Månads arkivering april 2003

Allergan (A) menar att ett antal konsulenter från Pharmacia (P) ägnat samtal till att misskreditera A:s produkt Lumigan. A skriver att P:s representanter säger att Lumigan ursprungligen skulle vara en Pharmacia-produkt, när A hävdar att det är en egen produkt, samt att biverkningen hyperemi inte skulle vara av övergående art. Enligt A finns i gällande katalogtext ingen uppgift huruvida hyperemi skulle vara övergående eller ej.
I sitt svar hänvisar P till ett pressmeddelande av den 28 oktober 2002 som tillkännager en överenskommelse mellan de båda företagen gällande en patentstrid runt Lumigan. P skriver att enskilda medarbetare möjligen har återgett denna information på ett otydligt sätt men att det ska rättas till.
Angående hyperemi uppger P att man uppmanar sina konsulenter att enbart referera till officiell text från Läkemedelsverket och publicerade kliniska studier. P lovar att återigen träna sina konsulenter och att man aldrig avsiktligt vilselett någon.
IGM friar P angående pressmeddelandet men fäller P beträffande hyperemi. Visserligen lovar P att träna sina konsulenter att återge dokumentation på rätt sätt, men lämnar frågan öppen huruvida biverkningen är övergående eller ej. Det innebär att P inte direkt och tydligt medger upphöra med fortsatt antydan. Det strider mot artikel 2 och 4 i regelverket och IGM-avgiften delas lika mellan företagen.

Det finns ett samband mellan initial känslighet för smärta och hur man sedan svarar på olika smärtläkemedel. Den kanadensiska professorn Jeffrey Mogil vid McGill universitetet i Montreal har i ett stort antal studier visat att olika stammar av laboratoriemöss upplever smärta på väldigt olika sätt. Han har visat att möss som är mer känsliga för smärta också svarar sämre på smärtläkemedel som morfin och vice versa.
Med mer kunskap om genetiken bakom smärtupplevelsen skulle man kunna identifiera personer som är mer smärtkänsliga. Ett blodprov före operation skulle till exempel kunna ge svar på vilken smärtlindring personen ska ha efter operationen.


Kvinnor drabbas oftare
Dessutom tyder Jeffrey Mogils forskning på att de gener som är involverade i smärtupplevelsen är olika för män och kvinnor.
Det är välkänt att kvinnor oftare drabbas av olika smärtsjukdomar som huvudvärk, migrän och kroniska smärttillstånd. Studier tyder också på att kvinnor känner mer experimentell smärta än män och att kvinnor har lägre smärttröskel, lägre smärttolerans och ökad känslighet för smärtsamma stimuli.
Vad som är mer oklart är om detta beror på psykologiska eller fysiologiska skillnader. Jeffrey Mogil menar att det verkar finnas fundamentala neurokemiska och genetiska skillnader som gör att män och kvinnor svarar olika på smärta genom att aktivera skilda områden i hjärnan.
En annan smärtforskare, professor Roger B Fillingim vid universitetet i Florida, Gainesville, USA, menar att en del av skillnaden kan bero på variationer i hormoner. Yngre kvinnor är mer smärtkänsliga under den premenstruella perioden och kvinnor med PMS är mer känsliga för smärta än kvinnor som inte har PMS. Att östrogen påverkar smärtupplevelsen vet man genom att postmenopausala kvinnor som tar östrogen rapporterar mer smärta än män och kvinnor som inte äter östrogen.


Svarar olika på läkemedel
Det är också känt att kvinnor och män svarar olika på smärtstillande läkemedel. Flera studier har visat att kvinnor får bättre smärtlindring av så kallade kappa-opioider och morfin än män. Dessutom tyder preliminär forskning på att ibuprofen kan vara mer effektivt på män än på kvinnor liksom att män har större nytta av smärtlindrande kräm.
Enligt Roger Fillingim är det dock svårt att bestämma könsskillnader för smärtläkemedel eftersom det amerikanska läkemedelsverket FDA inte efterfrågar data som belyser könsskillnader i kliniska studier. Det pågår dock studier som han tror kan komma att påverka rekommendationerna i den riktningen.
När det gäller icke farmakologisk behandling har det visats att kvinnor har större nytta av olika terapier som syftar till att påverka beteendet.


Rödhåriga fick bättre smärtlindring
Nyligen publicerade Jeffrey Mogil forskningsresultat som visar att rödhåriga kvinnor svarar bättre på smärtstillande medel än andra kvinnor och män. Han har identifierat en gen, Mc1r, som kan svara för den könsskillnad som visats när det gäller effekt av kappa-opioider.
Genen har tidigare visat samband med pigmentering på så sätt att varianter av genen ger rött hår och ljus hy hos kvinnor. Jeffrey Mogil och medarbetare testade effekten av kappaspecifika analgetika på muterade möss med en inaktiverad variant av Mc1r. De könsskillnader som fanns hos vanliga möss försvann hos de muterade mössen.
Forskarna testade sedan kappaopioiden pentazocin på män och kvinnor med olika varianter av Mc1r och därmed olika hårfärg. Läkemedlet gav förstärkt svar enbart hos rödhåriga kvinnor men påverkade inte smärtlindrande effekt hos kvinnor med annan hårfärg eller hos män. Forskarna drar slutsatsen att Mc1r påverkar en kappaspecifik smärtväg enbart hos kvinnor.
Jeffrey Mogil menar att en väsentlig del av könsskillnaderna beror på ärftliga faktorer. Andra faktorer som påverkar är sätt att hantera smärta, inlärda könsroller samt hormoner.
Birgitta Gerne

Man kan säga det här mycket kort: Ur klinisk synvinkel finns det inte så mycket nytt. Och det som finns på horisonten, testat i djurförsök, måste visa sitt värde även i kliniken, säger Jan Persson, överläkare och biträdande klinikchef på smärtavdelningen på Huddinge universitetssjukhus.
Jan Persson menar att smärtläkemedel är ett svårt område att forska på, och det är svårt att utvärdera preparaten.
? Särskilt långvarig, icke cancerrelaterad smärta är så komplex. Det är så mycket icke-biologiska faktorer som spelar in.
Smärta är i slutänden subjektiv och faktorer som personlighet, oro, depression, kultur och förväntningar påverkar upplevelsen. Det är därför ett mycket långt steg från djurförsök till kliniska resultat, och det är svårt att få ett homogent patientmaterial. Dessutom ger långvarig påverkan av nervsystemet ofta besvärliga biverkningar.
? Det som fungerar i ett kortvarigt experiment kanske man inte fördrar i längden.

Likheter med epilepsi
De senaste åren har antiepileptika som gabapentin (Neurontin) använts mot neuropatisk smärta. Pfizer jobbar med en uppföljare, pregabalin, som nu testas i fas III. Verkningsmekanismen är något oklar, men substansen påverkar kalciumkanaler på nervcellerna.
Konkurrenten GSK vill utöka indikationen för sitt antiepileptikum lamotrigin (Lamictal). Per-Erik Lygner, neurolog och medicinsk rådgivare på företaget, förklarar att neuropatisk smärta uppkommer vid skador på smärtbanor, perifert eller i ryggmärgen. Det kan till exempel vara efter en amputation, herpesinfektion, diabetes eller bältros.
Det finns flera sorters neuropatisk smärta. Den kan ibland vara paroxysmal, då kommer smärtan i kortvariga, intensiva stötar vid beröring, som när patienten kammar sig. En vindpust kan räcka. Vid andra typer är smärtan brännande, och samtidigt kan patienten ha nedsatt känsel. Det är bland annat vid den första typen som antiepileptika kan verka.
? Enkelt sett kan man säga att neuropatisk smärta ibland kan vara som epilepsi i perifera nervsystemet, säger Jan Persson.
GSK har, liksom många andra företag i branschen, en ny cox-2-hämmare på väg. Den typen av antiinflammatoriska läkemedel kan användas vid flera och vanligare smärttillstånd, men tillför inte något avgörande nytt till behandlingen.
? Det tar lång tid att utveckla läkemedel mot smärta och inflammation. Smalare områden som neuropatismärtor kommer i andra hand, säger Per-Erik Lygner.

Oklara mekanismer
Lamotrigin fungerar genom att blockera natriumkanaler som vidarebefordrar aktionspotentialen i nervcellerna. Många andra läkemedel slår mot receptorerna i stället. En variant som provas mot neuropati är NMDA-receptorantagonister. Ketamin, ett anestesimedel, har en sådan effekt.
Tyvärr ger den här sortens preparat ofta tanke- och varseblivningsstörningar, eftersom NMDA-receptorer finns på många ställen i nervsystemet, även i hjärnan. Astrazeneca håller därför på att utveckla ämnen som modulerar i stället för att hämma. Då hoppas man kunna dämpa överkänsligheten utan att påverka normala signaler.
? De prekliniska resultaten ser bra ut, säger Bror Jonzon, medicinsk rådgivare i experimentell medicin på Astrazeneca.
Ett annat projekt på Astrazeneca, som kommit in i kliniska prövningar, är cox-hämmare som dessutom ger ifrån sig kväveoxid. Klassen kallas cinod, cox-inhibiting nitric oxide donators. Astrazeneca har inlicensierat ett par substanser från ett litet läkemedelsföretag som heter Nicox. I likhet med vanliga inflammationshämmande läkemedel i gruppen NSAID ska substanserna hämma cox-1 och -2, som är viktiga för smärta och inflammation. Samtidigt frisätts kväveoxid, som ska ta bort biverkningar i magen och förbättra blodtrycket. Kväveoxid påverkar också inflammationen, även om Bror Jonzon menar att det är oklart hur det fungerar. Förmodligen kan ämnet både bidra till och lindra inflammation, beroende på koncentration.
Astrazeneca håller just på att utvärdera fas II-studierna på den cinod som kommit längst, AZD 3582. Resultaten har inte varit så bra som man hade hoppats på.

Ännu fler cox
De närmaste åren väntas en rad nya specifika cox-2-hämmare komma ut på marknaden. Även om de kommer att skilja sig en aning i effekt och i vilka indikationer de testats mot, så kommer ingen av dem att revolutionera smärtbehandlingen. Men tack vare ett veterinärmedicinskt rön kan cox-hämmarna bli spännande igen.
En forskare som skulle utveckla bättre smärtstillande medel för hundar upptäckte att det fanns två varianter av det RNA som skulle producera cox-1. Det visade sig att RNA-strängen kan modifieras i cellen och ge upphov till ett nytt enzym, som fick namnet cox-3. Enzymet har senare visat sig finnas även hos människa.
Kanske kan cox-3 vara en del av förklaringen till hur paracetamol fungerar. Paracetamol har nämligen inte särskilt stor affinitet för vare sig cox-1 eller -2 och ger inte heller de magbiverkningar som NSAID ger. Paracetamol binder dock starkare till cox-3. Om man helt kan förstå hur läkemedlet fungerar kan man hoppas att en hundraårig trotjänare i smärtarsenalen kan ge inspiration till bättre läkemedel. Andra idéer om hur paracetamol fungerar är genom att hämma kväveoxidsyntesen eller fånga upp fria syreradikaler.

Ingen brist på idéer
Cox-3 är långt ifrån det enda uppslaget på grundforskningsnivå. Opioider (morfin, metadon med flera) verkar på tre olika typer av receptorer, my, kappa och delta. De flesta läkemedel i klassen verkar framför allt på my-receptorer. Astrazeneca utvecklar läkemedel som riktar sig mot delta i stället. Man har också upptäckt på senare år att my-receptorerna finns i många olika varianter, något som Jan Persson tycker är intressant för framtiden.
? Man kan tänka sig att skräddarsy behandling för en viss patient, en viss smärta. Eller så kan man kombinera flera olika opioider i lågdos.
Andra uppslag är cannabinoider, den omfattande grupp av smärtstillande och lugnande ämnen som bildas vid cannabisrökning, eller conotoxiner, som vissa snäckor använder för att bedöva sitt byte. Tetrahydrocannabinol finns redan godkänt i USA, och conotoxinet ziconotid ska just gå in i fas III.
Andreas Bergström

På 80-talet uppmärksammade Världshälsoorganisationen, WHO, att cancersmärta var otillräckligt behandlad i stora delar av världen. Som en följd av detta upprättade organisationen smärttrappan, även kallad analgetikastegen. Trappan har tre avsatser. På det nedersta steget finns lätta, perifert verkande analgetika som paracetamol och NSAID, icke steroidlika antiinflammatoriska läkemedel. På steg nummer två har lättare, centralt verkande analgetika som kodein och dextropropoxifen tagit plats. Överst i trappan finns tunga, centralt verkande analgetika. Tanken är att ju svårare smärtan är desto högre upp på stegen ska patienten stå.
? Man trodde att smärtan skulle behandlas i relation till sin styrka. Men det har visat sig att denna modell inte håller streck, säger Staffan Arnér, överläkare vid smärtkliniken på Karolinska sjukhuset.
För enligt honom är det skillnad på smärta och smärta. Och det är bara smärta som utgår från en vävnadsskada, så kallad nociceptiv smärta, som kan behandlas enligt smärttrappan. Smärtor orsakade av till exempel skadade nerver eller en ryggmärgsskada bör behandlas med andra läkemedel eller metoder.
? Det är lika felaktigt att behandla en nervskadesmärta enligt analgetikastegen som det är att behandla feber orsakad av virus med antibiotika. Det har inte någon effekt, förklarar han vidare.
Den neuropatiska smärtan har två kännetecken. Dels är den begränsad till den skadade nervens utbredningsområde och dels har den känselförändringar i motsvarande område. Enligt Arnér är det tricykliska antidepressiva läkemedlet amitriptylin förstahandsbehandling vid denna typ av smärta. Även antiepileptika kan användas.

Opiofobi leder till underbehandling
Analgetikatrappan har dock haft och har fortfarande sina fördelar. Metoden är förstås en strategi som ligger nära till hands för läkaren, att börja behandlingen med det som anses vara mindre skadliga läkemedel och sedan fortsätta med allt tyngre artilleri. Men trappan har också haft ett pedagogiskt värde genom att göra opioidbehandling mer tillgänglig för patienter som behöver den. Arnér menar ändå att detta är ett område där patienterna fortfarande är underbehandlade.
? Fördomen om att alla ska bli narkomaner lever fortfarande väldigt starkt. Vi kallar det opiofobi. Men finessen är att patienterna inte blir beroende av läkemedlen om de hjälper, säger han.
Detta är ännu en anledning till att karaktärisera smärtan noga innan behandling sätts in. Det är den smärtlindrande effekten av opioiderna som eftersträvas medan patienten lika gärna kunde vara utan den mer dövande effekten. I en artikel i Läkartidningen skriver Arnér att patienten ofta kan uppleva skillnaden mellan dessa båda effekter av opioiderna. Patienter kan till exempel beskriva upplevelsen av läkemedlet som att ?smärtan har flyttat ut från kroppen? vilket kan jämföras med en beskrivning som att ?jag har en ökande mycket behaglig känsla av välbefinnande men smärtan är fortfarande där?.
Enligt Arnér har 60 procent av kroniskt sjuka smärtpatienter mer än en typ av smärta.
? Patienterna anser själva att de har flera olika typer av smärta och då behöver vi åtminstone kunna skilja på smärta som beror på vävnadsskada och nervsmärta.
Ett problem som han ser det är att läkemedelsindustrin inte gör detta. Nya analgetika lanseras som lämpliga för lätt, stark eller måttlig smärta istället för som inriktade på specifika mekanismer bakom smärtan. I kliniska prövningsprotokoll används begrepp som akut eller kronisk smärta, cancersmärta eller ländryggssmärta trots att både cancersmärta och ländryggssmärta kan bestå av flera olika smärtor orsakade av olika mekanismer. Cancersmärta kan till exempel vara tumörrelaterad eller behandlingsrelaterad.
? Läkemedelsföretagen måste i mycket större utsträckning skilja på smärta och smärta. De klumpar ihop all smärta och det blir inget vidare resultat av det, säger Arnér.

Att mäta smärta är svårt. Smärta är en individuell upplevelse och det gäller att fånga upp patientens egen bedömning. Vas är kanske den mest välkända metoden för smärtskattning. På en tiogradig skala där ena änden motsvaras av ingen smärta och den andra av outhärdlig smärta får patienten märka ut var hon eller han befinner sig just nu.
? Vas är det sämsta du kan använda. Det är det minst tillförlitliga instrument som finns för det är ingen linjär mätning trots att man tror det, säger Elisabeth Svensson, professor i medicinsk statistik och epidemiologi vid Örebro universitet.
Trots detta är mycket av smärtforskningen gjord enbart med Vas som mätmetod och den används också mycket fortfarande.

Vas ingen lätt metod
Andra tekniker är till exempel att använda en form av skala där patienten istället får ange ord som passar in på smärtan. I formulär kan patienter beskriva förändringar i livskvalitet eller påverkan på fysisk aktivitet.
Smärtteckning är en metod där patienten på en tecknad figur får rita ut var smärtan sitter och om den är stickande, molande, brännande och så vidare. Sjukgymnaster kan studera om patienten rör sig i ett speciellt mönster för att undvika smärtan. I en metod ges patienten elektrisk ström i ökande intensitet och uppmanas att säga till när strömmen överensstämmer med den smärta de upplever.
? Man tror att Vas är en lätt metod. Men för den som aldrig haft riktigt ont är det svårt att säga vad som motsvarar högsta steget på skalan. Olika metoder kan fungera olika bra för olika patienter, säger Iréne Lund, legitimerad sjukgymnast som forskar på smärta på Karolinska institutet.

Coxiberna är inget förstahandsmedel. Man kan överväga en coxib som ett alternativ bland andra alternativ för patienter som har flera kända riskfaktorer för magsår, säger Ellen Vinge, specialistläkare i Socialstyrelsens expertgrupp.
Parallellt med Socialstyrelsens rapport har också Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, analyserat coxiberna och deras effekter. I SBU:s systematiska genomgång av tillgänglig litteratur blir kontentan att kunskapen om coxibernas biverkningar på lång sikt är ofullständig. Dessutom är de kostnadseffektivitetsstudier som finns huvudsakligen gjorda av läkemedelsföretagen och tar inte hänsyn till alla negativa aspekter med coxiberna.
? Därför får vi ingen hjälp av de hälsoekonomiska studierna. Men i en kanadensisk oberoende undersökning visade det sig att coxiberna bara är kostnadseffektiva i åldersgruppen 76-81 år, säger Ellen Vinge som också var sakkunnig i SBU:s utredning.
Coxiberna har en smärtdämpande effekt som är jämförbar med den som vanliga icke steroidlika antiinflammatoriska läkemedel, NSAID, ger. Vitsen med dessa nya läkemedel ska därför vara en minskad biverkningsfrekvens, speciellt på den gastrointestinala sidan. Men enligt Socialstyrelsen kan coxiberna ha andra risker som gör att det totala antalet biverkningar inte minskar. Dessutom anser expertgruppen att vinsten i magbiverkningar är liten jämfört med hur det ser ut vid användning av konventionella NSAID. Detta i kombination med coxibernas pris gör att läkemedlen hamnar långt ner på prioriteringslistan.
I utvärderingen, som vid denna tidnings pressläggning var en remissversion, använder expertgruppen framför allt de två stora studierna Vigor och Class som underlag för sina argument. Vigor-studien kunde visa att rofecoxib (Vioxx) minskar antalet magsår och magsårskomplikationer jämfört med behandling med naproxen.

Emea utreder
Men det oväntade fyndet var en ökad risk för hjärtkärlhändelser hos de patienter som fått rofecoxib vilket har blivit mycket uppmärksammat. Om detta är en ogynnsam effekt av rofecoxib eller om det snarare är så att naproxen har en skyddande effekt på hjärta och kärl är fortfarande oklart. Inom den europeiska läkemedelsmyndigheten, Emea, pågår en utredning som tittar närmare på detta.
Class-studien kunde inte visa någon förbättring vid behandling med celecoxib (Celebra) jämfört med ibuprofen och diklofenak på ulkuskomplikationer. När också symtomgivande magsår utan komplikationer räknades med sågs dock en fördel med celecoxib jämfört med ibuprofen. Patienter som samtidigt stod på lågdos acetylsalicylsyra för att förebygga hjärtkärlsjukdom hade mindre nytta av coxiben.
Vioxx och Celebra introducerades på den svenska marknaden 1999 och intog snabbt en betydande plats bland NSAID-preparaten. Redan andra kvartalet 2000 hade kostnaden för coxiberna gått om de övriga. Första halvåret 2002 var rofecoxib och celecoxib de vanligaste receptförskrivna NSAID-preparaten efter diklofenak och naproxen räknat i definierade dygnsdoser.
? De kallades för biverkningsfria NSAID i början, säger Tomas Bremell, reumatolog och medlem i Socialstyrelsens expertgrupp.
Han tycker redan att han börjar se effekterna av Socialstyrelsens rapport och uppger att läkemedelskonsulenterna nu koncentrerar sig mer på preparatens effekter än på biverkningarna. Han tror också att utvärderingen kommer att få ett stort genomslag därför att den kommer samtidigt som landstingen ska ta över betalningsansvaret för läkemedel. Och det är till stor del priset på coxiberna som gör att Socialstyrelsen manar till restriktiv förskrivning.
? Jag tror att vi delvis haft en annan diskussion om prissättningen från företagen hade sett annorlunda ut. Hälsoekonomin tycks utfalla till coxibernas nackdel, menar Tomas Bremell.

Många dör av NSAID
Enligt expertgruppen är kostnaden för en dygnsdos coxib drygt sju kronor vilket är mer än dubbelt så mycket som kostnaden för ett vanligt NSAID. Men Socialstyrelsen kritiseras också från flera håll för att utvärderingen inte täcker in hela samhällsperspektivet.
? Socialstyrelsen ser enögt på tablettkostnaden. Men det handlar om patientnyttan, belastningen på sjukvården och att det kostar pengar att vårda även besvär från magen, blodbrist och ulkus som inte ger komplikationer, säger Tomas Andersson, medicinsk rådgivare på Pharmacia Pfizer som saluför Celebra.
Ulf Haglund, professor i kirurgi vid Uppsala universitet, anser att Socialstyrelsen inte har brytt sig om att ta ställning till alla de problem som konventionella NSAID ger upphov till.
? Sammanlagt 1 000 patienter dör varje år på grund av blödande magsår och jag menar att det är minst 300 av dem som dör på grund av användning av konventionella NSAID. Det är inget obetydligt antal. Vi har ovanligt goda argument för att coxiberna är mer skonsamma än de konventionella preparaten och att de i den meningen räddar liv och sparar pengar, säger han.
Enligt Socialstyrelsen är coxiber alltså bara ett av alternativen vid inflammationshämmande behandling då det finns risk för gastrointestinala biverkningar. Att använda vanliga NSAID tillsammans med en protonpumpshämmare är ett annat alternativ. Vad som är bäst är enligt Ellen Vinge inte studerat systematiskt.
? En billig protonpumpshämmare och ett standard-NSAID kan bli billigare än en coxib. I realiteten använder man nog både hängslen och livrem och ger både coxib och protonpumpshämmare, säger hon.

Mycket få studier har gjorts för att undersöka hur smärta utvecklas över tiden och vad som påverkar kronisk smärta. I en avhandling vid Lunds universitet har Stefan Bergman undersökt förekomsten av långvarig muskelsmärta hos samma personer med tre års mellanrum. Den visar tydligt att varje steg av ytterligare smärta som personen har ökar risken att ta nästa steg i utvecklingen mot kroniska smärttillstånd.
Avhandlingen baseras på en enkät till personer i åldern 20?74 år bosatta i Halmstad och Laholm. Av de 2 755 personer som besvarade enkäten hade 34 procent kronisk smärta i rörelseapparaten. Av dessa hade 11,4 procent kronisk generaliserad smärta och den typen av smärta var dubbelt så vanlig hos kvinnor som hos män. När det gällde mer begränsad smärta fanns det ingen könsskillnad.
Vid en treårsuppföljning hade 16,4 procent i gruppen kronisk regional smärta utvecklat kronisk generaliserad smärta jämfört med 2,2 procent hos personer utan smärta. Mer än hälften av de som ursprungligen hade generaliserad smärta hade det fortfarande tre år senare.

Behandla i tid
? Våra studier visar att forskningen bör inriktas på hela spektret av smärta, från lokal till kronisk smärta. Det är viktigt att kunna bryta den här processen så att man inte till slut hamnar i facket fibromyalgi, säger Stefan Bergman.
En annan avhandling har visat att personer som har väntat för länge på en höftledsoperation ofta drabbas av mer spridd smärta. När man sedan opererade höften så försvann inte de andra smärtorna.
För att ta reda på ännu mer om vad som händer över tiden ska Stefan Bergman nu göra en åttaårsuppföljning av de personer som ingick i studien. Den hoppas han ska ge ytterligare kunskap om de individuella faktorer som påverkar smärta. Vissa personer med ont i ryggen, och som har ytterligare riskfaktorer, kan behöva förses med en varningsflagg som talar om för sjukvården att de behöver extra insatser.
? Jag tror att det finns stora möjligheter att gå in och bryta sådana här förlopp, säger han.

Sensitiseringen central
Det man hoppas på är att lära mer om vad som händer när smärtsignaler från kroppen kopplar om inne i ryggmärgen till trådar som går upp till hjärnan. I synapserna kan det uppstå ett fenomen som kallas sensitisering eller smärtminne som innebär att för varje signal som kommer in så skickas det ännu starkare signaler upp till hjärnan. Till slut kan alla signaler som kommer in ? även beröring och muskelspänning ? bli väldigt smärtsamma och spridas till hela kroppen.
Det forskningen idag fokuserar mest på för att komma åt den här sensitiseringen är NMDA-receptorn. Genom dessa studier har man även bekräftat att smärta och inlärning hör ihop samt att det verkar finnas en koppling till andra känslor som till exempel rädsla.
Studier på transgena möss med förstärkt uttryck av en del av NMDA-receptorn har visat att de reagerar starkare på kroniskt smärtsamma stimuli, men inte på akut smärta. Forskningen innebär att antagonister mot receptorn skulle kunna mildra kronisk smärta men lämna akut smärta opåverkad.
Annan forskning har visat att förändringar i hjärnan som kopplas till kronisk smärta på många sätt liknar de som uppträder när långtidsminnet är förstört. Man har sett att djur som saknar minnesgener ofta har reducerad smärtkänslighet. Forskarna har hittat två proteiner i hjärnan som påverkar dessa funktioner.
Förhoppningsvis kan man i framtiden hitta proteiner som bara påverkar smärtan, vilket skulle göra det lättare att designa läkemedel utan allt för stora biverkningar.

Svårbehandlat
Vid kronisk smärta har perifert verkande värktabletter som regel inte någon effekt.
? Däremot tycks centralt verkande morfinanalgetika dämpa smärtan, men släcker troligen inte ut sensitiseringen. När man slutar med läkemedlen så kan smärtan vara ännu värre, säger Stefan Bergman.
Tricykliska antidepressiva har en viss effekt vid den här typen av smärta. Det höjer serotoninnivån och på så sätt kan det stärka de hämmande signalerna från hjärnan och därmed dämpa processen.

Påverkas av stress
Stefan Bergmans avhandling visar också att utvecklingen av kronisk generaliserad smärta i hög grad påverkas av olika fysiska, psykiska och sociala faktorer. Generaliserad smärta påverkades i högre utsträckning än regional smärta av olika stressande faktorer, eventuellt i kombination med en ärvd eller inlärd sårbarhet.
Att dricka alkohol varje vecka och ha personligt och socialt stöd hade däremot en skyddade inverkan enligt avhandlingen.

Behandling på smärtklinik
Forskning har visat att personer med kronisk smärta har många liknande symtom oavsett var smärtan är lokaliserad eller vad den underliggande orsaken är. Kronisk smärta påverkar en persons uppmärksamhet, det försämrar koncentration och minne samt ökar känsligheten för stress av olika slag. Smärtpatienter blir ofta irriterade och ängsliga, de sover dåligt, vissa slutar arbeta och drar sig undan från familj och sociala kontakter.
På smärtkliniker, där olika experter samverkar, ser man inte smärtlindringen som det huvudsakliga målet. Där försöker man istället att hjälpa människor att komma tillbaka till normala aktiviteter och öka deras livskvalitet. Man använder ofta en kombination av läkemedel och kognitiv terapi.
Experter har länge misstänkt att det finns ett samband mellan smärtsamma fysiska symtom och depression. Forskning har visat att depression kan leda till olika smärttillstånd och vice versa.
Enligt Gunilla Brattberg på smärtkliniken Värkstaden i Stockholm har sex av tio patienter med kronisk smärta underliggande obearbetade trauman i sina liv.
Birgitta Gerne

ALLHAT visade att en tiazid (klortalidon; KL) var lika på primär effektvariabel som en kalciumantagonist (amlodipin; AM) och en ACE-hämmare (lisinopril; LI), men gav mindre hjärtsvikt ? en delkomponent av en sekundär effektvariabel. Några metodproblem i ALLHAT har tidigare diskuterats, bland annat avsaknad av en betablockerararm samt inställningsfas (?wash-out, run-in?) för patienter på tidigare behandling (LT 2003;100:400-7). Resultat i ALLHAT baseras på 33 357 studiedeltagare vid 623 centra. Medelåldern var 67 år, uppföljning i medel 4,9 år.
Det förelåg ingen skillnad i primär effektvariabel (RR 0.98; 95procent KI, 0.90-1.07) eller de sekundära effektvariablerna mellan KL och AM. Man fann dock en 38 procent högre risk (p&lt0.001) för AM att utveckla hjärtsvikt med en 6-årig absolut riskökning på 2.5 procent. Den totala och specifika mortaliteten var lika mellan grupperna, förutom att AM hade signifikant färre fall av icke-kardiovaskulär död, framför allt. våldsam död än KL (p=0.02).

Det fanns inte någon signifikant skillnad i primär effektvariabel (RR 0.99; 0.91-1.08) eller sekundära effektvariabler mellan KL och LI med två undantag. LI hade en 15 procent högre risk för stroke (p=0.02) samt 10 procent högre risk för kombinerad kardiovaskulär sjukdom (p&lt0.001). Ingen skillnad förelåg i total eller specifik mortalitet. Riskökningen var mera uttalad hos afroamerikaner jämfört med övriga, beroende på den sämre systoliska blodtryckskontrollen (4 mm Hg).
ALLHAT visar klart och tydligt att tiazider försvarar och befäster sin plats som ett förstahandsmedel vid hypertonibehandling för breda patientgrupper. Detta innebär att lågdos av tiazider starkt bör övervägas och rekommenderas att ingå i basbehandlingen vid hypertoni hos njurfriska personer över 55 år.
Tolerabilitet (gikt, impotens) för använda läkemedel har ej redovisats, endast effekter på två allvarliga sidoeffekter som magblödning och angioödem. Den ökade diabetesrisken i KL betydde inte så mycket enligt vissa eftersom den inte ökade kardiovaskulära händelser och mortalitet, men skillnaden kan bli mer betydelsefull på sikt eftersom hypertonibehandling insatt hos en 55-åring ofta förväntas pågå länge. Mikrovaskulära diabeteskomplikationer är ej redovisade. Kalciumantagonist (KA) behandling visade sig kliniskt säker i huvudvariablerna. Ingen ökad frekvens magblödningar sågs.

Huvudresultat i ANBP2
Efter en medeluppföljningstid av 4,1 år sågs en likvärdig blodtryckssänkning på ?26/12 mm Hg i båda armarna. Det inträffade 695 kardiovaskulära händelser eller dödsfall i armen med ACE-I terapi (56.1 per 1 000 patientår) mot 736 i tiazidarmen (59.8). Detta innebar en relativ riskreduktion på 11 procent motsvarande en risk ratio (95procent KI) på 0.89 (0.79-1.00;p= 0.05) till fördel för ACE-I terapin, något som dock blev än mer uttalat hos män, 0.83 (0.71-0.97; p= 0.02). Ingen påvisad skillnad sågs hos kvinnor. För enskilda diagnoskategorier noterades bland annat en lägre risk för hjärtinfarkt med ACE-I, 0.68 (0.47-0.98), men ingen skillnad i totala stroke, 1.02 (0.78-1.33).
Varför utföll en behandling baserad på ACE-I mer gynnsamt i ANBP2 än i ALLHAT? Orsaken kan vara patientsammansättningen i studierna. Medan gruppen afroamerikaner utgjorde hela 36 procent i ALLHAT, så var gruppen icke-kaukasier endast 5procent i ANBP2. Det är välkänt att afroamerikaner svarar dåligt blodtrycksmässigt på en ACE-I behandling, men mycket väl på diuretika beroende på saltkänslig hypertoni.

Även om patientunderlaget i ANBP2 mer liknar svenska förhållanden så får ALLHAT studien tillmätas en särskild tyngd eftersom den genomfördes på ett betydligt större antal patienter och registrerade fler händelser. En basal behandling med ett lågdosdiuretikum försvarar väl sin plats hos patienter över 55 år med hypertoni och additiva riskfaktorer, men sannolikt uppvisar dessa medel en särskild fördel hos kvinnor (osteoporosprevention).
För äldre män med hypertoni tycks ACE-I ha en bättre effekt än tiazid enligt ANBP2, men ej enligt ALLHAT. Läkemedel ur båda grupperna får sägas vara väldokumenterade och behandlingsvalet får ofta styras av andra faktorer (komorbiditet, tolerans, kostnader). Frågan om behandlingsval för medelålders män (&lt55 år) är dock fortfarande öppen, där risk för hosta (ACE-I) samt impotens och gikt (tiazider) får beaktas. KA-behandling hade samma huvudeffekter som tiazid i ALLHAT och är därmed användbar och kliniskt säker, men bör undvikas vid ökad risk för hjärtsvikt. Kombinationsbehandling behövs hos flertalet hypertoniker och då kan olika preparategenskaper verka synergistiskt och minska biverkningar. Ett utmärkt exempel på gynnsam kombination bygger på tiazid plus preparat som hämmar RAS.

ALLHAT är genom sin storlek den viktigaste jämförande studien av blodtryckssänkande behandling som genomförts. Den bekräftar intrycket från tidigare studier att tiazider är lika bra och i vissa avseenden bättre än nyare läkemedelsgrupper. Läkemedelsindustrin och många tongivande blodtrycksexperter har länge framhävt de hypotetiska fördelarna med ?moderna? dyrare läkemedel framför de gamla, billigare och bättre dokumenterade. Tiaziderna bör nu återupprättas som förstahandsval vid blodtryckssänkande behandling och övriga läkemedelsgrupper betraktas som värdefulla komplement när behandlingen kräver flera läkemedel, vid biverkningsproblematik eller andra samtidiga sjukdomar.
Resultaten från ANBP2 bekräftar erfarenheter från tidigare studier att ACE-hämmare är ett bra alternativ till tiazider. Skillnaderna i utfall för tiazider och ACE-hämmare i ALLHAT resp ANBP2 är svårtolkade. Båda studierna har metodologiska problem, som kan spela in. Genom sitt stora antal deltagare och kliniska händelser samt smala konfidensintervall har ALLHAT större tyngd än ANBP2 när alla studier skall vägas samman.

Anders Cronlund (AC) diskuterar det han kallar ?myten om dubbla kostnader? i Läkemedelsvärlden Nr 4 2003, sid 5. Med detta menar han att ?Ledande opinionsbildare på läkemedelsområdet hävdar att för varje krona som läggs på läkemedel uppstår minst en lika stor kostnad för felaktig läkemedelsanvändning?. Hans slutsats är att ?talet om dubbla kostnader är en myt?.

AC anser att bakgrunden till ?myten? är en sju år gammal amerikansk artikel (Arch Intern Med 1995;155:1949-56) där man kostnadsberäknat det man kallar ?drug related morbidity? (ungefär ?kostnader på grund av terapimisslyckanden med läkemedel?). Han kritiserar studiens uppläggning samt att forskarna haft anslag från en apoteksorganisation och att de därmed inte skulle vara trovärdiga. Verkligheten är att de höga amerikanska kostnaderna har räknats fram inte bara i en utan i flera studier publicerade i välrenommerade tidskrifter (till exempel. Arch Intern Med 1997;157:2089-96 och J Am Pharm Assoc 2001; 41:192-9). I de två senare studierna är de framräknade kostnaderna ännu högre än i den som AC hänvisat till.

Den USA-studie AC nämner innebar en insamling och värdering av patienters läkemedelsrelaterade problem (LRP). AC jämför med en ny studie som anger att man i den rutinmässiga receptexpeditionen på svenska apotek upptäcker LRP hos omkring 2,5 procent av kunderna (Int J Pharm Pract.1999;7:40-50). Med så få LRP i Sverige skulle man inte kunna komma upp i den höga kostnad som USA-studien anger. Antalet LRP bland patienter med recept på apotek är dock inte 2,5 procent utan runt 30 procent, och den höga nivån upptäcks först om man intervjuar patienterna (Int J Pharm Pract 2000;8:198-203, Läkemedelsvärlden 2000;104, Nr 9, sid 10). De 2,5procent som AC refererar till är de problem som upptäcks av apoteken, inte de som patienterna verkligen har.

Sammanfattningsvis anser jag att de kostnader för terapimisslyckanden med läkemedel som räknats fram i USA är de bästa data vi för närvarande har. Tyvärr vet vi inte i vilken grad de amerikanska och svenska förhållanden överensstämmer, men det är rimligt att anta att det finns en likhet. Så vitt jag vet har det heller inte hävdats i debatten att kostnader för misslyckad terapi i Sverige skulle vara exakt samma som läkemedelskostnaden. Det som sagts är att kostnaden även i Sverige sannolikt är mycket hög, och uppskattningar på 10-20 miljarder kr per år har presenterats. Därmed skulle det som AC kallar en myt hamna ganska nära en rimlig uppskattning.

Apoteksmonopolet ifrågasätts med jämna mellanrum. Nu senast är det Konkurrensverket som föreslår en utredning av konkurrens inom och mellan olika typer av läkemedel. För, skriver Konkurrensverket, ?en avveckling av monopolet och en fungerande konkurrens mellan fristående apotek ger bättre förutsättningar att få en prissättning på läkemedel som i ett samhällsekonomiskt perspektiv motsvarar en effektiv användning av resurserna?.
Den typen av argument baseras på en ideologi som säger att fri konkurrens alltid innebär bättre service och lägre priser. När det gäller läkemedel har man i Sverige hittills funnit att det är produkter som bör säljas i system där faktorer som kvalité, säkerhet och kontroll väger tungt.
Tillsammans med konsumentens trygghet var dessa faktorer avgörande när Farmaciförbundet tidigt (redan 1997) tog ställning för ett sammanhållet apotekssystem. Under de fem år som gått har vår hållning i frågan stärkts och skälen till det är flera.

I grunden handlar det om att vi vill arbeta i ett system där alla människor har rätt till de läkemedel de behöver oavsett var i landet de bor och hur mycket de tjänar. Vi ser verksamheten inom Apoteket som en del av den svenska hälso- och sjukvården och vill arbeta i ett system där kunderna kan känna sig trygga. Trygga i och med att kvalité och säkerhet står i fokus och trygga i att ett ständigt förbättringsarbete pågår för att ytterligare höja kvalité och service och samtidigt sänka kostnaderna. Ta läkemedelsreformen och kampanjen för att lämna in överblivna läkemedel som exempel! Skulle de ha gått att genomföra i ett avreglerat system med en mängd privatägda apotek?

Det är också här vi ser utvecklingsmöjligheterna för oss som anställda. De finns i den utveckling av samarbetet med vården som pågår. De finns i den ökande specialiseringen inom företaget, en konsekvens av den omorganisation som bygger på att de fysiska apoteken ska avlastas uppgifter för att kunna ägna mer tid åt att möta kunderna, ge råd och god service. De finns också i den tydliga tendens att allt fler produkter blir receptfria och säljs i egenvården. Såväl där som i recepthanteringen är rådgivning och uppföljning viktiga inslag för att minska antalet läkemedelsrelaterade problem och i förlängningen läkemedelskostnaderna.
När det gäller Konkurrensverkets tankar om att priser och service är bättre i fri konkurrens visar ett flertal internationella jämförelser att de svenska läkemedelspriserna är låga, framför allt gäller det handelsmarginalen i distributionsledet, det vill säga de svenska apoteken.

Särskilt intressant är att göra en jämförelse med Norge som avreglerades för snart två år sedan. Där har den förväntade prissänkningen nästan helt uteblivit. Svenska farmacevter, verksamma i Norge, vittnar också om att kvalitetsarbete och kompetensutveckling får komma i andra hand när det viktigaste är att få kunderna att lista sig på det egna apoteket. För dem som bor på den norska landsbygden har det definitivt inte inneburit förbättrad service. Det intryck man får är att nyetableringar av apotek enbart sker där de nya ägarna bedömer att det finns lönsamhet.

Allmänheten rapporterar till Kilens biverkningsenhet via telefon, fax, email, Kilens hemsida, brev och personliga besök. En tacksammare grupp rapportörer får man leta efter. ?Om min erfarenhet kan bidra till att hjälpa någon annan, så har den inte varit förgäves. Tack för att du lyssnade!?

Men vad är en konsumentrapport värd, är den bara en ?terapeutisk vinst? för den enskilda eller finns det något mer? Är konsumentens rapport mindre värd än läkarens?
Under årens arbete med konsumentrapportering har än det ena än det andra argumentet framförts MOT en sådan verksamhet. Konsumentens rapporter bildar ett ovetenskapligt brus, konsumenten är okunnig och kan inte skilja på biverkning, sjukdom och annat, tycker kritikerna.
Vi frågar ? ovetenskaplig och okunnig i förhållande till vad? Vi antar att rapporterna jämförs med läkarnas. Är läkarnas spontanrapporter vetenskapliga? Är läkarna kunniga på att biverkningsrapportera? I alla fall gör de det alltför sällan. Om vi menar allvar med rationell läkemedelsanvändning behöver vi rapporter från samtliga aktörer.
Oenighet om värdet av konsumentrapportering gör dock att en gemensam databas för samtliga rapporter skulle underminera konsumentverksamheten. Det är nödvändigt att konsumentrapporteringen har en egen bas med egen profil och status ? då kan de båda systemen samverka och komplettera varandra.

För att tillvarata rapporter från både konsumenter och professionella, föreslår Kilen inrättandet av en oberoende nämnd för rationell och säker läkemedelsanvändning, med företrädare för politiker, departement, socialstyrelse, Läkemedelsverket, Kilen, sakkunniga med flera.
Konsumentrapportering är kontroversiell och ifrågasatt, men utvecklingen kan inte hejdas. Intresset för projekt och seminarier är stort såväl i våra grannländer som runt om i världen, även WHO har läkemedels- och patientsäkerhet på sin agenda. I vårt land och i många andra länder växer det fram en ökad misstro mot vården och läkarna och där är rädslan för biverkningar en viktig del. Den rädslan kan bara stävjas med ökad insyn och medverkan! Den rädslan kan bara stävjas om konsumentens röst blir hörd och räknas!

Redan 1996 visade Newman och Hulley att statinerna och fibraterna framkallar olika typer av malignitet hos gnagare vid blodhalter som ligger nära de kliniska. Risken för cancer hos homo förkastas emellertid av dem som testat dessa preparat på människor med argumentet att vi ännu inte sett en ökning. Argumentet är emellertid irrelevant och dessutom fel.
Kemisk carcinogenes hos homo sapiens är en process vars resultat i vissa fall först ses efter decennier. Lungcancer uppstår till exempel inte efter 7-8 års rökning. Men latenstiderna från den första patologiska celldelningen till den manifesta kliniska bilden torde variera höggradigt mellan de olika cancertyperna därför att i kalkylen ingår även den tid det tar att upptäcka cancern samt åldern hos de exponerade. Låt oss därför spekulera.

Om kolesterolsänkning har en generell cancerstimulerande effekt även hos homo sapiens, vilken typ av cancer kan vi förvänta oss att se först och hos vem? Svaret på den första frågan är, att det bör vara de cancertyper som är lättast att upptäcka, alltså de ytligt lokaliserade. Svaret på den andra är, att åldringar bör drabbas först, därför att den största riskfaktorn för cancer är ålder. Och det är just vad vi sett.
I de två simvastatinstudierna 4S och HPS ökade incidensen av hudcancer (non-melanoma). Skillnaden var inte signifikant i varje studie för sig, men blir det om vi lägger ihop siffrorna (simvastatingrupperna 256/12490, kontrollgrupperna 218/12490; p=0,028). Tyvärr har ingen av de andra studierna redovisat hudcancerincidensen.
I CARE sågs bröstcancer, en annan ytlig malignitet, hos tretton kvinnor i pravastatingruppen, men blott hos en kvinna i kontrollgruppen, en höggradig signifikant skillnad. I den senaste statinstudien PROSPER, som uteslutande omfattade patienter över 70 år ökade den totala cancerincidensen signifikant i behandlingsgruppen, och vinsten på 22 färre kardiovaskulära dödsfall åts upp av ett överskott på 24 cancerdödsfall. Det procentuella antalet cancerfall ökade dessutom med tiden i pravastatingruppen. Siffrorna för de fyra åren var således 2,3, 2,9, 2,7 och 3,9 procent, medan motsvarande siffror i kontrollgruppen var 2,0, 2,6, 1,9, och 2,6 procent. Författarna bortförklarade fynden då en metaanalys av samtliga statinstudier inte visade en ökad cancerincidens. Genomsnittsåldern i de tidigare studierna var emellertid minst 20 år lägre än i PROSPER och hudcancer var inte medräknad.

Enligt försöksledarna av de nämnda studierna beror den ökade cancerincidensen efter statinbehandling uteslutande på slumpen. Ingenting nämns heller om cancer i rapporternas sammanfattningar, och uppmaningar att hålla ett vaksamt öga på cancerrisken i fortsättningen verkar mest som läpparnas bekännelse. Hur skall detta gå till efter experimentens avslutning, i synnerhet om man som i den senaste statinstudien ASCOT slutar i förtid? Detta beslut ter sig anmärkningsvärt då vinsten beträffande kardiovaskulär och total dödlighet (-0,2 procent och ?0,5 procent) var både icke-signifikant och lägre än i stort sett alla tidigare statinstudier. Cancerincidensen skiljde sig inte signifikant mellan grupperna. Då vi inte delges några siffror får man anta att incidensen ökade, annars hade siffrorna med all säkerhet publicerats.
Det finns emellertid ingen anledning att sitta med armarna i kors och hoppas att försöksledarna har rätt och att allt skall gå väl. Om statinbehandling framkallar cancer bör det redan nu kunna avläsas av en case-control-studie och med betydligt större säkerhet. Frågan man bör ställa är, hur många patienter med nyupptäckt cancer som fått statinbehandling, hur länge och i vilken dos, jämfört med kontrollpersoner av samma ålder och kön. Här finns ett angeläget kliniskt projekt för en forskargrupp utan industriell anknytning.

Katt nekades narkotika

(Helsingborgs Dagblad)

En man försökte köpa ut ett narkotikaklassat preparat till sin katt på apoteket i Svalöv. Receptet var förfalskat och mannen åtalas nu för brukande av falsk urkund, skriver Helsingborgs Dagblad.
Veterinären vars namn var förfalskat på blanketten hade tidigare skrivit ut ett läkemedel mot epilepsi till katten. När mannen ville ha mer nekade veterinären, eftersom katten verkade frisk. Under utredningen framkom att mannen försökt hämta ut beroendeframkallande medel till katten på ett apotek i Malmö också.

Sätt fart på Apoteket!

(SUNDSVALLS TIDNING)

Låt McDonalds ta över ruljansen på apoteken. Då skulle expedieringstakten höjas, tror ledarskribenten i Sundsvalls tidning, som tog tid när han hämtade ut sin medicin:
?Det tog tre minuter för läkaren att titta i halsen, klämma på bihålorna och ordinera penicillin. Sedan tog det nästan 45 minuter att komma fram i apotekets ?kanal? för att få ut tabletterna. Att det tar lika lång tid att få ut sin medicin som att laga en Janssons frestelse eller att lära sig arabiska alfabetet är något man bör ifrågasätta?, tycker ledarskribenten.

Gammalt välfärdssystem

(UTBLICK)

? Dagens välfärdssystem är byggt för tidigare decenniers hälsoproblem, det vill säga fysiska skador. Men idag lider vi mer och mer av psykosociala problem, konstaterar stressexperten och docenten i psykologi, Aleksander Perski i Folkhälsoinstitutets tidskrift Utblick.
Dagens stressbehandling bygger på sjukskrivning och antidepressiva läkemedel, säger han. Även om en del stresspatienter kan behöva serotonin får det absolut inte vara den enda behandlingen.
Det politiska systemet är så långsamt i reaktionen att stresssjukdomarna hunnit växa till gigantiska hälsoproblem innan något händer, säger Perski.