Månads arkivering juni 2004

EU:s generaladvokat gör i sitt förslag till avgörande i målet om försäljning av Nicorette utanför Apoteket ingen skillnad mellan receptfria och receptbelagda läkemedel. Han tar istället sikte på ett avskaffande av hela det svenska apoteksmonopolet, som han anser hindrar fri rörlighet av varor över EU:s gränser. Förslaget värnar om en av unionens grundprinciper.
Den svenska debatten har mer handlat om att avmonopolisera hela eller delar av det receptfria sortimentet. Debatten är mindre aktuell i Centraleuropa, där apoteken ligger tätt och öppettiderna är så generösa att tillgängligheten i de flesta fall är tillgodosedd. Sverige, Danmark och Norge har cirka tre gånger så många invånare per apotek som genomsnittet i Europa. I Danmark och Norge har man därför dragit den logiska slutsatsen att tillgängligheten måste öka och i olika utsträckning tillåtit receptfritt i dagligvaruhandeln. Oberoende av hur domen i EU faller finns nordiska modeller för regeringen att öka tillgängligheten.

Apoteket är medvetet om bristen på tillgänglighet ? 16 miljoner kunder får årligen köa mer än 10 minuter ? och försöker att avhjälpa den via ombud, kundcentra och näthandel. Den senare har sedan flera år bedrivits i lokala försök. Övrig näthandel har under samma tid vuxit sig stark med låga priser som främsta drivkraft. Så inte i Apotekets, som inte får erbjuda lägre priser på nätet. Lagen om enhetliga priser på läkemedel bör därför skrotas så att näthandeln kan ta fart.
Tillgängligheten och konkurrensen kan också öka genom näthandel från andra EU-länder. Myndigheter bör publicera råd till hjälp för konsumenter, som tänker handla från dessa. Det är också dags att överväga legal import av all receptfri medicin för personligt bruk från EU, om läkemedlet försålts enligt landets lagar.

Ökad tillgänglighet åstadkoms också om fler läkemedel överförs till receptfritt. Den processen tycks dock ha avstannat i Sverige, men borde komma igång på nytt. Läkemedel är en hörnsten i egenvården och fler beprövade receptbelagda preparat bör bli receptfria.

Tillgängligheten minskar i Sverige. Prioriteringlistor håller patienterna borta från vården och tveksamheten inför nya läkemedel växer. För att få recept av vissa specialister ska man i Stockholm ha remiss från vårdcentralen, som har telefontid en timme på morgonen och håller faxnummer och mailadress hemliga.

Det är tur att det stundar sommar och semester, så att man får tid över till att fylla på läkemedelsförrådet. Synd bara att många berörda inrättningar har sommarstängt.

Richard Bergström, vd, Läkemedelsindustriföreningen:

I takt med att människor vill ta större ansvar för sin hälsa är det rimligt att fler läkemedel som bedöms som säkra görs tillgängliga utan recept. Att detta sedan sparar skattepengar är inte fel.
Och jag är övertygad att de flesta kommer att välja att ta läkemedel, även om de ?bara är en av 200 som får sitt liv räddat?, för att citera NEPI. Svenska folket är smartare än Arne Melander.

Cecilia Bernsten, apotekare, Socialstyrelsen:

Jag är mycket tveksam. Det är ju inte karameller vi talar om. Om simvastatin blev receptfritt skulle vi exempelvis behöva ett etablerat och formellt samarbete mellan läkare och farmacevter av ett slag som vi definitivt inte har idag. Dessutom skulle det krävas ett uppföljningssystem med tydliga rutiner och möjlighet till larm, så att de patienter som så skulle behöva fick vård i tid.

Berndt Nilsson, ordförande, Handikappförbundens samarbetsorgan:

Jag har ingen specifik kommentar till diskussionen kring simvastatin, men jag är mycket tveksam till en generell utveckling mot fler receptfria läkemedel.
Grundprincipen bör vara att en läkemedelsbehandling görs upp i samråd mellan patienten och dennes förskrivande läkare. Om fler läkemedel blir receptfria ökar också riskerna. Det skulle bli ännu värre om läkemedel börjar säljas i dagligvaruhandeln utan farmacevters närvaro.
Vi förlorar mycket av tryggheten i läkemedelsbehandlingen.

Barbro Westerholm, ordförande för Sveriges pensionärsförbund:

Jag anser att läkemedel med de här indikationerna skall vara receptbelagda.
Det fordras läkarbedömning för att sätta in dem och följa effekterna inklusive eventuella biverkningar. Vi vet alltför litet om långtidseffekterna av denna typ av behandling.

Jane Ahlqvist-Rastad, läkare, Läkemedelsverket

För receptfrihet krävs i regel att sjukdomen som skall behandlas lämpar sig för egenvård. Patienten bör lätt kunna ställa diagnos och se om läkemedlet har effekt. Inget är möjligt i detta fall.
Simvastatin interagerar också med en hel del läkemedel med ökad risk för rabdomyolys. Kontroll av leverfunktionen bör även ske före och under behandling. Jag känner mig därför mycket tveksam till receptfrihet för simvastatin.

Den okända faktor X är nyckeln till många av de problem som vi idag ser i sjukvård och läkemedelsterapi. Den är också vårdens viktigaste resurs. X svarar dessutom för effekt- och kvalitetsutvärdering, informationsförmedling och de flesta vård- och läkemedelsinsatserna. Trots detta finns den inte med i den svenska vårddebatten, forskningen eller framtidsanalysen.

Faktor X är kunden, konsumenten, patienten eller medborgaren i sina olika roller.
Nästan hela samhället har nu anpassat sig till en aktiv kundorientering ? utom sjukvård och läkemedel. Där gäller fortfarande den gamla patriarkala, hierarkiska modellen ? en planekonomisk modell som försvunnit till och med i de tidigare öststaterna. I Sverige går vi däremot baklänges in i framtiden. Vi ökar centraliseringen med vård- och apoteksmonopol, förmånsnämnder, prioriteringar, dataregister, informationsförbud, expertstyre, skattehöjningar, ökad byråkrati och andra inslag från planekonomins verktygslåda. Det är kanske inte Norge som är den sista Sovjetrepubliken som en före detta regeringsmedlem påstått.

Den engelske välfärdsforskaren Le Grand har i en intressant bok visat hur vi behandlar medborgarna i välfärdssystemen. Han har hämtat sin analogi från schackspelets pjäser. Extremerna är bönderna som bara får röra sig ett steg i taget och drottningar som får röra sig fritt över hela brädet. I en internationell jämförelse blir svenskarna typiska bönder när vi kommer in på sjukvård och läkemedel. Detta orsakar samhället stora felkostnader. Vi glömmer bort att varje individ är unik och måste behandlas ifrån sina genetiska och sociala förutsättningar. All terapi ger olika biverkningar som påverkar hälsa, funktion, livssituation och -kvalitet.

Att se och höra gamla auktoritära politruker och deras tjänsteandar påstå att det finns läkemedel som är bättre och billigare än andra blir därför absurt. Denna analys går inte att göra annat än i den specifika, individuella kliniska situationen. Hittills har vi inte sett en sådan samhällsekonomisk analys av någon bredd och dignitet. Därför kan vi utgå från att det handlar om politiskt tyckande som saknar vetenskaplig grund. Det blir inte bättre av att detta sker på skattebetalarnas bekostnad i olika offentliga monopol.

Bristen på patientorientering kostar samhället mycket stora belopp för felmedicinering, ospecifik diagnos och ekonomiska suboptimeringar. Först när medborgarna förvandlas från genomsnittliga statistiska objekt till verkliga, centrala subjekt i vården kommer vi att få bättre värde för pengarna. För att lyckas med denna totala metamorfos i vården behöver vi en ny teori och forskningsbaserad empiri som låter oss förstå vård och läkemedelsterapi utifrån individperspektivet.

Vi har nyligen fått två nya bidrag till denna kunskap. Organisationskonsulterna Bengt-Åke Wennberg och Monica Hane har presenterat en studie av området i boken Plattform för patientorientering. I vår har också den tidigare Spri-medarbetaren Lars Nordgren publicerat sin doktorsavhandling, Från patient till kund.
Bägge dessa verk låter oss förstå varför vi måste se patienten som den centrala aktören i vården och läkemedelsterapin. Böckerna går långt djupare än flosklerna om patienten i centrum. Den stora utmaningen blir att föra över denna nya kunskap till ett system som är djupt förankrat i 1950- och 60-talens trånga nationella perspektiv, då det bara fanns en sanning och en lösning på problemen.
Först när vi börjar utgå från patientens perspektiv istället för landstingsbyråkratins kan vi ge medborgarna bättre vård och mer värde för sina skattepengar.

Göran Alsterlind

Huden är en svårgenomtränglig barriär för läkemedel. Hornlagret, det översta hudlagret, utesluter de flesta läkemedelssubstanser från att administreras från plåsterberedningar till blodbanan. Icke desto mindre erbjuder så kallad transdermal administrering av läkemedel flera fördelar.
Det går enkelt att ta bort ett plåster när man vill avsluta behandlingen, och nivåerna av läkemedel i blodet blir jämnare än med andra administreringssätt. Jämfört med injektionsberedningar är plåster inte smärtsamma och kan enkelt användas utan medicinsk utbildning.
Sedan det första åksjukeplåstret lanserades i slutet av 70-talet har det därför experimenterats med olika slag av mer eller mindre avancerade beredningar som gör huden genomsläpplig för andra typer av läkemedel än det fåtal som i dag finns tillgängliga som plåster och geler.

Ingen smärta

En utvecklingslinje som nu drivs av flera amerikanska bolag går ut på att öppna upp små kanaler genom hornlagret som läkemedel lättare kan passera genom, så kallad mikroporation. I den kanske mest uppmärksammade principen för mikroporation används mikrometertunna nålar, ?mikronålar?, som gör små hål i huden.
? Eftersom nålarna är så små är tanken att de inte ska stimulera nervända och därmed inte orsaka någon smärta när de sätts in. Detta har bekräftats i småskaliga studier, säger Mark Prausnitz, docent vid Georgia Institute of Technology i Atlanta och ledande forskare inom mikronålsfältet.
Genom hålen som skapas av mikronålarna kan även makromolekyler, proteiner och DNA passera ? ett faktum som läkemedelsbolag framförallt försöker utnyttja för att administrera insulin och vaccin, vilket har visat lovande resultat i djurförsök.
Mikronålssystem kan tillverkas och användas på flera olika sätt. Enligt Mark Prausnitz är det enklaste tillvägagångssättet att genomborra hornlagret med solida mikronålar som sedan avlägsnas. Därefter sätts en plåsterliknande beredning på som avger läkemedlet medan hålen efter nålarna fortfarande står öppna.
? En annan möjlighet är att mikronålarna i sig är täckta med läkemedelsubstans som blir fri att diffundera ner genom huden när nålarna appliceras. Ett tredje sätt är att använda ihåliga nålar varigenom en läkemedelslösning kan passera. Då krävs också någon form av pump som pumpar lösningen genom nålarna, säger Mark Prausnitz.
Mest entusiastisk är han över att använda mikronålar gjorda av biodegraderbara polymerer med inkapslad läkemedelssubstans.
? Om nålarna skulle brytas av i huden behöver man inte bekymra sig, eftersom de skonsamt skulle brytas ner av kroppen. Kanske vore det möjligt att utveckla en beredning där basen till nålarna bryts av efter appliceringen. Nålarna får sedan ligga kvar i huden som en depå och kan frisätta läkemedel under lång tid.

Värmepulser skapar hudporer

Tidiga kliniska prövningar med olika mikronålssystem pågår i USA, men ännu har inga resultat presenterats. En knäckfråga för framtiden blir att visa att mikronålarna inte orsakar irritation och annan skada vid längre tids användning.
Vid sidan om mikronålstekniken testas flera andra koncept för mikroporation av huden för att underlätta transdermal administrering. En princip går ut på att öppna upp huden med svaga strömmar, så kallad elektroporation.
I ett annat utvecklingsspår, så kallad värmeporation, är principen att med millisekundlånga värmepulser göra mikrometerstora ?brunnar? i hornlagret där läkemedelsfomulering sedan appliceras från en reservoar.
Ett ledande företag inom denna utveckling är Altea Therapeutics i Atlanta. Uppmuntrat av resultat av en fas 1-studie där bolagets system visat sig kontinuerligt kunna ge insulin planerar man att starta en fas 1/2-studie på diabetespatienter senare i år.
Enligt bolagets vd Eric Tomlinson erbjuder värmeporationstekniken flera fördelar jämfört med mikronålstekniken, exempelvis att den inte riskerar lämna efter sig brutna nålar i huden. Samtidigt kräver tekniken en yttre energikälla.

Svenskbrittiska läkemedelskoncernen Astrazeneca har hitintills valt att inte anamma något av koncepten för mikroporation. Professor Arne Brodin, vid Astrazeneca R&D i Södertälje, som har lång erfarenhet av läkemedelsformulering av topikala beredningar, ser dock positivt på utvecklingen.
? Visionen är klart intressant att kunna administrera fler läkemedel genom huden med de fördelar det innebär. Det här är en utveckling som är värd att driva för framtida bruk. För egen del tror jag kanske mest på mikronålstekniken framför andra koncept, som riskerar att bli alltför ?device-styrda? med frågetecken kring energikällor och prisbild.
? Men en invändning mot mikronålssystemen är att dessa ändå regulatoriskt kan komma att klassas som injektionsberedningar snarare än som plåster. I så fall kan det bli svårigheter med medföljande krav på sterilitet, säger Arne Brodin.

Carl-Magnus Hake

Vi är alla olika ? inte minst när det gäller hur vi svarar på läkemedelsbehandling.
Skillnaderna kan bero på allt möjligt ? olika följsamhet till behandlingen, vilka andra läkemedel vi tar, vilken sjukdom vi lider av och hur den påverkar njurfunktionen och i vilken grad enzymer induceras eller inhiberas av maten vi äter eller de läkemedel vi tar.
Genetiska skillnader mellan individer är ytterligare en stor källa till varierande läkemedelssvar. Dessa skillnader är basen för det forskningsfält som brukar kallas farmakogenetik eller farmakogenomik.
? Hur viktiga dessa skillnader är beror helt på vilket läkemedel det handlar om. I vissa fall är genetiken den viktigaste faktorn som förklarar variationer, ibland är den helt oviktig, säger Magnus Ingelman-Sundberg, professor i molekylär toxikologi vid Karolinska institutet.
? Ser man till all läkemedelsbehandling så är antagligen såväl följsamhet, enzyminduktion/inhibition och variationer i patologi/njurfunktion viktigare faktorer.

Mer realism

Han är noggrann med att sätta farmakogenomikens potential i ett realistiskt sammanhang. För ett knappt decennium sedan var termen ett allmänt ?buzzword? och genetiskt anpassade, skräddarsydda läkemedel förväntades på vissa håll lösa så gott som alla problem med läkemedelsanvändningen.
Sedan dess har pionjärföretag gått omkull och ganska litet hänt i kliniken. Bland forskarna har insikten att genetiska faktorer är viktiga ibland ? i vissa fall till och med jätteviktiga ? men absolut inte för alla läkemedel, vunnit terräng.
? För uppskattningsvis tio till femton procent av alla läkemedel som finns på marknaden idag är farmakogenetiken tillräckligt relevant för att någon typ av individualisering av behandlingen skulle vara fruktbar. På senare år har vi blivit betydligt bättre på att identifiera vilka dessa preparat är. Det handlar framför allt om neuroleptika, antidepressiva läkemedel, blodförtunnande medel, cancerpreparat, hivläkemedel, antiinflammatoriska medel mot tarmsjukdomar och enstaka läkemedel i andra grupper, säger Magnus Ingelman-Sundberg.

Polymorfa enzymer

I grova drag finns tre typer av genetisk variation som kan påverka läkemedels effekt och biverkningar. Viktigast är i de flesta fall variationer i läkemedelsmetaboliserande enzymer, främst de som ingår i det omfattande enzymsystemet cytokrom P450.
Uppemot 70 procent av de läkemedel som idag finns på marknaden elimineras huvudsakligen i så kallad fas 1-reaktion med hjälp av cytokrom P450-enzymer. Omkring 40 procent av denna läkemedelsmetabolism utförs i sin tur av så kallade polymorfa enzymer, det vill säga enzymer som föreligger i funktionellt olika genetiska varianter hos olika individer.

Tredelad kurva

I ett typfall med ett läkemedel som metaboliseras av ett polymorft enzym, kan de som fått behandlingen delas upp i tre grupper med avseende på de plasmakoncentrationer som uppnås. De som har två defekta kopior (alleler) av genen för enzymet har inget fungerande enzym; metabolismen går långsammare och via alternativa nedbrytningsvägar. Resultatet blir höga plasmanivåer och större risk för biverkningar.
De som har en fungerande och en defekt allel av enzymgenen tillhör ofta ?normalgruppen?, som svarar tillfredställande på behandlingen.
Patienter med två funktionella alleler får höga enzymnivåer och snabb metabolism. Plasmanivåerna av läkemedel blir lägre och effekten i många fall sämre.

Hypersnabb metabolism

Utöver detta finns i Västeuropa 5,5 procent av befolkningen som är hypersnabba metaboliserare eftersom de har fler än en aktiv genkopia per allel ? så kallad genduplicing. Detta fenomen beskrevs för första gången av forskargruppen kring Leif Bertilsson och Folke Sjöqvist i slutet av 1980-talet. Magnus Ingelman-Sundbergs grupp klarlade sedan den molekylärgenetiska bakgrunden i början av 1990-talet. Genduplicering gäller i första hand ett enzym, CYP2D6, som metaboliserar 20-25 procent av alla läkemedel.
Dessa forskargrupper har länge varit ledande inom forskningen kring cytokrom P450-polymorfismer och deras betydelse för läkemedelseffekten.

Kaukasier snabbare

Skillnaderna i metaboliseringsförmåga är ofta relaterade till etniskt ursprung. Mest välkänd är kanske den hos asiater ofta förekommande avsaknaden av högaffinitetsformen av det aldehydmetaboliserande enzymet aldehyddehydrogenas, som ger en överkänslighet för alkohol. Vad gäller läkemedel har asiater och afrikaner generellt sett en långsammare metabolism än kaukasier.
På grund av de etniskt betingade variationerna är resultat från kliniska prövningar utförda i västvärlden, och de kliniska rekommendationer som de lett fram till, inte alltid överförbara till exempelvis Asien.

Hästdoser av omeprazol

Ett illustrativt exempel gäller protonpumpshämmare, exempelvis Astrazenecas flaggskepp omeprazol (Losec) som till stor del metaboliseras av enzymet CYP2C19. I den japanska befolkningen har ungefär hälften en defekt allel och cirka 20 procent två defekta alleler av genen för enzymet.
? Därför metaboliserar bara en minoritet på omkring 30 procent i den japanska befolkningen omeprazol lika bra som majoriteten av kaukasier. Mutationerna är betydligt ovanligare här, berättar doktoranden Sarah Sim vid Karolinska institutet som forskar på CYP2C19. Hon har nyligen funnit en vanlig variant av CYP2C19-genen som ger ultrasnabb läkemedelsmetabolism.
De etniska skillnaderna är dock inget som de nationella myndigheterna tagit någon större hänsyn till vid registreringen eller framtagandet av behandlingsrekommendationer.
? Japanerna tar protonpumpshämmare i västerländsk dosering trots att det i praktiken i många fall innebär hästdoser. Man tar tabletter på 20 milligram fast det för majoriteten skulle räcka med tre milligram. Tack och lov ger en funktionell överdosering av omeprazol inga direkta biverkningar, så i praktiken spelar det kanske inte så stor roll. Men man kan ifrågasätta om kronisk behandling med omeprazol i standarddosering till dessa japaner verkligen är vettig i relation till de dosrekommendationer vi har i västvärlden, säger Magnus Ingelman-Sundberg.

Bristfälliga studier

Individuella skillnader i absorption och utsöndring av läkemedel kan också förekomma, vilket framför allt beror på polymorfismer i de transportproteiner som förflyttar läkemedel från tarmarna till blodbanan.
? Väldigt många av de forskningsfynd som gjorts på detta område har inte gått att upprepa i senare studier. I vissa fall beror det på att studierna hållit låg kvalitet, i vissa fall säkert på att observationerna i sig inte varit korrekta, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
En tredje typ av genetisk variation är farmakodynamiska variationer, det vill säga skillnader i interaktionerna mellan läkemedel och dess receptorer i kroppen.
? Det här blir nästa steg för farmakogenetiken. De läkemedelsmetaboliserande enzymerna är dock enklare att hantera än receptorerna eftersom det handlar om proteiner som vi ofta kan leva utan. Receptorerna är däremot oftast livsnödvändiga och därför i högre grad lika mellan olika individer.

? Variationer på receptornivå är ju heller inte relaterade till plasmanivåerna utan måste relateras till direkta effektmått, vilket gör det mer svårstuderat. I en avlägsen framtid kan man tänka sig att man via blodprov snabbt och rutinmässigt tar fram individuella kartor över genetisk variation inom de molekylära signalvägar som är länkade till en viss läkemedelsreceptor. Beroende på utfallet kan man sedan predicera respons på en viss läkemedelsbehandling. Men det scenariot blir nog inte verklighet förrän om tidigast tio år, säger Magnus Ingelman-Sundberg.

Differentierad märkning

Hans farmakogenetiska framtidsvision är något mer modest än de tongångar som framfördes på 1990-talet (se till exempel LMV 9/99).
? Vad jag i första hand tror på är att vi inom tre till fem år får se fler exempel på farmakogenetisk märkning av läkemedelsförpackningar. Det finns redan enstaka exempel på detta i USA, till exempel vad gäller 6-merkaptopurin. Det kan handla om att vissa bör ta en tablett dagligen och andra tre, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
En sådan uppdelning skulle kunna vara direkt baserad på genetisk profil, kartlagd via ett gentest.
? En viktig väg att gå är att försöka få politiker och andra makthavare att inse att vi i dagens kliniska praxis inte tar hänsyn till kliniskt viktiga etniskt relaterade skillnader och inte heller variationer inom befolkningar. Det är antagligen nödvändigt för att få farmakogenetiken att närma sig kliniken i större utsträckning, säger Magnus Ingelman-Sundberg.

?Industrin ointresserad?

Magnus Ingelman-Sundberg tycker inte att läkemedelsindustrin visat tillräckligt intresse för farmakogenetiken.
? Mindre, genetiskt definierade patientgrupper betyder mindre försäljning och det är kostsamt om olika preparat måste designas för olika individer. Men man borde kunna hitta fler sätt än idag att få detta att löna sig.
En blockbuster av modellen ?one size fits all? är dock fortfarande betydligt mer attraktiv, inte minst i aktiemarknadens ögon. I grunden välfungerande läkemedelskandidater med ofördelaktig profil vad gäller metaboliserande enzymer väljs ofta bort tidigt i läkemedelsutvecklingen.
? Man är till och med skeptiska till en differentierad märkning på läkemedelsförpackningarna, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
Kevin Cheeseman, chef för farmakogenetisk utveckling på Astrazeneca, tycker att Magnus Ingelman-Sundbergs beskrivning om låg aktivitetsnivå och svagt intresse från industrins sida är missvisande.
? Med all respekt så håller jag inte med honom. Att intresset tvärtom är mycket stort illustreras till exempel av att aktivitetsnivån är mycket hög i Pharmacogenetics Working Group (PWG), en tvärindustriell arbetsgrupp inom farmakogenetik där 23 läkemedelsföretag är representerade. Man arbetar intensivt med att öka medvetenheten och stimulera debatten kring farmakogenetiska frågor. Farmakogenetik har inkorporerats på agendan vid många internationella konferenser tack vare PWG. Industrin har också varit kontinuerligt engagerad i diskussioner med makthavare på den internationella arenan under de senaste åren med syfte att göra det lättare att bedriva farmakogenetisk forskning, säger Kevin Cheeseman.

Iressa kan bli nästa

Än så länge finns bara ett fåtal läkemedel avsedda för genetiskt definierade subgrupper på marknaden.
Ett aktuellt exempel är trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer, som man vid onkologkliniken vid universitetssjukhuset i Lund nyligen beslutade att inte längre använda av besparingsskäl.
Läkemedlet är bara avsett för de 25-30 procent av patienterna med bröstcancer som har ett förhöjt uttryck av den så kallade HER2-genen. Dessa kan identifieras via ett gentest. Trastuzumab utgörs av monoklonala antikroppar mot HER2-receptorn. Ett annat läkemedel som kan komma att bli riktat mot en begränsad, definierad målgrupp är Astrazenecas framtidshopp gefitinib (Iressa) mot framskriden, icke-småcellig lungcancer.
I majnumret av New England Journal of Medicine meddelade amerikanska forskare att man funnit en genmutation som tycks vara kopplad till kliniskt svar på behandling med gefitinib. Cirka 15 procent av patienterna i den ursprungliga målgruppen har mutationen (se LMV 6/04).
Från officiellt håll på Astrazeneca är tongångarna kring fynden positiva.
? Fynden öppnar för enorma forskningsmöjligheter kring Iressa. Vi behöver nu ta reda på om patienterna som har den här mutationen kan vinna på att få Iressa tidigare i behandlingsförloppet, till exempel direkt efter kirurgi eller istället för kemoterapi. Vi får också möjligheten att studera andra cancertyper för att se om den här mutationen också finns där, och se om Iressa är effektivt för dessa patienter. Vi får något nytt att leta efter som kanske inte visade sig i de tidigare stora prövningarna, säger Per Dalin, medicinsk och farmakogenetisk rådgivare vid Astrazeneca i Södertälje.

Gastroenterologen Sven Almer ingår i en forskargrupp vid Linköpings universitet som undersöker hur patienters genetiska profil påverkar den klass läkemedel som kallas tiopuriner och bland annat används mot tarmsjukdomar. En del patienter får mycket kraftiga biverkningar av dem, medan det för andra är en effektiv behandling.
? Vi var stolta när en av våra doktorander nyligen på ett möte i USA kunde presentera två tidigare okända mutationer, säger han.
För att kunna bryta ner tiopuriner krävs enzymet tiopurin-metyltransferas (TPMT). Det är framför allt doktoranden Malin Lindqvists arbete som har lett fram till att två nya mutationer som påverkar TPMT-produktionen har identifierats.
Nu känner man sammanlagt till 16 genförändringar som leder till avsaknad av tiopurin-metyltransferas, och två av dem har gruppen alltså identifierat.

Ersatte ingrepp

Tiopurinerna som är cellgifter har under ett knappt decennium använts mot tarmsjukdomar. Läkemedlen har visat sig ha goda effekter och används av många som lider av Crohns sjukdom. Innan de introducerades var kortison och aminosalicylater, en grupp mildare anti-inflammatoriska läkemedel, samt kirurgi de vanligaste behandlingarna.
På 1960- och 70-talen opererade läkarna bort de inflammerade delarna av tarmen. När inflammationen inte försvann opererade man bort ytterligare en del av tarmen, men inflammationen kom ständigt tillbaka. Det visade sig att det inte gick att operera bort tarminflammation.
? Det finns idag patienter som opererades för 30 år sedan som har en tunntarm som är kortare än en meter och de har det ytterst svårt. De måste ha regelbunden näringstillförsel via dropp, säger Sven Almer.

Genetik styr biverkningar

Nu för tiden gör kirurgerna betydligt mindre ingrepp och då oftast för att åtgärda följder av inflammationen, till exempel förträngningar. Endast en liten andel av patienterna har så kraftig inflammation att de blir hjälpta av en operation. På det stora hela har den medicinska behandlingen för de tarmsjuka inneburit fördelar jämfört med kirurgin. Det fanns dock länge en skepsis mot att använda cellgifter mot annat än cancer eftersom biverkningarna ibland var omfattande.
? Förut visste man inte varför biverkningarna uppkom. Nu när vi vet att de beror på genetiska orsaker blir de lättare att undvika, säger Curt Peterson, professor i klinisk farmakologi som tillsammans med Sven Almer leder forskningen kring tiopuriner vid Linköpings universitet.
? Målet är att vi ska kunna ge en mer individualiserad behandling. Ofta ges en standarddos efter kroppsyta eller kroppsvikt. Det är en grov indelning som inte tar hänsyn till de genetiska variationerna hos olika patienter.
Han anser att farmakogenetik är särskilt viktig vid insättning av de här läkemedlen eftersom biverkningarna kan bli så pass allvarliga.
I de fall där anlag för TPMT saknas helt eller är nedsatt får patienten en lägre dos eller en helt annan medicin.
? Till exempel kan metotrexat och infliximab användas för behandling av Crohns sjukdom, fast de är inte lika effektiva om man ser till hela gruppen av patienter med inflammatoriska tarmsjukdomar, menar Sven Almer.

Flera dödsfall

Forskningen som gruppen i Linköping bedriver kretsar alltså kring hur kroppen bryter ned tiopurinerna. Det är framför allt TPMT-proteinet som visat sig vara betydelsefullt.
Ungefär en tiondel av alla patienter har nedsatt funktion av enzymet och en av trehundra saknar det helt. De omvandlar inte läkemedlet till en inaktiv metabolit och får därför så mycket aktiv substans i blodet att benmärgen i värsta fall slås ut. Det leder till brist på vita blodkroppar, vilket gör att patienten blir mycket infektionskänslig. Det har till och med hänt att patienter har dött av sin medicin.
Det är svårt att veta exakt hur många som har avlidit till följd av medicinering eftersom det är en relativt ny kunskap att tiopurinerna kan vara skadliga. På senare år har dock flera fall av blodförgiftning konstaterats som en följd av för hög dos i förhållande till enzymaktivitet.
Idag gör läkare regelbundna tester av nivån vita blodkroppar. På det sättet upptäcks fall där patienten är känslig mot läkemedlet, men forskargruppen i Linköping har gjort det möjligt att testa hur patienten kommer att reagera redan innan medicin sätts in.
? Kliniker från hela landet skickar blodprover till oss, säger Curt Peterson.

Prövar enzymaktivitet

De blodprover som läkare skickar till Linköping prövar Peterson och hans grupp enzymaktiviteten på.
? Vi gör det delvis på DNA-nivå, men för praktisk behandling är fenotypning, genom att mäta enzymaktiviteten i röda blodkroppar, bättre eftersom det är fler faktorer än generna som avgör enzymets aktivitet. Till exempel kan andra läkemedel påverka metabolismen, säger Peterson.
Han berättar att de bedriver både forskning och rutinundersökningar.
? Det började med forskning. Då läkare fick reda på att vi höll på med det här började de skicka prover till oss för analys så det har blivit en del av vår verksamhet.
De prover som kommer in är inte endast från tarmpatienter eftersom de här medlen även används mot andra sjukdomar, bland annat vid barnleukemi och efter organtransplantation.

På RNA-nivå

Malin Lindqvist som på DNA och RNA-nivå studerar hur gener reglerar produktionen av enzym, har funnit två nya icke-funktionella sekvenser som gör att man inte producerar TPMT.
? Det är en upptäckt som gör att det går att fastställa fler fall av tiopurin-intoleranta innan behandling sätts in. De mutationer som redan var upptäckta förklarade en stor del av fallen, men inte alla.
På laboratoriet följer hon och de andra även upp patienter som använder läkemedlen.
? Det har visat sig att en del av dessa patienter har uppreglerat enzym och en hypotes som vi undersöker är att de får problem med för liten effekt av medicinerna, säger Malin Lindqvist.
Tiopurin-metyltransferas är inte det enda ämne som metaboliserar tiopuriner. I Jönköping studerar doktoranden Sofie Haglund andra enzymer som kan tänkas vara inblandade och i Lund följer klinikern Ulf Hindorf upp hur patienterna påverkas av farmakogenetisk dosanpassning.
? Vi har ett koncept från cell till människa för att kartlägga sambandet mellan genetik och läkemedelsmetabolism, säger Sven Almer.

Samuel Lagercrantz

På 1970-talet doktorerade molekylärbiologen Maria Anvret i ämnet tumörbiologi med Tomas Lindahl och den kände författaren och cancerforskaren Georg Klein som handledare. På gamla tumörbiologen vid Karolinska institutet fick hon uppleva den molekylärbiologiska revolutionen på nära håll.
De så kallade restriktionsenzymerna har spelat en viktig roll i denna utveckling; de är idag lättillgängliga molekylärbiologiska redskap som forskarna använder rutinmässigt för att klippa upp och analysera arvsmassa. Dessa enzymer gjorde sitt intåg under hennes tid som doktorand.

? Olika forskningslabb hade tillgång till olika enzymer i små mängder. Jag fick en gång åka över Atlanten till Yale-universitetet bara för att preparera mina egna restriktionsenzymer. Det har verkligen hänt mycket sedan dess.

? Det var oerhört stimulerande att få vara med i det kreativa tänket på tumörbiologen för att lära. Det var fritt från hierarkier, studenter och professorer var alla lika viktiga. Jag fick bra stöd, men det var samtidigt en tuff skola. Redan efter ett halvår som doktorand blev jag utskickad för att tala på internationella konferenser, berättar hon.
Utflykten till Yale för att klippa DNA blev inte precis den sista resan över Atlanten för Maria Anvret. Hon började tidigt jobba internationellt, något som i hög grad gäller även idag.

Svåra etiska frågor

Efter en postdoc-tid på just Yale blev hon erbjuden en tjänst på Göteborgs universitet. Här var hon verksam fram till 1985, och bidrog bland annat till kartläggningen av det humana genomet.
Sedan blev det Karolinska igen, där hon blev en nyckelperson i utvecklingen av den molekylära diagnostiken som då ännu var i sin linda. Hon kartlade och karaktäriserade bland annat gener för muskelsjukdomen dystrofia myotonika och von Willebrands sjukdom. Diagnostiska metoder och rutiner togs fram för flera familjära sjukdomar, exempelvis Huntingtons sjukdom, cystisk fibros, blödarsjuka och sicklecellanemi.
? Jag var rätt unik eftersom jag inte var medicinare men ändå hade mycket patientkontakter.
Den molekylära diagnostiken var betydligt mer problematisk sett i ett etiskt perspektiv på 1980-talet jämfört med idag.
? De tester vi hade var inte så specifika. Man kunde inte säga med säkerhet att någon skulle få en sjukdom, men man kunde ange exempelvis 95-procentiga eller femprocentiga sannolikheter, eftersom generna inte var identifierade vid denna tidpunkt. Detta var svårt att hantera, men grundprincipen var alltid att patienten måste få bestämma själv.

Intresse för etik

Maria Anvret har alltid varit mycket intresserad av de etiska frågeställningarna kring genetik och diagnostik. Hon har ofta hållit föredrag i ämnet för bland annat patientorganisationer och tycker att den statliga kommittén för genetisk integritet producerat ett förnuftigt slutbetänkande (se artikel på sidan 28).
Fram till 1997 var hennes forskning inriktad på att identifiera sjukdomsgener och utveckla molekylärgenetiskt baserade metoder för att ställa diagnoser på bland annat nyfödda barn. Den så kallade PCR-tekniken medförde att utvecklingen gick snabbt och öppnade nya möjligheter.
? Idag kan vi via genanalyser tack och lov säga betydligt mer definitiva saker än på 80-talet.

Viktig länk

Hon hann precis installeras som professor i neurogenetik vid Karolinska institutet 1997 innan hon rekryterades till dåvarande Astra Arcus. Hon är idag kvar på det numera svenskbrittiska företaget, men är knuten till Karolinska institutet via en adjungerad professur.
Systemet med adjungerade professurer har kritiserats; enligt vissa öppnar det för företag att köpa akademisk forskning.
Maria Anvret säger sig dock inte själv hamnat i några större intressekonflikter, eftersom hon har haft kvar verksamhet, men förstår kritiken.
? Även om det finns regelverk är det väldigt mycket upp till individen hur man hanterar situationen. Den etiska översyn som KI:s nya rektor aviserat (se LMV 12/03, reds anm) är motiverad.
? Samtidigt får man inte glömma att det är oerhört viktigt, även från ett samhällsperspektiv, att ha forskargrupper och personer som länkar ihop akademi och industri. Det är ju viktigt att fynden från den akademiska miljön verkligen kommer till användning och ges möjlighet att utvecklas.

Fruktbar symbios

Med hennes långa erfarenhet av både akademisk och industriell forskning har hon förstås inga svårigheter att jämföra världarna.
? Det vetenskapliga kunnandet finns det gott om på båda håll. På Karolinska sjukhuset och institutet är den stora fördelen förutom detta den stora tillgången till välkaraktäriserat kliniskt material och sjukdomskunnande. Astrazeneca har däremot ett stort försteg vad gäller teknologiplattformar, databaser och informatik.
Även om man tillsammans ofta kan uppnå en fruktbar symbios, är gränslandet mellan akademi och industri knappast konfliktfritt.
? Det kan exempelvis hända att forskare vill skriva i Science, men att vi måste fördröja publikationen på grund av den intellektuella äganderätten och möjligheten att skydda fynden.

Ökande press

Maria Anvret är idag verksam inom ett område, farmakogenomiken, där läkemedelsindustrin fått utstå en del kritik för passivitet (se artikel på sidan 22).
Behandling av genetiskt definierade subgrupper antas i många fall kunna ge behandlingsvinster i patientledet, men mindre patientgrupper betyder samtidigt mindre försäljning. Det är dessutom kostsamt att ett genetiskt test tas fram parallellt med läkemedlet. En blockbuster av modellen ?one size fits all? är fortfarande mer attraktiv, inte minst i aktiemarknadens ögon.
Amerikanska FDA har dock kommit med riktlinjer för att förbereda företagen och trycket har delvis hårdnat från de amerikanska patientorganisationerna. Än så länge finns dock bara ett fåtal läkemedel avsedda för genetiskt definierade subgrupper på marknaden.

Flera möjligheter

Maria Anvret pekar dock på flera tänkbara situationer där en inriktning på farmakogenetiska subgrupper kan komma att löna sig för läkemedelsföretagen inom en nära framtid.
? En situation är när man lanserar ett ?me too?-läkemedel, till exempel det femte eller sjätte i en läkemedelsgrupp. Genom att visa på behandlingsfördelar i vissa genetiskt definierade grupper kan man slå sig in på marknaden trots att man inte tillför så mycket nytt sett till hela behandlingspopulationen. Man får visserligen en mindre målgrupp, men kan peka på specifika fördelar i denna grupp och får ett större genomslag än vad man skulle fått med en vanlig lansering, säger Maria Anvret.
? Farmakogenetiken kan också vara ett sätt att förvandla ett tredjehandsläkemedel till förstahandspreparat för en viss grupp patienter, vilket vore ett annat sätt att vinna marknadsandelar. Idag finns inga tydliga exempel på marknaden där dessa strategier använts, men om tio år är situationen troligen annorlunda, säger Maria Anvret.
Den kanske största potentialen ser hon dock i farmakogenomiken som ett redskap för att identifiera och eliminera försökspersoner vars läkemedelssvar avviker kraftigt i kliniska studier. Det senare kan handla om såväl oönskade effekter som uteblivna effekter.
? På så sätt kan man minska risken att behöva skrota ett läkemedel sent i utvecklingen, vilket är mycket kostsamt.

Sanslöst komplicerat

Forskningen var inget svårt val för Maria Anvret.
? Jag har alltid varit nyfiken. Jag vill hitta förklaringar och tycker om att lägga pussel, addera information från olika infallsvinklar för att öka förståelsen.
? Inom livsvetenskaperna gäller att ju mer man lär sig desto mer komplext blir det. Det humana genomet är ett bra exempel. En gen kan ge flera transkript och ännu fler proteiner och varje protein kan finnas i många olika varianter, vilka i sin tur förekommer i olika organ eller celler där de var för sig har en specifik funktion. Idag går de olika vetenskaperna alltmer in i varandra, gränserna suddas ut. Det
är sanslöst komplicerat. Belysningspunkter från olika håll är viktiga för att förstå helheten, säger Maria Anvret.
? Vår uppgift är att dra nytta av all den information som finns i genomet och processningen av proteinerna och koppla den till patologin och biologiska mekanismer bakom sjukdomar, för att i slutändan kunna utveckla och leverera bra och säkra läkemedel.

Det senaste numret av Läkemedelsvärlden var ett temanummer om klinisk farmaci. Detta är ett efterlängtat tema om ett ämne som det skrivs för lite om i svensk farmacevtisk press. Från de artiklar som fanns med kan dras ett antal slutsatser och dessutom ger innehållet upphov till några funderingar.

Att engagera farmacevter i sjukvården är lönsamt. Studier från USA visar att en investerad dollar i farmacevtisk kompetens i vården ger upp till fyra dollar i återbäring. Dessutom finns det belägg för att denna typ av insatser både kan förbättra patienters användning av läkemedel och rädda liv. Det föreligger egentligen ingen konkurrens mellan apotekare och läkare i det kliniska arbetet så länge ansvarsfördelningen är tydlig. Apotekaren arbetar på läkarens uppdrag och finns i vården för patientens bästa och för att förenkla och förbättra läkarens arbetsinsats.
Ytterligare en slutsats är att det har utvecklats bra metoder som till exempel läkemedelsgenomgångar som både ger positiva effekter för patienten och är ekonomiskt gynnsamma. De fungerar dessutom bra i det kliniska arbetet i sjukvården. Det finns också ett bra samarbete och utbyte av bland annat arbetsmetoder mellan olika länder. Inriktningen i grundutbildningen av apotekare och även receptarier håller dessutom på att bli mer kliniskt inriktad. Det planeras för en magisterutbildning i klinisk farmaci vid Uppsala Universitet.

Vad som är klinisk farmaci och hur många som arbetar enligt detta arbetssätt idag i Sverige kan diskuteras. Om vi menar alla de personer som helt eller delvis arbetar i primärvård, sluten vård eller kommunal sjukvård och hemsjukvård med till exempel läkemedelsgenomgångar kommer vi upp i hundratals personer. Om vi däremot inskränker definitionen till de som på heltid arbetar med direkt patientarbete på sjukhus blir det betydligt färre.

Varför har då den kliniska farmacin inte slagit igenom i Sverige när så många pusselbitar fallit på plats? Ett huvudskäl som också framförts i Läkemedelsvärldens temanummer är farmacevtens låga profil och osynlighet i vården. Det behövs en tydlig drivkraft för att det skall lossna på allvar.

Att koppla samman pengar för läkemedel med pengar för förbättrad användning kan vara en väg. Staten och landstingen har ett gemensamt ansvar för finansieringen av läkemedel. Samhället betalar via skattemedel för att vi skall ha en bra hälso- och sjukvård. I detta borde inte bara ingå kostnaden för själva läkemedlen utan även för att de används på rätt sätt. Apoteket har kompetens som kan förbättra kvaliteten och effektivisera i sjukvården främst avseende läkemedels användning. För att sjukvården skall få denna effektivitets- och kvalitetshöjning krävs en investering i främst farmacevtiska tjänster. Vi står inför att övertyga sjukvården om att göra denna investering. Vi har lyckats skapa ett intresse men många tycker att prislappen är för hög.

Ett sätt att komma vidare är att Apoteket får ett nationellt uppdrag av staten enligt följande. För varje krona som ett landsting eller en kommun är beredda att satsa på att förbättra användningen av läkemedel i sitt geografiska område satsar staten via Apoteket en krona med villkoret att Apoteket tillsammans med aktuellt landsting eller kommun redovisar effekterna och vinsterna med insatta resurser.

Detta skulle ge landsting och kommuner en stimulans att våga göra en investering i farmacevtiska tjänster, staten skulle få ett inflytande över landstingens arbete med läkemedelsfrågan och dessutom få ta del av de resultat som uppnås. Apoteket i sin tur skulle få fart på tjänsteförsäljningen och få en drivkraft att rationalisera sitt arbete för att föra över farmacevtisk kompetens till farmacevtiska tjänster.

Anders Carlsten
Apotekare, forskningschef
Apoteket AB

Jag uppskattar att Läkemedelsvärlden har tagit upp situationen för klinisk farmaci i Sverige. Som nämns görs många viktiga insatser av eldsjälar på några orter och den verksamhet som kan erbjudas är mycket viktig för patienter och samhälle.
Några speciella kommentarer är på sin plats till ledaren om att mer klinisk farmaci behöver komma in i grundutbildningen. Vi har idag en femårig apotekarutbildning. Vi har en bra, vetenskapligt förankrad grundutbildning som leder både till apoteksverksamhet och arbete inom läkemedelsindustrin. Vi är unika i Europa och kanske i världen genom att så många som 20 procent av studenterna går vidare till doktorandstudier och totalt 40-50 procent arbetar inom områden utanför apoteken. Det är viktigt med en bred basutbildning men det är också viktigt med möjlighet till specialisering ? inom alla områden. Den finns idag genom att ett helt år kan väljas fritt av studenten. Det gör också att vi får ?rätt person på rätt plats?. Den planerade mastersutbildningen i klinisk farmaci ger ytterligare specialkunskaper för just den inriktningen.

Det vi som farmaceuter bör bidra med till vården är gedigna kunskaper om läkemedelsval och läkemedelsanvändning till individen, där vi tränats i att värdera läkemedelskombinationer utifrån information i journaler och av patienten själv. Den vetenskapliga grunden är viktig för att till exempel kunna värdera en läkemedelsinteraktion och hur den ska hanteras. Inte alla patienter får biverkningar av en och samma kombination och en känsla för variabilitet och dess orsaker är också betydelsefull. Därför är det viktigt med dialogen med läkare och sköterskor, men även direkt mellan klinisk farmacevt och patient. Jag har svårt att tro att den skulle göra att förhållandet mellan läkare och patient försvåras. Den stärks snarare av att ha en medspelare som kan fokusera specifikt på läkemedelsdelen och motivera patienterna att använda läkemedlen rätt.

Läkarförbundets åsikt om att ?läkemedelsgenomgångar kan göras lika bra av läkare om de får mer tid? representerar nog mer en nödvändig facklig åsikt än verklighetens snäva tids- och resursramar. Det går inte heller att bortse från att apotekarna har fem års heltidsutbildning om läkemedel bakom sig ? från kemiska aspekter till användning i samhället. Läkarna å andra sidan har betydligt mer praktisk erfarenhet av hur läkemedlen fungerar hos sina patienter. Vi kan använda samhällets resurser till att profilera den egna expertisen eller till att tillsammans arbeta för patienternas och samhällets bästa. Jag föredrar det senare.

Ett stort problem i läkarnas nuvarande grundutbildningar är den nästan totala avsaknaden av farmakokinetik samt nedbyggnaden av utbildning i farmakologi, något som de kliniska farmakologerna också har uttryckt en stark oro inför. Det man gör är att slå undan benen för baskunskap om ett av de viktigaste redskapen i läkarens hand ? läkemedlen. Om den delen av utbildningen inte förbättras kommer apotekaren snarare att bli helt väsentlig i vården inom några år.

Även från farmacevtiskt håll uttrycks tveksamheter om att vi kanske blir för lika läkarna. There is no such thing! Varför skulle vi bli det? Däremot måste vi lära oss mer om till exempel lab-värden och klinisk terminologi för att kunna kommunicera våra kunskaper och förstå vårdens behov. Receptförskrivning av farmacevter? Ja, varför inte? På samma sätt som sköterskor har begränsad receptförskrivning skulle väl även farmacevter kunna ha det. Men då är vi ännu längre i framtiden.

…och under tiden tickar sjukvårdskostnaderna vidare.

Margareta Hammarlund-Udenaes
Professor
Uppsala universitet

Tack Per Manell och Jane Ahlqvist Rastad för era svar på mitt inlägg ?Lätt att bli lurad av FASS?. Jag vill börja med att ge Per Manell rätt när han påstår att jag borde ifrågasatt produktresuméernas information om läkemedel ur patientens synvinkel, istället för att klaga på Fass.
Jane Ahlqvist Rastad konstaterar att SPC- och FASS-texter är produktinformation och inte skall användas som en lärobok, något som jag börjar förstå, men har svårt att acceptera. Vad har vi vanliga läkare, sjuksköterskor och apotekare för alternativ?

Mitt problem kvarstår nämligen. Det är besvärande att behöva meddela den ST-läkare som klockan 04.00 en stressig morgon blev missförstådd av öronjouren på grund av att de läste på var sin bensylpenicillin-text (Astra angav dosen till 150 mg/kg/dygn medan IPEX angav 39 mg/kg/dygn för barn på ett år) att ?detta är bara början?, det vill säga att det kommer att bli värre i takt med att fler generika registreras.
Jag hade mycket hellre meddelat att Läkemedelsverket och läkemedelsindustrin beklagar och gör gemensam sak för att försöka påverka den europeiska myndigheten till att tillåta nationellt anpassade texter. Att underlätta vardagen för läkare, sjuksköterskor och farmacevter som arbetar i högt tempo med ordination, administrering respektive expedition av läkemedel måste vara en del av uppdraget för Läkemedelsverket och en del av producentansvaret för läkemedelsindustrin. God patientsäkerhet skapas genom att vi alla tar vår del av ansvaret.

Jag vill passa på att tipsa läkemedelsansvariga sjuksköterskor som tycker att spädning ?omedelbart före administrering? skapar onödig stress ? ring ditt sjukhusapotek så får du hjälp att bedöma stabilitet och hållbarhet för era vanligaste substanser.

Anne Hiselius
Klinisk farmacevt, Jönköping

Syftet med att införa utbyte av läkemedel på apotek var att säkerställa att samhället och patienterna inte betalar mer än nödvändigt för de läkemedel där det finns flera likvärdiga motsvarigheter men med olika pris. Samhället skall då endast fullt ut bekosta det billigaste av dessa läkemedel. Läkemedelsverket bedömer läkemedlens utbytbarhet. Den grundläggande förutsättningen för utbytbarhet är att läkemedlen innehåller samma aktiva substans (i samma mängd) och är i övrigt medicinskt likvärdiga.
För att säkerställa patientsäkerheten infördes möjligheten att för förskrivaren på medicinska grunder motsätta sig ett utbyte. Denna möjlighet har dock utnyttjats i mycket liten utsträckning. Endast tre procent av aktuella recept har varit försedda med ett kryss i rutan.

Regeringen är medveten om att det fanns en viss risk att reformen skulle kunna orsaka problem och har för att kunna rätta till sådana eventuella problem gett Socialstyrelsen i uppdrag att analysera om reformen har inneburit några patientsäkerhetsproblem. Om Socialstyrelsen finner att patientsäkerhetsproblem föreligger så skall de lämna förslag på hur detta kan åtgärdas. Uppdraget skall redovisas i oktober 2004.
Reformen har hittills medfört stora besparingar för samhället och patienterna. Den största besparingen är inte som en direkt följd av de genomförda utbytena utan som en följd av att läkemedelsföretagen nu konkurrerar om priset för de utbytbara läkemedlen. De prissänkningar som har genomförts sedan reformen infördes har under 2003 medfört besparingar på över en miljard kronor.

Elin Michelsen
Departementssekreterare
Hälso- och sjukvårdsenheten
Socialdepartementet