Månads arkivering november 2004

Vår analys visade att det inte fanns några väldokumenterade fördelar med insulin glargin beträffande HbA1c och hypoglykemier. Studierna som granskades var specifikt konstruerade för att mäta effekten på HbA1c. Om man vill dokumentera andra effekter som kan uppfattas som positiva, bättre livskvalitet, flexibel dosering, levnadssätt måste man studera det på ett vetenskapligt sätt för att övertyga myndigheter om dessa fördelar. Sådana studier var inte inlämnade.

Eftersom Jonas Nilsson tydligen missförstått vad vi egentligen gjort föreslår vi att han granskar vår sammanställning i Läkartidningen. Vår artikel var en sammanställning av data över tillgängliga studier och vi redogjorde för hur läkemedelsmyndigheterna i USA och Europa bedömde dessa.

Vi har inte uppmanat läkemedelskommittéerna att ompröva sina beslut, men varje beslut i en kommitté skall förstås grundas på tillgängligt vetenskapligt underlag kring ett specifikt läkemedel. Vår artikel tog upp behovet att även ta del av vad registreringsmyndigheterna skrivit. Vi tror kanske att många kommittéer inte tagit del av det underlaget, men vi vet inte vilka bevekelsegrunder de haft för att avslå eller acceptera en rekommendation.

LFN:s beslut kan vi respektera, men menar att LFN:s argumentering varit fel beträffande kliniska effekter av Lantus.

Återigen, vi var ute för att redovisa det vetenskapliga underlaget i de kliniska studierna över Lantus. Det är det vetenskapliga underlaget som skall vara basen för en rekommendation först för de myndigheter som registrerar, sedan de kommittéer som rekommenderar. En registrering innebär inte automatiskt att ett medel skall eller bör rekommenderas.

Att det kan uppstå en skillnad mellan vetenskapliga budskap och en individuell erfarenhet är inte svårt att förstå. Den sista delen har vi varken analyserat eller kritiserat.

Agneta Björck Linné
Hans Liedholm
Enheten för läkemedel
Universitetssjukhuset Mas, Malmö

Det är med stor förvåning man kan läsa att insulin glargin inte har någon positiv effekt i jämförelse med traditionella medellångverkande insuliner. Än mer förvånande är det att författarna på osäkra grunder uppmanar läkemedelskommittéerna att ompröva beslutet att rekommendera glargin. Det innan tillverkaren Aventis fått möjlighet att komplettera underlaget i enlighet med LFN:s direktiv. Författarna respekterar uppenbarligen inte LFN:s beslut utan vill redan nu att kommittéerna skall ompröva beslutet.

Efter en systematisk översikt av litteraturen kring glargin har inga fördelar med insulinet hittats. Helt klart måste författarnas kompetens ifrågasättas då de saknar förmågan att se helheten och det verkliga mervärdet i läkemedlet. Att fråga användarna vad de har för erfarenheter av insulinet verkar inte vara av intresse. Här kommer därför en rapport från verkligheten, utan någon systematisk översikt av litteraturen och utan något vetenskapligt underlag.

Som förälder till en fysiskt aktiv fjortonårig typ 1-diabetiker kan jag intyga att glargin är det bästa som hänt diabetesvården på mycket lång tid. Äntligen en behandling som ger en markant ökad livskvalitet. Glargin är kanske ingen mirakelmedicin som ger dramatiskt förbättrade HbA1c-värden men det ger ett mycket stabilare blodsocker och en större flexibilitet. Hela livet behöver inte anpassas efter mattider och vi behöver inte kontrollera blodsockret flera gånger varje natt för att undvika hypoglykemi. Infektioner påverkar heller inte blodsockret på samma dramatiska sätt som tidigare, speciellt i samband med magsjuka. Vi känner oss helt enkelt tryggare.

Dessutom, vilket är vanligt i samband med puberteten, hade vår son en tendens att stiga kraftigt under morgontimmarna när hans tidigare insulins effekt avtog. Nu kan han till och med få sovmorgon till skillnad från tidigare. En helt ny värld har öppnat sig för oss. Jag och min fru behöver inte ständigt oroa oss för snabbt blodsockerfall och vi får faktiskt några timmars nattsömn. Vår son behöver inte särbehandlas och kan växa upp som en normal tonåring och fortsätta vara fysiskt aktiv, vilket i sig är mycket positivt för en bra blodsockerkontroll.

Glargin underlättar en bra blodsockerkontroll och är ett mycket viktigt verktyg i behandlingen av diabetes. Naturligtvis måste det kombineras med god kosthållning, regelbunden motion och ett individuellt anpassat måltidsinsulin. Glargin ger en stabilare grund som också gör det lättare att dosera måltidsinsulinet. Resten är upp till individen och hur stort ansvar man själv tar för sin sjukdom. Vår son har sedan han bytte till glargin haft ett HbA1c-snitt på 5,2.

Hur värderar man en sovmorgon, ett aktivt liv utan ständiga blodsockerfall, en mamma och pappa som får några timmars mer sammanhängande sömn? Glöm inte heller att ett stick mindre varje dag för en tonåring är mycket värt. Alla som vi pratat med och som lärt sig dosera läkemedlet rätt är positiva och uppskattar en ökad livskvalitet. Har vi alla drabbats av en placeboeffekt?

Jonas Nilsson
Leksand

Det första cancerläkemedlet med bevisad effekt mot lungsäckscancer, som oftast orsakas av exponering för asbest, godkändes av EU-kommissionen i september.

Sverige förbjöd 1976 som ett av de första länderna i världen användning av asbest. Enligt en studie från Karolinska institutet som publicerades i fjol har prevalensen i den obotliga cancerform som satts i samband med asbestexponering, lungsäckscancer, nu börjat minska. Att denna trend märks först nu är fullt logiskt eftersom det vanligen går mellan 30 och 40 år från exponering till cancerns uppkomst.

Lungsäckscancer är en i högsta grad dyster diagnos. Sjukdomsförloppet är i regel snabbt och utan hopp om bot; varken strålbehandling eller cellgifter biter på dessa tumörer.

Folsyra angreppspunkt

Mot denna bakgrund kan nyligen godkända pemetrexed (Alimta) ses som ett genombrott. Läkemedlet har förutom lungsäckscancer godkänts på indikationen lokalt avancerad eller spridd icke-småcellig lungcancer.

Pemetrexed är en antifolat som parallellt blockerar tre centrala enzymer i cancertumörerna (TS, DHFR och GARFT, se figur). Verkningsprincipen är baserad på den teori om folsyrans betydelse för tumörers celldelning och tillväxt som lanserades av Edward Taylor vid Princetonuniversitetet i USA på 1970- och 80-talen.

En första experimentell antifolat togs fram på universitetet 1985, som knappt tio år senare efter vidareutveckling i samarbete med läkemedelsföretaget Lilly resulterade i pemetrexed.

Nära skrotas

Projektet var under en period nära att skrotas eftersom det hos vissa patienter i Europa ? men inte i samma utsträckning i USA ?  tycktes verka även på friska celler och därmed orsaka allvarliga biverkningar. En statistiker fann dock ett samband mellan biverkningarna och brist på folsyra och vitamin B 12. I USA görs större tillsatser av folsyra i vanligt mjöl, vilket förklarade att få amerikanska patienter fick biverkningarna. Genom att samtidigt tillföra patienter folsyra och vitamin B12 fick man biverkningarna att upphöra.

Som så ofta med nya cancerläkemedel testas pemetrexed i kliniska prövningar mot en rad cancerformer. Läkemedlet utvärderas bland annat mot flera andra former av lungcancer samt bröstcancer, koloncancer, livmodercancer och magsäckscancer.                  

En ansenlig del av de dryga tusen ton aktiv läkemedelssubstans som konsumeras varje år i Sverige når avloppsnäten och reningsverken, och har i många fall kvar sin effekt på levande organismer. Kunskapen om vilken fara dessa läkemedelsrester utgör för människor och djur är dock mycket begränsad.

Östrogenerna är de i miljöhänseende mest studerade läkemedlen och tillhör de som utgör den största miljörisken utifrån dagens kunskaper. Studierna av östrogener har underlättats av att proteinet vitellogenin kan användas som biomarkör för exponering i många organismer.

I flera studier har rester av östrogener, framför allt etinylöstradiol, återfunnits nedströms reningsverk. Könsförändringar och nedsatt fertilitet hos olika fiskarter är väldokumenterade effekter som bland annat observerats när man placerat ut burar med fisk i dessa vatten.

Få påvisade risker

Enligt Läkemedelsverkets aktuella utredning om läkemedels miljöpåverkan är de skadeverkningar som kunnat påvisas av läkemedelsrester i miljön i övrigt ytterst fåtaliga.

Är det rimligt att tro att andra läkemedel än östrogenerna, som ännu inte undersökts, är miljöfarliga i de mängder som återfinns i naturen?

? Det är inte troligt att vi får några akuttoxiska effekter av läkemedelsrester i de koncentrationer som finns i naturen idag. Man kan dock tänka sig kronisk toxicitet utifrån verkningsmekanismbaserade effekter. Idag vet vi för litet för att kunna rikta misstankar mot specifika läkemedel förutom hormonpreparat, säger Anna-Karin Johansson, miljösamordnare på Läkemedelsverket.

Forskning i många steg

Om man söker meningsfulla besked om hur farliga specifika läkemedelsrester i naturen är krävs avancerade och kostsamma forskningsinsatser i flera steg, något som till dags dato bara genomförts i enstaka fall.

? I grova drag måste man först analysera flödena från produktion via distribution till avfallsstadiet, sedan människor och djurs exposition, och slutligen den toxikologiska innebörden av detta. Det är inte helt okomplicerat, säger Gunnar Alvan, generaldirektör på Läkemedelsverket.

Han menar att vi måste sätta läkemedlens miljöeffekter i ett rimligt perspektiv.

? I jämförelse med vad den kemiska industin släpper ut utgör de mängder läkemedel som når naturen på olika vägar väldigt små kvantiteter. Vi får inte negligera problemen, men den totalt oreglerade, kommersiellt styrda läkemedelsanvändningen i stora delar av världen är ett betydligt större problem.

Omöjligt neka godkännande

Forskningsområdet läkemedels miljöeffekter har länge präglats av okunskap och tystnad. Under det senaste året har det dock börjat hända saker i Sverige och fältet har fått ökad uppmärksamhet på olika samhällsnivåer. En medvetenhet om att frågan överhuvudtaget existerar börjar också sakta växa fram på EU-nivå.

Idag krävs att en miljöriskbedömning finns med i en ansökan om försäljningsgodkännande för ett nytt läkemedel inom EU-området (se fakta- ruta). Resultaten har dock ingen betydelse i bedömningen om läkemedlet ska godkännas eller inte.

Läkemedelsverket väckte häromåret frågan i samband med godkännandet av ett nytt, potentiellt miljöpåverkande graviditetsförebyggande läkemedel, EVRA. EU-kommissionen fastslog då att det enligt nuvarande lagstiftning är omöjligt att neka godkännande utifrån en negativ miljöriskbedömning.

? Det är olyckligt att miljöskäl inte får vägas in i beslutet. En miljörisk skulle nog inte ofta behöva leda till ett nekat godkännande, men kanske i enskilda fall. Det troligaste scenariot är dock att man vidtar åtgärder som till exempel begränsad användning eller liknande, säger Anna-Karin Johansson.

På svenskt initiativ drevs också frågan om miljöklassificering av läkemedel inför antagandet av det reviderade humanläkemedelsdirektivet i våras (se artikel på sidan 27). Förslaget avvisades i slutförhandlingarna, men Gunnar Alvan tror att frågan snart kan väckas igen.

? I ett medellångt perspektiv kan det börja hända saker, kanske inom ramen för det miljödirektiv som kommer om ungefär fem år.

Generalmönstring

Läkemedelsverket fullföljde i höstas sitt regeringsuppdrag från 2002 och levererade sin utredning om läkemedlens miljöpåverkan. Huvudbudskapet är att vi idag vet väldigt litet om läkemedels miljöeffekter. Man avvisar en nationell miljöklassning; kunskaperna är idag för dåliga för att en sådan skulle bli meningsfull och rättvisande.

? Det finns helt enkelt inte tillräckligt bra kunskapsunderlag som vi kan grunda åtgärder på.

Utredningen har beskrivits som en tunn soppa av kritiker; Gunnar Alvan kallar den en världsunik undersökning.

? Vi gjorde en generalmönstring av allt som kunde vaskas fram på området. Vad vi vet är vi först i världen med denna typ av kunskapsinventering.

? Men vi har förstås inte tillfredställt allas önskemål. Det är viktigt att inte hasta fram åtgärder som vi inte har täckning för, säger Gunnar Alvan.

?Jättekritisk?

I frågan om miljöklassning hänvisar verket till EU-nivån, men man kan även tänka sig ett frivilligt system.

Stockholms läns landsting (SLL) är inne på det senare spåret och har inlett ett pionjärarbete som kanske kan bli en modell för en framtida utveckling på svensk och europeisk nivå (se artikel på sidan 26). Gunnar Alvan är dock kritisk till stockholmslandstingets upplägg.

? Mänskligheten har nått en mycket kort bit på vägen inom kunskapsfältet läkemedels miljöeffekter. Även om det inte är klart hur SLL:s arbete kommer att utformas i slutändan är jag jättekritisk mot det här. Man kan tänka sig en situation där man på en neurologavdelning snabbt behöver få upp Tegretol från lagret, men så saknas medlet på grund av sin dåliga miljöprofil. Vi har helt enkelt inte tillräckligt fast mark under fötterna idag för att låta ett miljöklassningssystem styra våra beslut, säger Gunnar Alvan.

Kvalitet, vad är det? De som vet ? eller i alla fall tror sig veta ? hävdar att kvalitet handlar om att göra rätt saker på rätt sätt. Andra föredrar att svänga sig med mer svävande fraser som  ?Är det här kvalitetssäkrat?? eller ?Vi måste se över våra kvalitetsmål?. Ibland är det nog mest tomt prat. Ta den där ?Y2K?-hysterin, till exempel. Inför år 2000 skulle allt från bilar till hushållsapparater gås igenom, för det kunde ju tänkas att de skulle haverera. Man hörde talas om att på vissa arbetsplatser försågs till och med kaffebryggarna med lappar som förkunnade att de var ?milleniesäkrade?. När det sedan blev årsskifte hände absolut ingenting, vilket antingen berodde på ett extremt väl utfört milleniesäkringsarbete eller också, troligare, att problemet egentligen inte existerade.

Får vi kanske se påskriften ?kvalitetssäkrad? på häftapparaterna snart? Nu ska ingen tro att jag på något sätt vill ifrågasätta kvalitetsarbete som sådant; det är bara dess kvalitet jag ironiserar över. Ingen har ju, vad jag vet, hittills vågat sig på att kvalitetssäkra själva kvalitetsbegreppet.

Göra rätt saker rätt, jaha, men genast inställer sig då frågan: Vad är rätt? Vem avgör förresten vad som är rätt, är det myndigheterna? Visst vore det enklast så, men livet är inte alltid så enkelt som man skulle önska. Dessutom har vi (alltså myndigheterna) fullt upp ändå, utan att till råga på allt behöva ha rätt hela tiden. I hockey är det mycket tydligare, där har domaren alltid rätt, även när han har fel. Det finns visserligen läkemedelsmyndigheter som fungerar så också, men jag tänker inte avslöja vilka. Man vill ju inte äventyra EU-samarbetet!

För att kunna göra rätt saker rätt måste man veta a) vad som är rätt, och b) hur man ska utföra a på rätt sätt. Allra enklast vore förstås att inte göra någonting alls, då blir ju ingenting fel, men å andra sidan inte speciellt rätt heller. Näst enklast är att göra något, vad som helst. Då finns förstås risken att det är helt fel sak på fel sätt, men även chansen att det blir rätt. Att göra rätt saker rätt är förstås det allra bästa, medan fel saker på fel sätt är sämst, men hur blir det däremellan? Att göra fel saker rätt, är det bättre än att göra rätt saker fel? Jag märker att det här snarast börjar likna en filosofisk diskussion och det är inte precis mitt område. Stor risk för rätt saker på fel sätt, med andra ord. För att ytterligare komplicera det hela kan ju rätt kvalitet, vid rätt tillfälle, faktiskt vara dålig kvalitet, fast tillräckligt bra. Man häller inte sitt bästa vin i såsen, men heller inte det suraste man kan hitta.

I min egen lilla delbransch, registreringsarbete, är kvalitet ? ?Quality? ? allt som har med kemi och farmaci att göra; detta alldeles oavsett själva dokumentationens kvalitet. Kvalitetsdokumentation är alltså inte nödvändigtvis en kvalitetsprodukt. Ett inte helt ovanligt exempel är när ett läkemedelsföretag i ett ärende skickar in en pärm med dokument; vissa relevanta, men de flesta inte alls. En sorts kvantitetsarbete skulle man kunna säga, med den troliga baktanken att i en hel pärm med papper måste det väl finnas åtminstone något som är rätt. Vissa läsare kanske tror att jag hittar på, men det kan jag försäkra att jag inte gör. Jag vill dock påpeka att flertalet läkemedelsföretag är mycket kvalitetsmedvetna, i ordets bästa bemärkelse.

Svenska akademiens ordlista räknar upp en mängd ord som börjar på ?kvalitets-?, men tack och lov inte det förskräckliga ?kvalitetstid?, som innebär att en stressad nutidsmänniska har rutat in sitt liv så till den milda grad att även den eventuella ledighet man unnar sig måste fyllas till brädden med aktiviteter. En bidragande historisk orsak är säkert statsmaktens välvilliga oro för att medborgarna, när de fick lagstadgad semester, skulle ägna den åt onyttigheter som att ligga i en skogsbacke och dricka pilsner. Därför inrättades fritids- och friluftsområden för att hålla folk i gång även under ledigheten. Nyttigt och bra på alla vis, förstås, men man skall heller inte underskatta värdet av att, i bland, vara helt ledig och kanske just ligga i en skogsbacke och dricka pilsner. Det kallar jag kvalitet!