst tre eller flera förhöjda värden för blodtryck, midjemått, fasteglukos och triglycerider. Frekvensen av syndromet hos schizofrenipatienter var cirka 40 procent högre än i normalpopulationen. Dessutom var mer än hälften av patienterna överviktiga.
Rolf Adolfsson, professor i psykiatri i Umeå, anser att någon form av hälsoscreening av schizofrenipatienter måste komma till stånd för att fånga upp högriskpatienter. Det ska man ta fram förslag på i Umeå.
? Flera av riskfaktorerna kan åtgärdas genom viktreduktion och ökad aktivitet. Det är något som kräver samordnande resurser av alla inblandade i vård och omsorg av dessa patienter, säger han.

Metabol koppling granskas
Enligt Rolf Adolfsson kan problemet delvis bero på patienternas användning av neuroleptika. Det finns starkt stöd i litteraturen för att särskilt viktökningen påverkas av läkemedlen.
I början av året kom en varning från fyra amerikanska medicinska läkarorganisationer till personer som använder läkemedel för schizofreni att vara observanta på tecken på diabetes, fetma och höga kolesterolvärden. Det amerikanska läkemedelsverket FDA varnade förra året för en möjligt ökad risk för att insjukna i stroke och TIA vid användning av läkemedlet risperidon.
Sedan våren har det inom EU-samarbetet pågått ett arbete med att granska data om utveckling av diabetes och försämrad glukoskontroll hos diabetiker vid behandling med atypiska neuroleptika.
? Det saknas emellertid stora, kontrollerade studier som syftar till att kvantifiera förekomsten av dessa biverkningar, samt att jämföra olika atypiska neuroleptika med varandra i det avseendet, säger Rolf Adolfsson.
Varningar finns redan kring detta för vissa atypiska neuroleptika.

Stor överdödlighet
I en studie vid Karolinska Institutet undersöktes dödsorsak och dödsdatum hos invånare med diagnosen schizofreni i Stockholms läns landsting under de två sista decennierna under 1900-talet. Där konstaterades en markant ökning av dödligheten, den hjärtkärlrelaterade dödligheten nästan femdubblades bland männen i gruppen och tredubblades hos kvinnorna.
Även dödsfallen på grund av självmord och ospecificerat våld ökade markant. Under studieperioden skedde genomgripande förändringar av den psykiatriska vården och öppenvård ersatte i stor utsträckning slutenvård. Denna utveckling är den mest troliga förklaringen till den ökade dödligheten, menar läkaren Urban Ösby som lett studien.

Dopamin är en av hjärnans viktigaste signalsubstanser och hittills har man identifierat fem receptorer för dopamin i hjärnan. Alla läkemedel med antipsykotisk effekt blockerar dopaminreceptorn D2 mer eller mindre. Det har stärkt hypotesen att dopamin har stor betydelse för psykos och särskilt schizofreni och är idag en av de viktigaste förklaringsmodellerna till sjukdomen.
Forskning tyder på att antalet D2-receptorer generellt är lägre hos patienter med schizofreni än friska liksom att de fördelar sig på ett annat sätt i hjärnan.
Även bland psykiskt friska personer kan förekomsten av D2 variera mellan olika individer. Man har till exempel visat att människor som har svårt att knyta varma sociala kontakter har betydligt färre D2-receptorer än andra.
Med positronemissionstomografi, PET, har läkaren Mirjam Talvik vid Karolinska Institutet visat att schizofrena patienter har signifikant färre D2-receptorer i hjärnans talamus jämfört med friska. Talamus fungerar som en omkopplingsstation och filtrerar information som via nervsignaler skickas mellan olika områden i hjärnan. Den försämrade filtreringsfunktionen gör att patienterna har svårt att skilja verklighet från fantasi och kan uppleva vanföreställningar och hallucinationer.
Mirjam Talviks hypotes var att schizofrena patienters sämre filtreringsförmåga skulle motsvaras av färre D2-receptorer. Hypotesen stämde och hon kunde tillsammans med sina medarbetare som första forskargrupp visa att det finns signifikant färre D2-receptorer i höger sida av mediala talamus hos personer med schizofreni än friska.
? Några sådana skillnader kunde vi däremot inte se i andra delar av hjärnan, säger hon.

Klozapin unikt
Mirjam Talvik har också studerat effekten av läkemedlet klozapin (Leponex) som blockerar D2-receptorerna i mindre utsträckning än traditionella antipsykotiska läkemedel.
Generellt krävs att 65 procent av D2-receptorerna är blockerade för att uppnå en antipsykotisk effekt, men klozapin kan ge en bra klinisk effekt redan vid 20 till 60 procents blockad.
Andra forskargrupper har föreslagit att det skulle bero på att klozapin skulle blockera D2 på olika sätt i olika delar av hjärnan.
? Men vår forskning talar för att läkemedlet blockerar på samma sätt över hela hjärnan, säger hon.
Att andra har kommit till andra slutsatser kan enligt Mirjam Talvik bero på att de använt en äldre teknik. Man har också spekulerat i att effekten skulle bero på signalsubstansen serotonin, men hon tror inte att det är hela sanningen. Den hypotesen ligger bakom utvecklingen av nya neuroleptika som risperidon och olanzapin som har en hög serotoninblockad. De har däremot inte lika låg D2-blockad som klozapin, vilket hävdades från början.

? Ur den aspekten är klozapin fortfarande unikt. Det som hittills är mest klozapinliknande är ett nytt läkemedel, sertindol, säger Mirjam Talvik.

? Det är viktigt att ta reda på om det är andra mekanismer eller andra receptorer än D2 som är verksamma och kan förklara effekten av klozapin. Det kan ge ökad kunskap som underlättar utvecklingen av nya läkemedel.
Mirjam Talvik har inte undersökt de nya dopaminstabiliserande läkemedlen (se artikel på sid 27) som fungerar som partiella agonister, vilket innebär att de i låg dos kan stimulera receptorerna och i hög dos blockera.
? De skulle vi gärna titta närmare på, men det är inte lika lätt att mäta en stimulerande effekt som en blockerande. Det finns en förhoppning att de har en mer biologisk effekt och inte bara en bromsande.
Hon tror att det kommer att finnas utrymme för en mer differentierad läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni i framtiden. Vissa patienter mår bra av lagom stora doser av selektiva D2-receptorblockerare, men andra inte.

Diuretika används av miljontals äldre personer för att sänka blodtrycket och därmed minska risken för hjärtinfarkt och stroke. Under de senaste åren har det blivit allt mer uppmärksammat att läkemedlen kan öka risken för diabetes, som ger ökad risk för hjärtsjukdom.
För att ta reda på om fördelarna överväger riskerna gjorde amerikanska forskare en långtidsstudie på 4 732 patienter med högt blodtryck som följdes under 14 år. De kom fram till att den totala dödligheten var 15 procent lägre hos de patienter som fått diuretika jämfört med placebo. Studien publicerades i januarinumret av American Journal of Cardiology.

En brittisk studie visar att akut luftvägsinfektion och urinvägsinfektion kan kopplas till en ökad risk för vaskulära händelser. I en databas identifierades totalt 20 486 personer med en första hjärtinfarkt och 19 063 med en första stroke.
Analysen visade att risken för både hjärtinfarkt och stroke var förhöjd efter diagnos av luftvägsinfektion och högst under de tre första dagarna. Risken minskade sedan gradvis under de följande veckorna. Risken var även signifikant förhöjd men inte lika stor efter urinvägsinfektion.
Samtliga patienter hade dessutom fått influensavaccin, men det gav ingen ökad risk för hjärtsjukdomar.