En biomarkör är en biologisk variabel som speglar en fysiologisk förändring till följd av sjukdom, läkemedelsbehandling eller annan yttre påverkan. Exempel på biomarkörer som idag används kliniskt är nivåerna av det prostataspecifika antigenet PSA eller kolesterol.
I läkemedelsindustrins strävan att minska risken för att läkemedelskandidater måste skrotas i sent skede har biomarkörer seglat upp som ett allt viktigare verktyg vid bedömning av läkemedelsprojekt. Drömmen är att hitta surrogatmarkörer som på ett så tidigt stadium som möjligt förutsäger hur läkemedelskandidater i slutändan påverkar ?hårda? kliniska effektmått som sjuklighet och död.
? Men biomarkörer kan även vara till nytta för enklare applikationer som att ge besked hur ett kandidatläkemedel påverkar en uttänkt läkemedelsmåltavla. De kan också användas för att hitta patientgrupper som är särskilt lämpande för att få en viss behandling, säger Pia Davidsson, biokemist och vetenskaplig rådgivare vid Astrazeneca R&D i Mölndal, som arbetar med biomarkörer inom hjärta-kärlområdet.
Lättast att studera
En biomarkör behöver egentligen inte vara ett protein eller en peptid, utan kan lika väl utgöras av en nukleinsyra, kolhydrat, lipid eller metabolit. Också metoder för bildanalys av fysiologiska processer har aktualiserats som biomarkörer vid exempelvis sjukdomar som drabbar hjärnan.
Att dock proteiner och peptider tilldrar sig störst intresse inom biomarkörsfältet beror på att det är relativt enkelt att sätta upp mätmetoder för dessa ämnen när man väl vet vad man letar efter. Proteiner och peptider har också kommit i större fokus tack vare introduktionen av nya och snabba analystekniker som till exempel proteinchips.
Många av de stora läkemedelsbjässarna satsar på att utveckla biomarkörer för sina respektive sjukdomsområden. På Astrazeneca R&D i Mölndal har Pia Davidsson bland annat till uppgift att bygga upp en plattform för att finna och utvärdera biomarkörer inom trombos och fibrinolys, det vill säga uppkomsten och nedbrytningen av blodproppar.
? Vi behöver bättre verktyg att studera de läkemedelskandidater som vi har på gång inom dessa områden. Hittills finns det inte så många bra biomarkörer för vare sig trombos eller fibrinolys. Det finns visserligen en kommersiellt tillgänglig markör för fibrinolys, en så kallad d-dimer som är en nedbrytningsprodukt av fibrinogen, men den är inte tillräckligt specifik för våra syften, säger Pia Davidsson.
Problem med proteinbrus
Tidigare under sin akademiska forskarkarriär studerade Pia Davidsson biomarkörer i cerebrospinalvätska som speglar olika sjukdomsprocesser i centrala nervsystemet. Att leta biomarkörer i blodplasma är betydligt knepigare. Dels kan förändringar i proteinsammansättningen i plasma spegla processer som pågår på vitt skilda platser i kroppen, dels finns där också ett större ?brus? av i sammanhanget ointressanta proteiner.
De sju vanligaste proteinerna i blodplasma, däribland albumin och immunglobuliner, utgör 97 procent av den totala mängden plasmaprotein och kan dölja de kanske tusenfalt lägre halterna av proteiner som är intressanta i en viss sjukdomsprocess.
? Att bli av med proteinbruset är det största problemet i arbetet att hitta nya biomarkörer i plasma. Ofta krävs det en mödosam upparbetning innan plasmaprover kan analyseras vidare med elektrofores eller masspektroskopi, säger Pia Davidsson.
Om Astrazeneca kan sägas lägga visst krut på forskning och utveckling av biomarkörer har man ett mer återhållsamt synsätt på Biovitrum, bolaget som sedan 2002 driver den metabola forskning som tidigare fanns inom Pharmacia.
? Jämfört med större bolag har vi inte möjlighet att ha separat organisation eller personal som jobbar enbart med biomarkörer. I stället drivs sådan utveckling inom ramen för de enskilda projekten. Men det här är ett viktigt område, inte minst att hitta markörer som i djurmodell talar om hur läkemedel fungerar i människa, säger Peter Lind, biokemist vid avdelningen för biologi på Biovitrum i Stockholm.
Proteinprofiler ger ledtrådar
Vid sidan av renodlade läkemedelsföretag har ?boomen? inom proteomiken också skapat förutsättningar för mindre bioteknologiföretag att hitta nischer inom biomarkörsfältet. Ett sådant bolag är det kanadensiska Caprion Pharmaceuticals vars affärsidé kretsar kring proteinprofiler. Företaget samarbetar med några av de stora branschjättarna som Merck, Wyeth och Astrazeneca för att hitta och analysera biomarkörer inom olika sjukdomsområden.
? Bara genom att titta på råa utdata kan man få ledtrådar om hur olika kandidatläkemedel fungerar. I en djurmodell för inflammation var tio procent av proteinerna vi var intresserade av förändrade jämfört med hos friska kontrolldjur. När olika kandidatläkemedel testades på de sjuka djuren gick proteinförändringarna tillbaks i korrelation till hur effektiva substanserna var, säger Clarissa Desjardins, affärsutvecklingschef vid Caprion i Montreal.
Hos djuren som fick testa kandidatläkemedel observerades också vissa proteinförändringar som inte hade med sjukdomen att göra utan snarare med faktumet att de fått läkemedel. Enligt Clarissa Desjardins tycktes det som att ju fler biverkningar ett läkemedel ansågs ha, desto mer sådana icke-sjukdomsrelaterade proteinförändringar såg man. I ett fall gick man vidare och undersökte förändringarna närmare och kom fram till att den aktuella läkemedelskandidaten påverkade en viktig signalväg som uppdragsgivaren inte kände till.
? Ett budskap som vi vill sända till branschen är att man inte nödvändigtvis behöver skynda för att lägga ner resurser på en surrogatmarkör, vilket kan ta flera år och kosta flera miljoner dollar. Det kan räcka med att göra en proteinprofil från blodplasma i ett tidigt skede för att hjälpa till i beslutsfattandet, säger Clarissa Desjardins.
Gammalt begrepp
Stora förhoppningar finns knutna till användningen av biomarkörer både inom läkemedelsutvecklingen och inom den medicinska forskningen i stort. Samtidigt finns röster som varnar för att ordet biomarkör precis som proteomik blivit ett ?buzzword?, vars egentliga nytta ibland är oklar.
I en något syrlig ledarkommentar från förra året i tidskriften Expert Review of Molecular Diagnostics påpekades att två amerikanska kongresser om biomarkörer som då nyligen hade hållits kunde sammanfattas med orden ?biomarkers, biomarkers everywhere but not a drop of use!?.
Pia Davidsson på Astra Zeneca kan hålla med om att det finns en viss hype kring biomarkörer. Hon påpekar att begreppet egentligen inte är något nytt. Det som skett på senare tid är att det tillkommit bättre möjligheter att studera dem.
? Tidigare kallade jag det kanske inte biomarkörer utan i stället ?sjukdomsrelaterade proteinförändringar?. När jag sedan fått inblick i industrin blev jag nästan lite förvånad över vilken vikt man lade vid begreppet ?biomarker discovery?. Men det här är ju egentligen någonting man alltid sysslat med, också inom läkemedelsindustrin, det har bara fått ett annat namn, säger Pia Davidsson.
