Risken för hjärtkärlsjukdom är mer än dubbelt så stor hos personer med diabetes jämfört med normalpopulationen. Att en intensifierad behandling kan minska den risken väsentligt bekräftas av en dansk studie, Steno 2, som nyligen publicerades i New England Journal of Medicine (2003;348:383-393).
För de diabetiker som fick intensiv behandling minskade den absoluta risken med 20 procent och den relativa risken med 50 procent att drabbas av någon kardiovaskulär händelse.
Färre komplikationer
Forskarna randomiserade 160 patienter med typ 2-diabetes till att antingen få konventionell vård eller intensiv behandling. Patienterna i intensivgruppen behandlades med en stegvis introduktion av livsstilsförändringar och läkemedelsterapi för höga blodfetter, högt blodtryck, högt blodsocker och mikroalbuminuri. Alla patienter i intensivgruppen fick också aspirin och vitaminsupplement liksom ACE-hämmare oavsett blodtryck för att hindra fortskridandet av njursjukdom. Efter år 2000 fick båda grupperna ACE-hämmare eftersom man ändrade behandlingsrekommendationerna i Danmark.
Efter en uppföljningstid på 7,8 år hade en eller flera kardiovaskulära händelser förekommit hos 44 procent av patienterna i gruppen som fick konventionell terapi mot bara 24 procent i intensivgruppen. Dessutom hade de intensivbehandlade väsentligt färre diabeteskomplikationer i njurar och ögonbotten.
Övertygande bevis
Studien utgör det bästa beviset hittills på nyttan av en intensifierad behandling mot flera riskfaktorer jämfört med en konventionell behandling, skriver diabetesläkaren Caren Solomon i en kommentar i samma nummer av tidskriften (s 457-459).
Beroende på upplägget av studien kan man inte säga vilken intervention eller kombination som svarade för fördelarna. I tidigare studier är det väl underbyggt att aggressiv behandling av lipidnivåer och blodtryck är motiverat liksom användning av aspirin för diabetiker med kardiovaskulära riskfaktorer. Stora kliniska studier har visat att statiner minskar risken för kardiovaskulära händelser med 25 procent, aspirin med 15 procent och blodtrycksreduktion med 50 procent.
Alltid ACE-hämmare
Men finns det bevis för de andra förebyggande åtgärderna i den aktuella studien, undrar Caren Solomon. Forskarna i Steno 2 undersökte inte effekten av ACE-hämmare på kardiovaskulär risk eftersom dessa medel skrevs ut i båda grupperna. I en annan studie (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) minskade behandling med ACE-hämmare antalet kardiovaskulära händelser med en fjärdedel hos patienter med diabetes och minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor oavsett om de hade mikroalbuminuri. Det tyder på att ACE-hämmare bör övervägas för högriskpatienter med diabetes även om de inte har högt blodtryck och mikroalbuminuri, skriver hon.
Andra studier, som UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), har visat att glukoskontroll enbart ger liten minskning i kardiovaskulär risk. Trots intensiv glukoskontroll med insulin eller en sulfonureid reducerades inte risken för hjärtinfarkt signifikant och risken för stroke inte alls jämfört med konventionell terapi.
En möjlig slutsats är att påverkan på associerade riskfaktorer innebär mer skydd för hjärtat än bra kontroll av glukosnivåer, hävdar Caren Solomon. Hur som helst är god glykemisk kontroll berättigad för att reducera risken för nefropati, retinopati och neuropati.
Livsstilsförändringar viktig del
I den danska studien var målet med dietförändringar att fettet skulle begränsas till mindre än 30 procent av det dagliga energiintaget och att mättat fett bara skulle vara 10 procent.
Allt mer tyder på att det är bra att ersätta mättat fett med omättat fett liksom att göra andra förändringar som att äta mer fullkornsbröd, frukt, grönsaker och att reducera intaget av bearbetade kolhydrater än att reducera fettet totalt, kommenterar Caren Solomon.
Personerna fick också rådet att motionera minst 30 minuter tre till fem gånger i veckan och erbjöds hjälp att sluta röka.
Inte optimalt
Trots att patienterna i intensivgruppen troligen är mer motiverade än en genomsnittspatient, var det mindre än hälften som nådde de målnivåer som var uppsatta för blodtryck och mindre än en femtedel för glykolyserat hemoglobin.
Det visar att det går att få ännu bättre resultat. Utmaningen i framtiden är att alla patienter ska nå uppställda mål och behandlingsrekommendationer, är de danska forskarnas slutsats.
Bekräftar svenska riktlinjer
?Resultaten stämmer väl med vår kliniska erfarenhet och det är utmärkt att det dokumenteras vetenskapligt i en så ansedd tidskrift som NEJM, säger Åke Sjöholm, överläkare vid Medicinkliniken på Södersjukhuset i Stockholm som har Sveriges största diabetesmottagning.
Resultaten stämmer väl med vad som visades i den brittiska UKPDS-studien i slutet på 90-talet, att det inte räcker med att behandla blodsockernivån för att förhindra komplikationer utan även andra riskfaktorer som blodtryck, rökning, blodfetter med mera, menar han.
? Denna kunskap är väl spridd bland diabetologer, men precis som författarna själva konkluderar, ligger den stora utmaningen att sprida denna viktiga kunskap till primärvården som handlägger majoriteten av patienter med typ 2-diabetes, säger han.
Månads arkivering februari 2003
Intensiv behandling av typ 2-diabetes lönar sig
Oklart vilka som bör ha cytostatika efter operation av äggstockscancer
Kemoterapi är ofta effektiv när det gäller att krympa tumörer i äggstockarna när de har spritt sig, men terapin botar sällan cancern. Därför ville läkare från flera europeiska länder testa om kemoterapi, som ges direkt efter operation innan cancern har spritt sig, ger bättre prognos.
I två parallella studier, som startade 1990, ingick sammanlagt 925 kvinnor med äggstockscancer men utan synliga tecken på tumörer utanför äggstockarna.
Efter kirurgi fick hälften av kvinnorna kemoterapi med cisplatin eller karboplatin och ibland kombinerades dessa läkemedel med andra kemoterapeutika. Den andra gruppen fick ingen kemoterapi utan observerades bara. För samtliga patienter antogs att all cancer hade avlägsnats.
Resultaten visar att efter fem år kom cancern tillbaka hos 35 procent av de kvinnor som inte fick behandling mot bara 24 procent hos de som fått kemoterapi.
Det var också fler behandlade kvinnor som överlevde än i gruppen som inte fått kemoterapi.
Men forskarna undrade hur behandlingen kunde rädda liv om tumören hade tagits bort fullständigt. Var fanns cancercellerna som kom tillbaka? För att ta reda på det undersökte de hur fullständigt kirurgerna hade kunnat bekräfta att cancern bara fanns i äggstockarna och inte hade spritt sig.
Forskarna fann att kirurgerna ofta inte hade kunnat bekräfta att cancern endast var lokaliserad till äggstockarna. Analysen visade att i de fall då kirurgerna verkligen kunde bevisa detta, då räddade inte heller tilläggsbehandling med kemoterapin liv. I den situationen hade både behandlade och obehandlade kvinnor relativt god överlevnad. Det var alltså bara när det fanns tvivel om vilket stadium av cancer som patienten hade som tillägg av kemoterapi gav någon fördel.
I en kommentar i samma nummer av tidskriften (Journal of the National Cancer Institute 2003; 95:94) skriver Robert Young, president för American Cancer Society, att det viktigaste är att läkarna blir bättre på att identifiera de patienter som har respektive inte har nytta av kemoterapi. Genom att endast selektera högriskpatienter för tilläggsbehandling kan man begränsa användningen av kemoterapi vid äggstockscancer. Den behandlingsmodellen bör användas tills det kommer randomiserade studier som visar bättre prognos för en större andel som behandlas med cytostatika.
Fett aktiverar receptor vid diabetes
Forskare i Lund har upptäckt att fett kan fungera som en signalsubstans i kroppen och aktivera en speciell receptor hos cellerna i viktiga organ som hjärta och lever. Receptorerna har benämnts FFAR (free fatty acid receptor) och de har en klar koppling till diabetes. Man har sett att de påverkas av antidiabetesläkemedlen glitazoner.
Upptäckten av FFAR kan ge en ny förklaring till sambandet mellan fett och diabetes, tror professor Christer Owman.
Forskargruppen har patentsökt receptorns funktion för att kunna använda den för utveckling av läkemedel mot diabetes och fetma.
Potentiell RA-terapi hindrar oönskad benbildning
Reumatoid artrit kännetecknas av inflammation och oönskad benbildning av ben i kroppens leder, vilket resulterar i värk och minskad rörlighet. Dagens läkemedel mot reumatism är huvudsakligen antiinflammatoriska och smärtstillande, men det finns hittills ingen behandling som hindrar ytterligare benbildning i lederna.
Baserat på studier av de mekanismer som styr benbildningen visar en avhandling vid Umeå universitet av Lovisa Hessle nu på nya tänkbara sätt att behandla reumatism. Genom att blockera vidare tillväxt av oönskat ben i leder skulle man enligt hennes hypotes kunna hejda sjukdomsförloppet.
I avhandlingen presenteras nya data om tre proteiner i skelettet (benämnda TNAP, PC-1 och ANK) som reglerar benbildningen. De tre proteinerna har förmåga att styra koncentrationen av en molekyl, oorganiskt pyrofosfat, som hindrar benproduktionen. En rubbning i förekomst av en eller flera av dessa tre proteiner i benvävnad kan ändra koncentrationen av oorganiskt pyrofosfat, som automatiskt utlöser en minskning eller en ökning av benproduktionen.
Avhandlingen visar att möss med reumatism fick en ökad rörlighet när de behandlades med ett preparat som blockerar ett av de tre proteinerna.
De nya kunskaperna i hur benbildningen regleras kan bidra till utvecklingen av effektivare behandlingar mot bensjukdomar, men även för behandling av åderförkalkning.
NOTISER
Bildanalys vid läkemedelsutveckling
Med hjälp av datorprogram kan man mäta olika egenskaper hos levande celler och på så sätt få bättre möjligheter att leta efter effektiva läkemedel. Metoden med bildanalys ger även ökade möjligheter att förstå olika processer i levande celler, exempelvis hur cancer utvecklas.
Joakim Lindblad har i en avhandling vid Uppsala Universitet tagit fram och satt samman metoder för att göra mätningar av olika egenskaper hos celler med hjälp av datoriserad bildanalys. Avhandlingen omfattar hela processen, från att man får en bild i datorn till att man får reda på vilka av cellerna som reagerade på ett tillfört ämne.
Proinsulinhalt risk för typ 2-diabetes
Den så kallade proinsulinhalten i blodet kan användas för att förutsäga risken för typ 2-diabetes och hjärtsjukdom. Det visar Björn Zethelius som i sin avhandling jämfört hur olika metoder för att mäta insulinhalten kan användas som riskmarkörer. Konventionella insulinmätmetoder är ospecifika och mäter immunoreaktivt insulin som innehåller både proinsulin och insulin.
Sammanfattningsvis visar resultaten av avhandlingen att det snarare är proinsulinhalten och inte insulinnivån i blodet som står för de observerade sambanden med typ 2-diabetes och hjärtkärlsjukdom.
Viagra för sexproblem av antidepressiva
Sildenafil (Viagra) är effektiv när det gäller att behandla sexuell dysfunktion som är kopplad till terapi med antidepressiva läkemedel. Det visar en placebokontrollerad studie publicerad i JAMA (2003;289:56).
I studien ingick 90 patienter i en medelålder av 45 år som hade behandlats med antidepressiva läkemedel i tre till fyra år. Hälften av patienterna med aktiv behandling fick bättre sexliv.
Mikrodosering ger snabbt information om nya läkemedel
Enligt en av grundbultarna för modern läkemedelsutveckling måste en läkemedelskandidat genomgå omfattande tester i djurmodeller för att utvärdera effekt och säkerhet innan den för första gången provas på människa. Detta tillvägagångssätt har helt nyligen ställts på ända tack vare lanseringen av en ny testmetod som döpts till mikrodosering.
Genom att tidigt ge ytterligt låga doser av ett kandidatläkemedel till försökspersoner blir risken för biverkningar i praktiken noll. Därmed slipper man de stora och kostnadskrävande säkerhetstesterna på djur som annars hade varit nödvändiga om dosen varit högre. De små mängderna ? i storleksordningen nano- och mikrogram ? innebär också att den farmakologiska effekten helt uteblir, men i stället kan testet ge information om andra viktiga egenskaper hos läkemedlet.
?Vi kan på ett tidigare skede få en uppskattning om hur substansen tas upp, distribueras och försvinner ur människokroppen. Vitsen är att vi använder människa som ?specie? för kandidatselektion. Därmed får vi ett bättre beslutsunderlag för vilka substanser som ska gå vidare till kliniska studier på människa. I sin tur kan det innebära att fler kandidatläkemedel överlever i de fullskaliga
patientstudierna, säger Anders Grahnén, forskningschef för Quintiles skandinaviska dotterbolag och adjungerad professor i klinisk läkemedelsutveckling vid Uppsala universitet.
Visar upptag i målorgan
Tillsammans med forskare vid PET-centrum på Akademiska sjukhuset i Uppsala har Quintiles utvecklat ett koncept för mikrodosering med PET-kamera. Principen är att läkemedlet märks in med en radioaktiv kolisotop och i mycket liten mängd sprutas in i en försöksperson. Genom att följa hur isotopen sönderfaller kan man se vart läkemedlet tar vägen i kroppen, till exempel om det tas upp i tänkta målorgan som cancertumörer eller hjärnan.
Olika in vitro- och in vivo-system som förutsäger hur läkemedelskandidater uppför sig i människa har blivit mer och mer centrala i den tidiga framtagningsprocessen av nya läkemedel. Men även om sådana testsystem utvecklas och förfinas alltmer är det enligt Anders Granhén och andra förespråkare för mikrodosering alltså bäst att också utvärdera kandidaterna på människa.
?Nyligen undersökte vi på uppdrag av ett läkemedelsföretag tre nya substanser för verkan i centrala nervsystemet. Med ledning från biologiska tester hade bolaget rangordnat substanserna efter hur mycket man ?trodde? på dem. Men då vi genomfört en mikrodoseringsstudie visade det sig att den substans som bolaget hoppades mest på knappt alls fördelades till hjärnan, medan den de trodde minst på togs upp bäst, berättar Anders Grahnén entusiastiskt.
Enligt honom kan det i vissa fall till och med bli möjligt att med ledning av resultat från en mikrodoseringsstudie helt sortera bort de substanser som inte alls visar sig ha de egenskaper man önskar.
?Förutom att spara tid och pengar behöver då färre försöksdjur sätta livet till, säger Anders Grahnén.
Han tar upp ett fall med ett läkemedelsbolag som trots upprepade studier med olika doser av ett nytt antipsykotiskt läkemedel inte sett någon effekt alls. När man till slut undersökte substansen med PET-kamera visade det sig att den inte alls togs upp i hjärnan, vilket förklarade problemen man hade haft i patientstudierna.
?Detta var visserligen innan vi använde PET för mikrodosering, men om bolaget hade undersökt läkemedlets distribution på ett tidigt stadium i en mikrodoseringsstudie skulle man nog definitivt valt att gå vidare med en annan substans, säger Anders Grahnén.
Att studera upptag till målorgan är inte det enda som det nya testkonceptet kan användas till. Som exempel berättar Anders Grahnén om ett företag som sett att en läkemedelskandidat gav skador på binjurarna i försöksdjur.
?Nu undrade bolaget om dessa skador kunde tänkas uppstå även i människa. I en mikrodoseringsstudie visade vi att substansen koncentrerades till binjurarna också hos försökspersoner. Därmed drogs slutsatsen att kandidaten inte var värd att studera vidare, säger han.
Högre doser testas på apa
En nackdel med mikrodoseringsstudier är att de inte nödvändigtvis ger en sann bild av hur ett läkemedel uppför sig i kroppen om det ges i en terapeutisk (högre) dos. Anledningen är att kroppens system som styr över ett läkemedels farmakokinetiska egenskaper oftast är icke linjära, vilket i sin tur kan påverka hur distributionen ser ut i olika doser.
?Men i vårt koncept ingår även att man gör en studie med terapeutiska doser på en primat. Då kan man uttala sig om fördelningsmönstret i den låga dosen på människa är det samma som i den höga dosen. Enligt våra undersökningar stämmer dessa överens för de flesta substanser, säger Anders Grahnén.
Grundtanken bakom mikrodosering har funnits länge. Att principen först nu kunnat gå från idé till praktisk tillämpning är tack vare nya analys- och syntestekniker. I Uppsala har professor Bengt Långström och hans kollegors arbete vid PET-centrum varit en nödvändig förutsättning för att metoden ska kunna användas brett. Under de senaste åren har de utvecklat kemiska syntesmetoder som gör det möjligt att märka in merparten av alla upptänkliga läkemedelsmolekyler med en radioaktiv atom av kol-11.
?I början av 80-talet räknade jag på att vi skulle kunna märka in 15?20 procent av substanserna som finns i FASS. I slutet av 80-talet var siffran uppe i 60?70 procent. Jag har inte räknat på var vi ligger i dag, men vi kan nu märka ännu fler molekylpositioner och sannolikt på enklare vis. Så när det gäller ?små? molekyler ligger vi långt framme, men mer komplicerat blir det med stora makromolekyler som proteinläkemedel, säger Bengt Långström.
PET är inte den enda analysmetod som i dag används för mikrodoseringsstudier. Sedan ett par år erbjuder det brittiska bolaget CBAMS kommersiella analyser med accelererad masspektroskopi, AMS. Det är en ny teknik som är upp till hundratusen gånger mer känslig än konventionell masspektroskopi.
Skillnaden mellan PET och AMS är att den förra tekniken främst ger en bild av distributionen i kroppen medan den senare används för att följa halter i blodet över längre tidsperioder och kan därigenom ge fingervisning om läkemedlets farmakokinetiska egenskaper. AMS kan också komma att användas för att samtidigt analysera kinetiken för flera olika läkemedel, så kallad ?casette dosing?.
?PET och AMS är snarare kompletterande tekniker än konkurrerande, säger Bengt Långström.
Riktlinjer klara från EMEA
Kravet att först säkerhetstesta nya läkemedel på djur innan de för första gången provas på människa finns kvar även om det bara rör sig om extremt låga doser. Dessa skyddar till exempel inte från eventuella mutagena egenskaper som den nya substansen kan ha. Därför måste även kandidatläkemedel som mikrodoseras först genomgå ett begränsat antal säkerhetstester på djur.
Läkemedelsverket i Uppsala har varit ?rapportör? i arbetet med att ta fram de första EU-riktlinjerna för sådana säkerhetsstudier inför mikrodosering som fastslogs i januari av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA.
?Eftersom doserna är väldigt låga är det rimligt att inte kräva lika omfattande djurstudier som när terapeutiska doser ska ges. Vi tar hänsyn till vilken typ av substans det är och vad man vet om den farmakologiska och kemiska gruppen sedan tidigare. Enligt de nya riktlinjerna är gentoxicitetstestning och toxicitetsstudier på ett djurslag ett baskrav, säger Lena Björk, enhetschef vid Läkemedelsverket.
Mikrodoseringstekniken ligger ännu i sin linda och hur stor betydelse den kommer att få för läkemedelsutvecklingen återstår att se. Jan Lundberg som är global chef för ?drug discovery? inom Astrazeneca-koncernen är avvaktande inför metoden.
? Om det är möjligt brukar någon av de första studierna på människa som vi göra med nya substanser inkludera en PET-komponent för att undersöka distributionen i kroppen. Men vi är öppna för nya tekniker, och just mikrodosering med PET verkar kunna passa speciellt bra för CNS-läkemedel. Fast med de resurser som står till förfogande för oss som stort läkemedelsbolag kan det vara viktigare att lägga krutet på att så fort som möjligt studera funktionella effekter i högre doser på människa, säger Jan Lundberg.
Läkemedel mot förkylning fortfarande avlägset
På hösten och vintern är tusentals svenskar hemma från jobbet för att ta hand om sin egen eller barnens förkylning. Utebliven produktion kostar miljarder för samhället varje år. Ändå är förkylning inget prioriterat forskningsområde. Det finns inget nationellt förkylningscentrum som kämpar för att lösa förkylningens gåta. Läkemedelsindustrin gör inga storsatsningar för att få fram läkemedel mot en sjukdom som ändå går över innan man hinner få en tid på vårdcentralen för att få ett recept.
Annika Linde är chef på virologiska avdelningen på Smittskyddsinstitutet. Hennes specialområde är egentligen influensa. Sjukdomarna liknar varandra, även om influensa är klart allvarligare. Förkylning, även känd som övre luftvägsinfektion, infektiös rinit eller rinofaryngit, är ett samlingsnamn för olika virusinfektioner. Annika Linde räknar upp rhinovirus, coronavirus, influensa C, enterovirus, RS-virus, parainfluensavirus och adenovirus. Rhinovirus är det vanligaste, och det finns i mer än hundra olika varianter.
? Det är svårt att få ett läkemedel som kan ta alla virus. Man skulle kunna tänka sig något immunstärkande, säger Annika Linde.
Det finns flera publicerade vetenskapliga arbeten som beskriver försök med interferon för att snabba på tillfrisknandet. Interferon aktiverar immunförsvaret. Tyvärr fick en del försökspersoner näsblod av behandlingen. Det enda Annika Linde kan rekommendera är ett sunt leverne och ordentligt med sömn. Dessutom är C-vitamin bra för slemhinnorna, men det behövs inte mer än vad som ingår i varierad kost.
Snuvad på godkännande
Förra året var det ändå nära att ett läkemedel mot förkylning kom ut på marknaden. Picovir (pleconaril) från läkemedelsföretaget Viropharma i USA gick igenom fas III med positiva resultat, men blev inte godkänt av det amerikanska läkemedelsverket FDA.
? Vi startade en sexveckors profylaktisk studie under förkylningssäsongen. Då fick vi telefonsamtal från kvinnor som använde p-piller och hade fått blödningar mitt under menscykeln, berättar Mark McKinlay, vice vd på Viropharma och ansvarig för forskningen på pleconaril.
FDA motiverade sitt avslag med att preparatet kan ge menstruationsstörningar, minska effekten av p-piller och leda till resistenta virusstammar. Risken för oönskade graviditeter är en för allvarlig biverkning för ett preparat mot en lindrig sjukdom som förkylning. Annars har resultaten varit positiva. Pleconaril förkortade sjukdoms-tidenmed i snitt en dag. Men det fungerar bara på rhinovirus, som står för 50-80 procent av förkylningarna.
Föregångaren till pleconaril togs fram i Mark McKinlays laboratorium på 1980-talet. Utifrån kristalliserade rhinovirus designade man en liten molekyl som band till kapsiden, virusets skal. Molekylen hindrar viruset att binda till kroppens celler. Om det ändå lyckas ta sig in i en cell kan inte kapsiden öppnas och släppa ut sitt innehåll.
Omkring 1 500 varianter av molekylen har testats, och den bästa har valts ut. Patentet ägs av Santa Fe-Synthelabo, och är giltigt till 2012. Innan dess måste en produkt vara ute på marknaden om det ska vara lönsamt.
I näsan i stället
Problemet med ett läkemedel som pleconaril är att det har en måttlig effekt och det måste börja tas omedelbart när infektionen börjat. För att kunna säljas måste biverkningarna vara i det närmaste obefintliga och kostnaden låg.
Läkemedelsjätten Aventis arbetade tillsammans med Viropharma för att få pleconaril godkänt. Efter avslaget avbröts samarbetet. Mark McKinlay vill nu i stället ge preparatet som nässpray. På det sättet kan doserna i nässlemhinnan bli höga utan att några skadliga mängder kommer ut i kroppen och stör menscykeln. Han hoppas på nya kliniska prövningar snart, men det förutsätter att Viropharma får en ny partner som är beredd att satsa de pengar som krävs.
Den andra sidoeffekten FDA oroade sig för var uppkomst av resistenta virus. Mark McKinlay tror att den risken är mycket låg.
? Förkylningen går snabbt över. De virusmängder som sprids när resistenta virus hunnit uppstå är mycket små.
Fler nosar på området
Om pleconaril inte skulle lyckas finns det ett par konkurrenter. Pfizer har en proteashämmare, AG7088, i fas II. Det är samma klass av läkemedel som används i bromsmediciner för hivsmittade. Virus tillverkar stora proteinmolekyler som måste delas av proteaser för att fungera. Den processen blockeras av Pfizers preparat.
Ett litet företag som heter Perlan arbetar med en antikroppsinspirerad molekyl som inte har kommit ut i klinisk prövning än. Den blockerar ICAM-1, en receptor på nässlemhinnans celler som viruset binder till. Antikroppar tillverkas normalt i odlingar av genmodifierade däggdjursceller. Processen är dyr och därför knappast lämplig för förkylningsmedicin. Men Perlan har i stället lyckats få bakterier att tillverka en liknande molekyl till mycket lägre kostnad.
Den dag ett läkemedel mot förkylning godkänns är det dags att avgöra om det är värt att subventionera. Att lufsa runt i hemmet ett par dagar med mysbyxor och pappersnäsdukar är inget förskräckligt lidande för den enskilde. Och för samhället som helhet är förlusten kanske mycket mindre än vad som syns på frånvarosiffrorna. Några enstaka dagars frånvaro är en välbehövlig paus för många. Om vi inte hade förkylning att skylla på fick vi nog hitta på någon annan diagnos ? kanske tillfällig utbrändhet?
Allt stöd borta för att östrogen förebygger hjärtsjukdom
Hormonersättningsterapi, HRT, ska endast ges för behandling av klimakteriebesvär, det ska ges i lägsta möjliga dos, det ska ges under så kort tid som möjligt och det gäller oavsett ålder när behandlingen börjar. Det är slutsatserna i nya rekommendationer till produkttexter från läkemedelsmyndigheterna i Europa och USA efter analys av data från världens hittills största studie av östrogenbehandling, WHI (Women´s Health Initiative Study). Den avbröts i förtid för snart ett år sedan främst på grund av ökad risk för bröstcancer men även för hjärtinfarkt, stroke och trombos.
Därmed har stödet för förebyggande behandling mot hjärtsjukdom med det kvinnliga könshormonet östrogen helt försvunnit. Sedan WHI stoppades har användningen av HRT rasat. I Sverige har försäljningen gått ner med cirka 20 procent.
Anledningen till den minskade användningen av HRT ligger både hos patienter och läkare, menar Marie Bixo vid institutionen för obstetrik och gynekolog vid Umeå universitetssjukhus. Kvinnor efterfrågar inte behandling i samma utsträckning som tidigare, det har till och med blivit svårt att rekrytera patienter till de läkemedelsprövningar med HRT som man har vid institutionen.
? Sedan har läkarna blivit mer restriktiva i att skriva ut hormonersättning, inte för klimakteriebesvär men man är idag mer benägen att ompröva behandlingen efter ett tag, säger hon.
I SBU-rapporten som kom förra året och i vårdprogram har det slagit igenom att de enda godkända indikationerna för HRT är klimakteriebesvär samt benskörhet för riskpatienter.
En tendens i dag är att man försöker använda så låg dos som möjligt. Det finns ett par lågdospreparat på marknaden och fler är på väg.
Osäkerhet kring lägre dos
Men det finns ännu inga studier som bekräftar att de verkligen ger lägre risk. Det tar också många år innan man får så stora patientgrupper att man kan dra slutsatser om risk för cancer och annan sjukdom. Där är WHI-studien unik i sitt stora patientmaterial.
Hittills har lägre doser HRT använts främst vid prevention av benskörhet där det är fråga om användning under lång tid. När kvinnorna kommer upp i 60-års åldern växlar man ner till lägre doser i stället.
?Det som är nytt nu är att man börjar behandla med lågdos tidigare. Men vad det har för effekt på risker har vi ingen aning om. Jag ser personligen en risk i att man litar för mycket på att det skulle vara mindre riskabelt innan man vet säkert, säger Marie Bixo.
Både för och emot
Det finns flera anledningar att ta WHI-studien med en nypa salt, menar hon. Man kan inte rakt upp och ner översätta den till europeisk behandlingstradition, vi använder både andra östrogener och andra gestagener än i USA. Trombosrisken i WHI är lite högre än man tidigare trott, men samtidigt är det den i särklass största studien som visar positiva resultat när det gäller risk för höftfrakturer. Det är fortfarande inte större risk för bröstcancer än man tidigare känt till, bara att risken kommer lite tidigare.
? Jag tror inte att sista kapitlet är skrivet än, säger Marie Bixo.
? Det finns mycket teoretisk grundforskning som handlar om positiva effekter av östrogen, inte minst på hjärnan. Kvinnornas inställning kan svänga snabbt beroende på vad som står i dags- och veckopress. Vi vet att den information som vi och apoteket står för inte är det som kvinnor grundar sina beslut på.
Minskad risk med plåster?
En svensk studie på 30 000 kvinnor som publicerades i höstas visade att det är progesteronet i kombinationspreparat som ger den ökade risken för bröstcancer. Studien gjordes vid onkologkliniken, Lunds universitetssjukhus, under ledning av professor Håkan Olsson.
När forskarna analyserade data från kvinnorna, som följts sedan början av 90-talet, framkom att det var kvinnor som ätit kombinationspreparat som hade förhöjd risk för bröstcancer och inte de som av olika orsaker ätit enbart östrogen. Den teorin stöds också av att det bara var den del av WHI som hade kombinationsbehandling som avbröts, den med enbart östrogen fortsätter.
Ett sätt att minimera risken skulle därför kunna vara att tillföra gestagen lokalt i slidan eller livmoderhalsen.
När det gäller östrogenets påverkan på hjärtat finns det rapporter om att östrogentillförsel via plåster skulle kunna minska risken för trombos jämfört med orala medel.
FASS-texterna ska ändras
Östrogenbehandling har granskats av det europeiska läkemedelsverket EMEA och resulterade i december förra året i ett förslag till gemensam produkttext för alla länder som i sin tur påverkar vad som ska stå i FASS. I den ligger inbakat alla nya aspekter när det gäller effekt, risk och nytta/risk balans.
?Det innebär inte någon stark skärpning för svenskt vidkommande eftersom vi redan har bara två indikationer godkända, det vill säga symtombehandling av klimakteriebesvär och förebyggande behandling av benskörhet hos kvinnor med ökad risk, säger Ingemar Persson, chef för biverkningsenheten på Läkemedelsverket.
De nya studierna kommer inte heller att påverka behandlingsrekommendationerna i Sverige.
Det som skiljer de nya produkttexterna från tidigare är bland annat att varningar ska införas för alla HRT när det gäller ökad risk för koronar hjärtsjukdom under det första årets behandling. Alla HRT ska även innehålla uppgifter om hur stor risken för stroke och venösa blodproppar är. När det gäller bröstcancer är risksiffrorna ungefär desamma som tidigare, men de är bättre underbyggda genom kontrollerade randomiserade studier.
Till skillnad mot tidigare poängteras också att lägsta möjliga dos bör användas och att behandling med HRT bara ska hålla på så länge som fördelarna med lindrade besvär överväger riskerna.
FDA ändrar indikationer
I USA är det uppskattningsvis närmare tio miljoner kvinnor som använder olika östrogenpreparat. Sedan WHI studien publicerades har drygt en tredjedel av kvinnorna slutat med HRT. I mitten av januari införde FDA nya varningstexter på alla östrogenpreparat som i stort överensstämmer med EMEA:s.
FDA har också ändrat två av de tre godkända indikationerna för Premarin och Prempro som ingick i WHI. Indikationen värmevallningar är oförändrad medan indikationen prevention av osteoporos har fått tillägget att andra alternativ än östrogen ska prövas liksom indikationen behandling av torra slemhinnor där vaginala produkter ska väljas i första hand.
FDA ger också rådet att alla kvinnor som behandlas med HRT ska göra kontinuerliga mammografiundersökningar. Viktiga frågor för vidare studier är enligt FDA bland annat om lägre doser eller andra typer av HRT som plåster innebär en lägre risk.
Studierna inte etiska
National Institute of Health (NIH) i USA ordnade i höstas ett möte med flera hundra experter för att skapa reda i den förvirring som den stoppade WHI-studien har skapat i USA. Många amerikanska läkare ifrågasatte om resultaten är representativa för kvinnor i 50-årsåldern eftersom medelåldern i WHI-studien var betydligt högre. I framtiden bör forskarna fokusera på 50-59 åringar var budskapet från experterna.
Samtidigt är det tveksamt om stora hormonstudier kan betraktas som etiska längre på grund av den ökade risken eller ens går att genomföra. Ett faktum som underströks när det brittiska forskningsrådet meddelade att de stoppat en planerad stor studie på 22 000 kvinnor kallad WISDOM (Women´s International Study of long Duration Oestrogen after Menopause).
Inte lär det bli lättare sedan myndigheterna i USA fört upp östrogener på sin officiella lista över kända humana karcinogener. Enskilda östrogener har funnits med tidigare, men det är den första rapporten som listar dem som grupp.
Även positiva effekter
För att komplicera bilden ytterligare har det också publicerats studier som visat positiva effekter av HRT. En analys av data från HERS visar att kvinnor med hjärtsjukdom har 35 procent lägre risk att utveckla diabetes än de som inte fått HRT.
Studier har även visat att HRT kan ha positiv effekt när det gäller att utveckla Alzheimers sjukdom. Den senaste är en prospektiv studie (the Cache County Study) på 1 357 män och 1 889 kvinnor i USA. Forskarna fann att kvinnor som använde någon form av HRT hade en lägre förekomst av Alzheimers sjukdom under en uppföljningsperiod på tre år än de som inte använde HRT.
?Cancerns gåta anser jag vara löst?
Cancerns gåta är löst. Själva grunderna för vad som får en cell att börja dela sig okontrollerat och bilda tumörer är kända. Det menar Jonas Bergh, professor i klinisk och molekylär onkologi vid Karolinska institutet och en av Sveriges ledande cancerforskare. Man vet vilka gener som brukar vara inblandade och att felen uppstår genom mutationer, som kan ha flera olika orsaker. Det är också klart att det inte räcker med en enskild mutation. Cancer är en produkt av en olycklig kombination av felaktigheter i arvsmassan, där en del kan vara medfödda.
Det är känt sedan länge att bröstcancertumörer kan utvecklas väldigt olika. Några sprider sig snabbt i kroppen, de flesta har en långsam utveckling till en början och kan åtgärdas vid tidig diagnos och ett fåtal växer knappast alls.
? Man ser bröstcancer som en sjukdom, men det finns icke en tumör som är den andra lik, säger Jonas Bergh.
Med moderna molekylärbiologiska metoder kan man i allt högre grad få en uppfattning om hur en viss cancertumör ska behandlas. Modeord inom farmakologin som farmakogenetik och individualiserad behandling är vardagsmat för onkologerna.
På Radiumhemmet på Karolinska sjukhuset, där Jonas Bergh är överläkare, samlas regelbundet tio till tolv läkare från olika specialiteter för att hitta den bästa behandlingen för varje patient. Det kallas multidisciplinära teamkonferenser och ska garantera en vård med hög och enhetlig kvalitet. På samma sätt samlas specialister vid varje återfall. Det finns en mängd olika behandlingsalternativ att välja på, och det kommer ständigt nya.
Farmakogenetik och proteomik
Under de mer än 20 år som Jonas Bergh varit cancerforskare har förstås vissa forskningsspår visat sig vara återvändsgränder.
? Jag hade hoppats att vi skulle kunna bota fler patienter med återfall. Vi höll på mycket med autolog benmärgstransplantation. Jag trodde att det skulle bli ett starkt genombrott, men det har inte gett något resultat i randomiserade studier.
Å andra sidan ser han genchipsen som en mycket positiv överraskning. Med ett genchips, eller microarray, kan man samtidigt studera aktiviteten hos tusentals gener i ett cellprov. Tidigare kunde man bara testa enstaka gener, men eftersom cancer beror på en kombination av mutationer gav det inte så mycket.
De senaste månaderna har flera vetenskapliga artiklar visat hur genchips kan användas för att förutspå hur en tumör kommer utvecklas. Målet är att kunna välja behandling utifrån tumörens egenskaper. Samtidigt kan man också leta efter olika varianter av gener som påverkar nedbrytningen av läkemedel, och utforma behandlingen utifrån den kunskapen. Det kallas farmakogenetik.
Ett annat modeord är proteomik, kartläggning av de proteiner som finns i en cell och hur de samverkar. Jonas Bergh tror att det är ett viktigt område att satsa på. I framtiden kommer terapier kunna riktas mycket specifikt mot en viss tumörtyp, utan att skada andra celler. En viss utveckling i den riktningen finns redan. Men grundstommen i dagens läkemedelsbehandling är cellgifter, som slår mot alla celler som delar sig.
Kraftig ökning
Bröstcancer drabbar omkring 6 300 personer varje år i Sverige. En av tio kvinnor kommer få sjukdomen under sin livstid. Många andra cancerformer kommer vid hög ålder, men den största åldersgruppen som får diagnosen är 50?60-åringar. En del patienter är så unga som 30 år.
Sedan 1960 har man sett en konstant ökning av antalet fall. Delvis beror det förstås på en växande och åldrande befolkning, men även om man tittar på jämförbara åldersgrupper har risken att insjukna fördubblats på 40 år.
Ärftliga faktorer står för fem till tio procent av risken att insjukna, och ett par mutationer som ger ökad risk är kända (se separat artikel). Det är inte helt klart vilka miljöfaktorer som är avgörande, men bröstcancer är betydligt mindre vanligt i Japan, trots att människor lever lika länge och med motsvarande välstånd. Ättlingar till japaner som invandrat till USA visar efter ett par generationer samma risk som den övriga befolkningen.
? Jag tror att det beror på den hormonella miljön, säger Jonas Bergh.
De hormoner som är verksamma under en kvinnas menscykel verkar öka risken. Kända riskfaktorer är nämligen tidig första mens, barnlöshet, p-piller och hormonbehandling vid klimakteriet. Graviditeter före 25 års ålder ger ett visst skydd. Vid graviditet och amning mognar celler i brösten och blir förmodligen mindre känsliga.
Hög alkoholkonsumtion tycks ge en viss ökad risk enligt en ny studie, i övrigt har man inte kunnat koppla bröstcancer till någon speciell kost eller något särskilt ämne.
Allt lägre dödlighet
Samtidigt som allt fler insjuknar blir vården bättre. 1500?1600 dör varje år, knappast någon ökning trots att antalet insjuknade har gått upp kraftigt. Av de som insjuknar dör 15 procent inom fem år, 25 procent inom tio år. Samtidigt kan man aldrig ge en patient ett klart besked om att hon är botad. Återfall kan komma långt efter den första tumören. Vissa typer av tumörer ger dock en bättre prognos än andra. I statistiken kallar man patienter botade om de dör utan att ha fått återfall.
Den allt lägre dödligheten beror dels på bättre behandling, med operation, cellgifter, hormonbehandling och strålning, dels på tidig diagnostik. Socialstyrelsen rekommenderar alla landsting att kalla kvinnor mellan 40 och 75 till regelbunden mammografiundersökning. Syftet är att upptäcka cancern på ett så tidigt stadium som möjligt.
Talar i nattmössan
Sverige har hållit sig väl framme inom cancerforskningen, särskilt sett i förhållande till folkmängden. Jonas Bergh ser tyvärr vissa tecken på att den starka ställningen håller på att försvinna.
? Det hänger ihop med hur man allokerar sina resurser. Sverige är glesbefolkat. Det är viktigt att centralisera för att se variationerna i cancern, man behöver se flera hundra patienter varje år.
Jonas Bergh tycker inte att cancervården och cancerforskningen har de resurser som är motiverade. Han hänvisar till en SBU-utredning som visade att fem till sju procent av sjukvårdsresurserna går till cancervård, samtidigt som en tredjedel av befolkningen drabbas av cancer och hälften av dem dör av det.
? De som säger att cancersjukvården får mycket pengar, de talar i nattmössan, om man jämför med den totala sjukvårdsbudgeten.
? Visst är vissa mediciner väldigt dyra, men man måste göra en analys av kostnaden per vunnet levnadsår.
?Dramatiska förändringar på väg?
Nya cytostatikaregimer och fler alternativ vid endokrin behandling har bidragit till att uppemot tre fjärdedelar av bröstcancerpatienterna idag överlever tio år eller längre mätt från diagnostillfället.
Adjuvant (understödjande) systembehandling ges idag regelmässigt, med undantag för patienter som har tidiga cancerformer med små tumörer och som saknar lymfkörtelmetastaser.
? Generellt kan man säga att vi har övergått till en alltmer effektiv understödjande läkemedelsbehandling på senare år, säger Håkan Olsson, professor i onkologi vid universitetssjukhuset i Lund.
En exempel är introduktionen av cytostatikaregimen FEC (fluorouracil, epirubicin och cyklofosfamid) istället för den tidigare etablerade CMF-regimen (cyklofosfamid, metotrexat och fluorouracil) som inledande adjuvant kemoterapi. FEC-regimen har i flera studier visat sig ge överlevnadsvinster jämfört med CMF.
? Beläggen för att det man gör inledningsvis är mycket viktigt har blivit allt starkare under de senaste åren. Behandlingsintensiteten bör vara hög i det tidiga skedet, säger Håkan Olsson.
Tätare intervall ger fördelar
En för patienterna mycket krävande kombination, kemoterapi i högdos följt av autolog stamcellstransplantation, fick efter preliminära positiva rapporter ett visst genomslag på 1990-talet. Denna terapiform är dock sedan ett par år på väg att försvinna.
? Tyvärr gav inte detta vad man hoppats på när man utvärderade metoden i kliniska prövningar, säger Håkan Olsson.
Dagens FEC-kurer ges vanligtvis en gång var tredje vecka i ett halvårs tid. Enligt studieresultat som presenterades vid den internationella bröstcancerkongressen i San Antonio i december 2002 kan dock tätare behandlingsintervall vara att föredra.
? Mycket tyder på att behandling varannan istället för var tredje vecka kan ha ett överlevnadsvärde, säger Håkan Olsson.
Stora kliniska forskningsansträngningar, inte minst i Sverige, görs idag för att optimera de befintliga cytostatikakurerna. Ett exempel är den pågående SBG 2000-1-studien, som initierats av professor Calle Blomqvist vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. Studien utvärderar en ny princip för individuell dosanpassning av cytostatika inom FEC-regimen via mätning av nivåerna av vita blodkroppar.
På senare tid har insikten att effekten av cytostatikakurerna vid bröstcancer av allt att döma är tvådelad vuxit fram.
? Förutom den etablerade cellgiftseffekten på cellcykeln tycks man även få en indirekt, hormonell effekt, säger Håkan Olsson.
Mest använda cancerläkemedlet
Vid sidan av kemoterapi ges i många fall även adjuvant endokrin behandling. Målet är att blockera effekten av de hormoner, främst östrogen, som bidrar till tumörens tillväxt. En förutsättning för denna behandling är att tumören har östrogenreceptorer. Brösttumörer utgörs i regel av en blandning av östrogenreceptorpositiva och negativa celler.
Tamoxifen (Nolvadex med flera specialiteter) har sedan mitten av 1970-talet varit det dominerande antiöstrogena läkemedlet. Preparatet, som binder direkt till tumörcellernas östrogenreceptorer, är globalt sett det mest använda cancerläkemedlet alla kategorier. Medlet används vid såväl tidig som metastaserande sjukdom, och idag till såväl pre- som postmenopausala kvinnor. I genomsnitt svarar ungefär två av tre drabbade kvinnor på behandlingen.
Utmanare till tamoxifen
De så kallade aromatashämmarna har på senare tid slagit igenom som ett alternativ till tamoxifen vid endokrin behandling av bröstcancer, än så länge främst som palliativ behandling vid metastaserad sjukdom. Läkemedelsgruppens måltavla är ett enzym, aromatas, som omvandlar androgener till östrogener. Aromatashämmarna har en lång historia; den första kandidatsubstansen testades på människa redan 1973 men uppvisade en oacceptabel toxicitet och begränsad effekt. Idag finns tre moderna aromatashämmare på den svenska marknaden, anastrozol (Arimidex), exemestan (Aromasin) och letrozol (Femar). Ytterligare preparat befinner sig i sen klinisk utveckling.
De tre läkemedlen på marknaden har alla i jämförande studier visat vissa fördelar jämfört med tamoxifen vid metastaserad bröstcancer. I framtiden är det dessutom sannolikt att aromatashämmarna kommer att användas som primär adjuvant terapi. I en nyligen publicerad stor studie, Atac, visade sig anastrozol ge betydligt bättre överlevnad än tamoxifen hos dessa patienter.
? Längre tids uppföljning och resultat av fler randomiserade studier krävs dock innan man kan dra säkra slutsatser, säger Nils-Olof Bengtsson, överläkare vid onkologiska kliniken vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå.
Många val vid svår sjukdom
Ett brett spektrum av cytostatiskt och endokrint verkande läkemedel används idag för behandling av metastaserande bröstcancer, och fler är på väg. Grunden är i regel hormonbehandling, som hos premenopausala patienter ofta ges i kombination med kastration. Den senare kan utföras kirurgiskt, radiologiskt eller medikamentellt med LHRH-agonisten goserelin (Zoladex).
Andra behandlingsalternativ vid avancerad sjukdom är de omskrivna taxanerna (se även separat artikel) paklitaxel (Taxol) och docetaxel (Taxotere). Den kemiskt komplexa läkemedelsgruppen, som har sitt ursprung i trädet Taxus brevifolia, utövar sin cytotoxiska effekt genom att hämma celldelningen, mitosen.
Monoklonala antikroppar har av många förutspåtts spela en viktig roll i framtidens cancerbehandling. Än så länge finns dock bara en sådan, trastuzumab (Herceptin), på marknaden (se LMV 5/01).
Trasuzumab har bara effekt om antikroppens måltavla, receptorn HER2, finns på ytan av tumören ifråga. Så är fallet i cirka 20 procent av de metastaserande brösttumörerna, och ett gentest är därför obligatoriskt före en eventuell behandling.
Dramatisk förändring
En generell trend är att flera preparat som idag huvudsakligen används vid metastaserad sjukdom stegvis är på väg in i den adjuvanta behandlingen av icke-metastaserad bröstcancer. Förutom aromatashämmarna utvärderas taxaner, Herceptin och bisfosfonater på denna indikation. Resultat från randomiserade studier tyder på att taxaner som tillägg till den första linjens adjuvanta behandling ger överlevnadsvinster.
?Själv är jag en försiktig general, utan evidens bör vi inte ändra klinisk praxis. Men det är troligt att vi står inför en dramatisk förändring inom de närmaste åren, säger Nils-Olof Bengtsson, som själv deltar i en studie av trastuzumab som adjuvant behandling.
Astrazenecas antiöstrogen fulvestrant (Faslodex) godkändes i april 2002 i USA mot framskriden, hormonkänslig bröstcancer och väntas nå Europa i år. Medlet verkar liksom tamoxifen på östrogenreceptorn, men saknar den partiella agonisteffekt som tamoxifen har vid sidan av sin antagonistiska inverkan (för en mer detaljerad beskrivning av mekanismen, se LMV 6/02).
Två heta och uppmärksammade spår inom den onkologiska läkemedelsutvecklingen på senare år är tyrosinkinas- respektive angiogeneshämning.
? Angiogeneshämning är väldigt i ropet, och är en tänkbar framtida behandlingsmodalitet vid bröstcancer. Men trots många läkemedelskandidater finns ännu begränsade kliniska resultat. Studier med tyrosinkinashämmare vid bröstcancer planeras, men inte heller där finns ännu några solida kliniska data, säger Nils-Olof Bengtsson.
En rad läkemedelskandidater med varierande verkningssätt utvärderas dock idag globalt i fas III-studier (se tabell). Bröstcancer är ett terapiområde där den industriella forskningsaktiviteten är jämförelsevis hög och inom den närmaste tioårsperioden lär flera nya läkemedelstyper ? de flesta med endokrin inriktning ? kunna introduceras om allt går enligt planerna.
Besvärlig etik när ärftlighet utreds
Bland dem som insjuknar i bröstcancer finns ett ärftligt samband i enbart 5-10 procent av fallen. I en tredjedel av fallen går det att påvisa en mutation i de gener som man idag vet orsakar bröstcancer; BRCA1 och BRCA2. Men sannolikt är det ärftliga inslaget större och troligtvis kommer fler gener att hittas som ökar risken för bröstcancer.
? Bara för att mutation finns betyder inte det att personen kommer att utveckla bröstcancer. Runt var femte anlagsbärande kvinna utvecklar aldrig cancer. Liksom personer som utvecklar bröstcancer inte behöver ha någon mutation alls, säger Ulf Kristoffersson, docent vid genetiska kliniken vid Lunds Universitetssjukhus.
Det ärftliga inslaget kan ha olika stark genomslagskraft i olika släkter. Men ju fler fall av bröst- och äggstockscancer desto större sannolikhet för ärftlighet. Därför är släktträdet det viktigaste verktyget i den genetiska utredningen ? inte kostsamma DNA-analyser.
Viktigt med information
Utredningen sammanställs utifrån frågeformulär som patienterna får besvara rörande hälsa och sjukdom i släkten. Sedan börjar man rita upp ett släktträd. När trädet är klart får patienten vid nästa besök träffa en genetiker, en onkolog och en sjuksköterska. Utifrån släktträdet och familjens historia kan genetikern och onkologen göra en riskbedömning utifrån om det finns ärftliga anlag som ökar sjukdomsrisken. I de flesta fall visar utredningen att det fanns skäl för den oro som gjorde att patienten sökte till den onkogenetiska mottagningen.
Läkarna träffar alltid patienten, men sammanfattar även utredningen i ett brev. Därefter får patienten själv, tillsammans med läkaren, avgöra vilken uppföljning som ska göras och hur hon informerar sina släktingar. Om en mutation hittas hos en cancerdrabbad familjemedlem kan friska personer i släkten testa sig och få reda på om de bär på anlaget eller inte.
? Det är alltid mycket viktigt att personen inför utredningen får ordentlig information och möjlighet att tänka igenom sitt beslut, säger Ulf Kristoffersson.
Medför etiska konsekvenser
Patienterna reagerar mycket olika på resultatet av utredningarna. Några blir ledsna, några konstaterar ?OK, då vet jag vad jag har att förhålla mig till?. Det kan också ge upphov till starka skuldkänslor, en förälder har gett genen vidare till sin dotter, eller skuldkänslor syskon emellan.
Beskedet medför att patienten måste fatta flera komplicerade beslut som innefattar etiska konsekvenser. Nära släktingar omfattas både direkt och indirekt och utredningen kan inkräkta även på deras integritet.
Vilka skyldigheter har den person som har testat sig gentemot sina släktingar? Vilka rättigheter har släktingarna att ta del av resultatet? Eller att avstå från att ta del av resultatet? Ett resultat som kan påverka dem också.
Erik Lundgren är professor i cell- och molekylärbiologi vid Umeå universitet. Han har ägnat sig en hel del åt etiska problem vid mänskliga sjukdomar.
? Det är knepiga frågor, både för sjukvården och för enskilda individer. Om man vet att man har en förändring i en gen som ökar risken för en allvarlig sjukdom delar man ju den med sina anhöriga. Det är inte alldeles enkelt att komma hem och berätta om det.
Personen själv kan förlika sig med att ha genmutationen men det är inte säkert att barnen, eller barnens respektive, gör det.
? Då kan barnen säga ?Det är ökad risk, men jag kanske klarar mig så jag vill inte testa mig?. Men då kan barnets partner säga ?Men jag vill inte ha barn med dig om du inte tar rätt på vad du har?.
Obalans mellan parterna
Johan Munck är justitieråd och ordförande i Kommittén om genetisk integritet. Den är tillsatt av regeringen för att utreda ett flertal frågor kring genetisk diagnostik.
Han tycker att problematiken kring försäkringsbolagen är speciellt svår. Ska de ha rätt att ta del av genetisk information från en försäkringstagare?
? Där står två legitima intressen emot varandra ? försäkringskollektivets intressen och den enskildes intressen.
Han menar att dessa kan dra åt olika håll och att det inte finns någon självklar avvägning. Samtidigt påpekar han att ingen, utan personens samtycke, ska ha rätt att ta del av genetisk information.
Området är känsligt och ännu inte reglerat i lag. Därför har försäkringsbolagen i Sverige istället en frivillig överenskommelse med staten där man för normala försäkringar, såsom sjuk- och livförsäkringar, inte efterfrågar genetiska undersökningar.
En annan känslig fråga är huruvida en arbetsgivare ska ha rätt att ta del av en persons genetiska information. Johan Munck anser att den skiljer sig från försäkringsfrågan.
? När det gäller ett arbete är det ganska naturligt att den enskildes krav på integritet är högre än arbetsgivarens, men när det gäller försäkringar är det något annat. Där blir det obalans mellan parterna om den enskilde kan ha en information som försäkringsbolaget inte känner till.
Erik Lundgren är av liknande åsikt. Han menar att när det kommer till försäkringsfrågor ska alla vara med och dela risken. De som har en ökad risk ska också ha en högre premie vilket gör att de andra ska ha en lägre premie.
? Försäkringssystemet bygger på ömsesidighet. En individ som har en genmutation som innebär en ökad risk utan att tala om det bryter mot den principen.
Samma resonemang fungerar åt andra hållet. Om försäkringsbolagen vill ta reda på genetisk information utan att individen får reda på det bryter bolaget mot principen.
Viktigaste instrumentet
Vid sidan av familjehistorien är ålder vid insjuknandet viktig. Ju tidigare desto högre risk.
? Mutationer i de gener vi känner till i dag leder till cancer i ung ålder, 15-20 år före genomsnittet, vilket är runt 60 års ålder, säger Ulf Kristoffersson.
I Lund görs varje år ett hundratal utredningar, i hela landet runt 600. För att underlätta för läkarna har man i Lund tagit fram en tumregel, baserad på ålder och antalet cancerfall i släkten, för att lättare avgöra om det rör sig om ärftlig bröstcancer. Om regeln stämmer in på släktträdet kan läkarna gå vidare och göra en molekylärgenetisk utredning.
? Men om jag gör ett molekylärgenetiskt test utan att hitta någon mutation gäller släktträdet. Det är fortfarande vårt viktigaste arbetsinstrument, säger Ulf Kristoffersson.
I den molekylärgenetiska utredningen analyseras BRCA1- och BRCA2-generna utifrån ett blodprov. Än så länge kan testerna utföras på sjukhusens egna labb. Men amerikanska Myriad Genetics har ett patent som för närvarande är under överklagande i den europeiska patentdomstolen i München i Tyskland.
? Om det visar sig att patentet gäller även här får vi lägga ner verksamheten eller så får landstinget fördubbla sina anslag för testerna.
Fel med genpatent
Mutationsanalysen tar, utan komplikationer, upp till tre månader. Den kostar i dag cirka 15 000 kr, men skulle klinikerna tvingas skicka testerna till Myriad i USA skulle kostnaden fördubblas.
Ulf Kristoffersson är oroad över patentutvecklingen och tycker att det är fel med patent på gener i allmänhet.
? Jag ser det som ett integritetsproblem för individen och ett ekonomiskt problem för sjukvården.
Samtidigt ser han en fara i presymptomatisk diagnostik, att gå in och ta reda på framtida sjuklighet hos en viss individ. Han tycker att man ska vara mycket försiktig när man gör sådana utredningar.
? Man ska inte göra det i oträngt mål. Vi vet inte alla effekter som det kan ha och vi får inte alla svar på frågan som vi ställde. Det kan leda till en massa ?hoppsan, det tänkte vi inte på-effekter? som kan vara skadliga för individen.
Gentester kan också användas för att bättre avgöra vilken behandling som ska ges till en viss individ. Om man hittar ett muterat anlag i BRCA1 eller BRCA2 hos en drabbad kvinna kan man intensifiera behandlingen.
? Det kan också påverka det kirurgiska ingreppets storlek i det drabbade bröstet, men även i det andra friska bröstet, säger Håkan Olsson, professor vid onkologiska kliniken vid Lunds universitetssjukhus.
Ett framtida scenario är att med ett genchips snabbt testa en tumörs genvariation på ett 70-tal gener för att bestämma vilken läkemedelscocktail som bäst passar för den aktuella patienten. Håkan Olsson har nyligen varit med och publicerat ett arbete med en så kallad ?microarray analysis? på BRCA1 och BRCA2.
? Jag skulle gissa att den här typen av tester ligger några år fram i tiden, säger Håkan Olsson.
Låsta positioner i mammografidebatten
I Sverige, liksom i många andra länder, kallas kvinnor regelbundet till mammografi. Syftet är att rädda liv genom att upptäcka tumörer i ett tidigt skede. Men det finns flera motståndare, en av dem är den välkände familjeläkaren Göran Sjönell.
? Det har två grunder: För det första att effekten av screening i en normal population inte har gjorts trovärdig, det är osäkert om det fungerar i vardagsbruk. För det andra måste man väga det mot effekten av falska positiva svar.
Ett falskt positivt svar är när mammografin visar på en tumör trots att det inte finns någon. Även om det bara drabbar några procent vid varje undersökning, så säger Göran Sjönell att med 20 års regelbunden undersökning drabbas nästan hälften av de undersökta kvinnorna någon gång av ett falskt positivt svar. Vävnadsprovet som görs som uppföljning kan också ge falska positiva svar. Undersökningen får då göras om, och i värsta fall får man göra en operation i onödan. Det kan ta ett par månader innan man får fullständig klarhet.
? De här kvinnorna drabbas av oro, depressionssymtom och sömnstörningar. Det finns två fall av självmord rapporterade från Storbritannien, säger Göran Sjönell.
? Det är ett underskattat etiskt problem med kallelser till kvinnor som är helt friska och kommer att få falska positiva svar.
Subjektiv värdering
Socialstyrelsen har rekommenderat de svenska landstingen att undersöka alla kvinnor mellan 40 och 75 år med mammografi. Så sker också, även om startålder och intervall kan skilja något. Bakom rekommendationerna står Epidemiologiskt centrum, där professor Måns Rosén är chef. Han menar att man har vägt in problem med falska positiva svar och oro vid värderingen.
? Det är förstås en subjektiv värdering i slutändan. Det viktigaste är de falska positiva. Här är det viktigt med bra information och snabb uppföljning.
Måns Rosén tycker att debatten har lugnat ner sig och säger att det egentligen funnits en ganska stor enighet hela tiden. Den huvudsakliga kritikern förutom Göran Sjönell har varit Peter Gøtzsche vid det danska Cochrane-centret, som utvärderar medicinsk forskning. Gøtzsche och hans medarbetare har skrivit en omfattande rapport om bland annat de svenska studier som åberopas i hela världen som stöd för mammografi.
Viktiga små detaljer
De svenska studierna visar på en tydligt minskad dödlighet i bröstcancer för de kvinnor som undersöks regelbundet med mammografi. Men även om bröstcancer är en vanlig dödsorsak är det svårt att få ett statistiskt signifikant utslag i den totala dödligheten.
Cochrane-rapporten förkastar de flesta studierna utifrån olika små oklarheter i studieprotokollen. Utifrån det begränsade material som man anser håller en hög vetenskaplig standard går det inte att se någon effekt på dödligheten. Kritiken handlar bland annat om brister i slumpmässigheten när man har valt ut kvinnor till test- respektive kontrollgruppen.
De flesta avfärdar de brister som rapporten visar på som detaljer som inte påverkar helheten. Men statistikerna på Cochrane-centret menar att även små fel i studieupplägget räcker för att en studie ska kunna bli missvisande.
Efter att motståndarna debatterat i den brittiska läkartidningen The Lancet förra året bjöd Socialstyrelsen in dem till ett möte. Efteråt bestämde man sig för att fortsätta rekommendera allmän screening. Bland annat stödde man sig på hälsoekonomiska beräkningar som visade att kostnaden per vunnet levnadsår var 30 000 till 50 000 kronor, vilket man tyckte var väl använda pengar.
Omöjligt att få klarhet
Stefan Håkansson är docent i hälsoekonomi på Socialstyrelsen och har varit med och gjort de beräkningar som rekommendationerna stöder sig på.
? Jag har jobbat med det här i 20 år, och det här är det krångligaste jag varit med om. De som tror på mammografi kommer att fortsätta med det, och de som inte tror kommer att fortsätta med det. De är helt fastmurade.
Stefan Håkansson menar att det är svårt att värdera de svenska studierna eftersom alla inblandade har haft så stort intresse av att producera positiva resultat. Epidemiologiskt centrum har bestämt sig för att driva en viss linje, och då bortser man från den osäkerhet som finns. Han berättar att de siffror som Socialstyrelsen går ut med är beräknade utifrån den mest lyckade studien, i Kopparberg. Men i den rapport där han har medverkat finns en rad olika uppskattningar, där vissa ger så mycket som fem gånger högre kostnader.
Det är omöjligt att göra en ny studie av mammografi i Sverige i dag. Eftersom alla kallas till mammografi kan man inte få någon kontrollgrupp. Så hälsoekonomiska beräkningar måste baseras på det som finns.
? Problemet är att ingen kan säga hur stor kostnaden per vunnet levnadsår verkligen är, säger Stefan Håkansson.
Svårt att jämföra
Måns Rosén på Epidemiologiskt centrum menar att det inte är avgörande om beräkningarna utgår från Kopparbergsstudien.
? Min bedömning efter att ha sett de andra är att det är kostnadseffektivt. Det finns vissa som menar att gränsen går vid 500 000 kronor per räddat levnadsår, men jag vill helst inte säga någon sådan siffra. Det beror på vilka kostnader man räknar med, och förhållandena skiljer sig mellan Sverige och USA. Man kan inte jämföra direkt.
Han menar att hälsoekonomin inte är avgörande. Det saknas beräkningar för mycket av det som görs i vården, så det är svårt att jämföra och visa vad man ska satsa pengarna på.
Göran Sjönells kritik är även riktad mot att det inte går att visa någon effekt av mammografi i den kliniska vardagen. Måns Rosén håller med om att det är svårt att särskilja en effekt när det samtidigt är allt fler som insjuknar. Men man har kunnat visa att dödligheten har minskat mest i de län som införde mammografi tidigast. Det mest övertygande tycker han är en svensk studie som i efterhand jämför kvinnor som deltagit eller inte deltagit i screening. Även efter att ha försökt kompensera för effekter som att det kan vara kvinnor med högre risk som väljer att undersökas, fick man en reduktion av dödligheten i bröstcancer med 30-40 procent.
Modifierat örtpreparat prövas på cancerpatienter
Cancermedlet rViscumin prövas för närvarande i flera fas I- och fas I/II-studier, men tyska Viscum AG, som har utvecklat preparatet, har stora planer för framtiden. rViscumin är bara den första generationen av gentekniskt framställda läkemedel av naturligt ursprung.
Medan örtmedicinens mistelextrakt anses ha viss immunstimulerande effekt, är viscumin i koncentrerad form dessutom celldödande. Detta sporrade Viscum, avknoppat från bioteknikföretaget Brain AG, att utveckla cancerläkemedel baserade på proteinet, som klassas som en typ II-ribosomhämmare.
Enligt företaget är rViscumin det första rekombinerade växtproteinet att tillverkas i kvantiteter och kvaliteter lämpade för klinisk prövning. Fas II-studier är förberedda och väntas starta inom kort. Effekten på bröstcancer ska studeras, men ännu har företaget inte preciserat vilka typer av cancer som är mest lämpade.
I nästa produktgeneration kombineras rViscumin med monoklonala antikroppar som guidar cellgiftet till cancercellerna. Dessa så kallade fusionsproteiner, som alltså introducerar en slags självmordsmekanism, har inte bara tillämpningar inom onkologi utan även för autoimmuna sjukdomar och virusinfektioner.
Än mer avancerade produkter prepareras i Viscums lab. I nästa steg ska cellgiftet föras till rätt plats av rekombinerade virus.
Anarkistisk läkemedelsförsörjning i Mongoliet
Centrala Universitetssjukhuset ligger ett stenkast från revolutionstorget i centrala Ulaanbaatar. Det är lika nedslitet som alla byggnader från den gamla sovjettiden. I dag finns här 550 bäddar och 135 läkare. Alla specialiteter utom thorax- och neurokirurgi är representerade. Men man lever under knapphetens kalla stjärna.
? Vår budget, liksom våra medarbetares löner har skurits ner till en tredjedel av vad de var för drygt tio år sen, säger Tsurem Mukhar, sjukhusdirektör vid Centrala Universitetssjukhuset i Ulaanbaatar.
De kärva ekonomiska villkoren har fått konsekvenser, bland annat för läkarnas etik. Många människor kan berätta om hur läkare i princip inte tar emot patienter om de inte kommer med ?gåvor?, och att de säljer mediciner direkt till sina patienter som påstås vara mycket bättre.
Vissa läkare ingår i nätverk som delar ut provision om de förskriver de läkemedel som nätverket säljer. Sjukhusdirektör Tsurem Mukhar bekräftar denna beskrivning.
? Det är riktigt att allt detta förekommer, även om det är illegalt, säger han.
Men vad gör du när du kommer på någon av dina läkare med att vara inblandad i sådan verksamhet?
? Jag säger till dem att sluta, men jag avskedar dem inte. Jag har inte möjlighet att höja deras löner, och jag vill helst inte ha reda på om det förekommer, säger Tsurem Mukhar.
Mer än halva lönen
I princip ska sjukvården vara fri i Mongoliet, men sanningen är en annan. Alla laboratorietester, röntgenundersökningar, ultraljud och datortomografi kostar extra.
Ett labbtest ligger på omkring 2 000 turgöt vilket motsvarar cirka 20 svenska kronor. En datortomografi kostar 45000 turgöt, vilket är mer än halva månadslönen för en läkare.
Dessutom är den officiella arbetstiden på sjukhuset extremt kort. Arbetet på mottagningarna startar som regel inte före klockan 10.00 på förmiddagen, och slutar 15.30.
? Efter den tiden får alla patienter som vill träffa en läkare betala en särskild avgift på cirka 3 000 turgöt, utöver eventuella avgifter för röntgen och annat, säger Tsurem Mukhar, som själv säger sig tjäna omkring 120 000 turgöt i månaden, vilket motsvarar 1200 svenska kronor.
Hans sjukhus som är det äldsta i huvudstaden är med i den pågående diskussionen om vilka sjukhus som ska privatiseras. Regeringen vill minska sina kostnader för sjukvården. I dag garanterar staten i första hand kostnader för byggnader, uppvärmning av de statliga sjukhusen, samt vården för vissa typer av sjukdomar, som diabetes, cancer, tuberkulos, barn- och kvinnosjukvård.
Regeringens ambition är att en större del av sjukvårdens kostnader ska finansieras via den allmänna sjukförsäkringen. På grund av att inbetalningen till denna försäkring bara utgör 3 procent av varje individs inkomst, är Tsurem Mukhar och många andra rädda för att det nya finansieringssystemet kommer att innebära ytterligare nedskärningar.
Olika sorters sjukvård
Regeringen tror emellertid att en omfattande privatisering ska kunna ge extra inkomster till sjukvården genom att fokusera på vård till rika mongoler. Uppskattningsvis reser 30000 varje år till utlandet för att få sjukvård av högre kvalitet. Enligt statliga beräkningar spenderar de i genomsnitt 1000 US dollar per person på att köpa sjukvård utomlands. Pengar man hoppas få in i det egna landets sjukvårdssystem genom privatiseringar.
? Vi kommer självklart att få två olika sorters sjukvård. En bättre för de rika och en av sämre kvalitet för de fattiga. Men många fattiga länder i världen tvingas tyvärr att ha en stor andel privata sjukhus, säger Tsurem Mukhar.
Själv säger han sig inte ha något emot att bli direktör för ett privat sjukhus, förutsatt att han själv äger det, inte som anställd.
Saknar MR-kamera
Vad vill då denne något uppgivne sjukhusdirektör satsa på om han fick bestämma över sjukvården i Mongoliet?
? Då skulle jag satsa på att höja kvaliteten på vår tekniska utrustning. Jag skulle köpa en MR-kamera för det finns inte i vårt land, säger Tsurem Mukhar och rusar vidare till nästa intervju.
Det är en mongolisk tidning som vill veta mer om sjukhusets satsning på njurtransplantationer som man ska starta i början av 2003 med medicinsk assistans från Sydkorea. Det finns, enligt Tsurem Mukhar enstaka mongoler som åker utomlands och betalar 30 ? 40000 US dollars för ett sådant ingrepp.
PRESSKLIPP
Stödet för privat vård ökar
(LANDSTINGSVÄRLDEN)
En mätning av Svenskt kvalitetsindex visar att svenska folket har blivit nöjdare med den offentliga sjukvården. Mätningen gällde år 2002 och visade att vi var betydligt nöjdare än 2001 som innebar en bottennotering för både offentlig och privat sjukvård. Men ökningen kan till viss del bero på att förväntningarna har sjunkit.
De aspekter av vården som får högst betyg i enkäten är prisvärdheten och personalens kompetens och empati. Som vanligt är folk mest missnöjda med väntetiderna och tillgängligheten.
Bakom Svenskt kvalitetsindex står bland annat Institutet för kvalitetsutveckling. Statistiska centralbyrån och Handelshögskolan i Stockholm.
Tanter mejlar gärna doktorn
(LÄKARTIDNINGEN)
I Åsele en liten glesbygdskommun i Västerbottens inland har man sedan våren 2000 möjlighet att kontakta vårdcentralen via mail. Något som visat sig slå väl ut berättar man i Läkartidningen nummer 5/2003.
Och de som främst använder den här möjligheten är kvinnor mellan 40 och 60 år. Främst mailar de för att få en tid hos doktorn, men nästan lika ofta ber man om råd. Totalt var det 89 personer som under 2002 använde denna kommunikationsväg.
Hjälp mot värktabletter
(TIDNINGEN APOTEKET)
? Tidigare behandlade vi mest medelålders och äldre kvinnor. Idag har vi påfallande många unga män och kvinnor i karriäryrken.
Det berättar Britt Vikander psykiater vid Beroendecentrum i Stockholm i Apotekets tidning nummer 1/2003.
Till kliniken söker sig numer patienter som har svårt att sluta med smärtstillande medel, både starkare medel med kodein som skrivits ut av läkare och vanliga receptfria.
Det här är ett växande problem och läkarna bär en del av ansvaret anser Britt Vikander.
?Forskningen ska stärka det kritiska tänkandet?
Det går knappt en månad utan att några självutnämnda ledande forskare går ut i media för att förklara hur missgynnad och underförsörjd svensk forskning är i förhållande till i första hand föregångslandet USA. Det är i första hand de redan ? i förhållande till forskare inom andra discipliner och vid mindre universitet ? biomedicinska forskarna vid de stora universiteten Karolinska, Lund och Uppsala som utgör det akademiska gnällbältet.
När jag är jour på Karolinska Sjukhusets akutmottagning ligger patienterna travade i tältsängar som de inte sällan trillar ur för det inte finns tillräckligt med personal för att passa dem. De kan ligga länge och yla av törst eller smärta innan någon av nattarbetarna hinner komma dem till hjälp. Jag får ägna större delen av natten till att ringa runt för att hitta en sängplats. Men är tillståndet inte livshotande måste jag ofta, mot mitt samvete och min yrkesetik, skicka tillbaka den gamle febrige mannen till hans uttröttade hustru eller åter till sjukhemmet.
Hälften av Stockholms sjukhussängplatser har dragits in de sista tjugo åren. Under samma tid har antalet biomedicinska forskare långt mer än fördubblats. På Karolinska Sjukhusets mark växer forskningscentra ? kemiskt fria från patienter ? upp som svampar och den enda större nybyggnaden för patientverksamhet, Astrid Lindgrens Barnsjukhus upptas även den till stora delar av ren forskning. Och går vi över Solnavägen till Karolinska Institutet kan vi blicka in i nybyggda jättekomplex. Genom de generösa glasfasaderna kan man se enstaka forskare bland yuckapalmer och elektronmikroskop. Den senaste nybyggnaden, det så kallade aphuset, ännu under uppförande, har emellertid nästan inga fönster av förståeliga skäl. Stackars apor. Det tröstar nog inte att vårdkostnaden per dag är högre än på Grand Hotel.
Utbyggnaden av den biomedicinska forskningen är långt större än satsningen på patientvård och förebyggande av sjukdomar med vedertagna metoder. Den manliga dominansen i det biomedicinska forskarsamhället har starkt gynnat en dyr apparatfixerad verksamhet med stordrift som mål, elitforskningscentra. Det är en utveckling som motarbetar det vi verkligen lider brist på; nya och goda idéer. Enligt filosofin Låt tusen blommor blomma.
Sexton år som sakkunnig i Medicinska Forskningsrådet numera Vetenskapsrådet har lärt mig att det inte i första hand är resurser det är brist på. Tre gånger fler anslag beviljas här jämfört med motsvarande institution i USA, NIH. En förödande tendens är också att så snart man spårat en ung lovande forskare så utnämns han (oftast) till elitforskare och får ett jätteanslag. Den manlige forskarkamarillan känner inte till att vattnar man en blomma för mycket dör den.
Vad vi i Sverige skall vara stolta över är att vi fortfarande är ledande i världen när det gäller så kallad ?human development?, det vill säga låg barnadödlighet, hög levnadsålder, allmän tillgång till utbildning, sjukvård och en god rättstrygghet. Det är speciellt beundransvärt mot bakgrund av att vi halkat ner i den materiella välståndsligan. Att behålla ett anständigt samhälle utan överkonsumtion är civilisation för framtiden.
Forskning är utan tvekan en del i denna civilisation, men bara en mindre del. Sverige är ett litet land och det är ingen skam att ligga sjua. Om det satsas tio gånger mer per capita på biomedicinsk forskning i USA och de är 20 gånger fler än vi så innebär det, om pengar vore det enda avgörande, att USA skulle vara 200 gånger mer framstående än Sverige i biomedicinsk forskning. Så är det inte alls. Att amerikanska och brittiska forskare har mycket lättare att bli publicerade i de amerikanska och engelska tidskrifter som anses ledande beror i mycket på att forskarsamhället fortfarande är inskränkt nationalistiskt.
På kort sikt anser jag att den viktigaste reformen just nu är att överföra medlen från forskningsstiftelserna till Vetenskapsrådet. Med dessa ökande tillgångar skall Vetenskapsrådet, som är en forskarledd organisation med full insyn och viss demokrati, långsamt öka forskningsresurserna. Det går inte att stampa fram genier ur myrmarkerna på nolltid.
Långsiktigt är forskningens andra huvuduppgift ? att stärka det kritiska tänkandet ? utsatt för långt större risker genom dess ökande samband med den rent kommersiella industrin.