Månads arkivering januari 2003

Stamcellsforskningen handlar om livets början och dess utveckling från en befruktad äggcell till en fullt utvecklad varelse. Vad är det som gör att en cell ?vet? vad den ska utvecklas till? Kan stamceller förflytta sig och kan de bromsas utvecklingen?
Stamcellsforskningen inger stora förhoppningar om att hitta behandling och bot mot en rad sjukdomar. Men hur ser tidsperspektivet ut innan vi får fungerande stamcellsbehandling mot till exempel Parkinsons sjukdom och diabetes?
Källa 54 har samlat en panel forskare som reder ut begreppen. Syftet med boken är att ge läsarna ökad kunskap för att kunna följa med i debatten om förväntningarna och farhågorna kring stamcellsforskningen.n

Alla som försökt vet hur svårt det är att gå ner i vikt. Och ingen kan ha undgått att veta hur farligt det är att vara överviktig. Hur ska man då bära sig åt för att lyckas nå sin idealvikt och behålla den? Lisbeth Stahre som är socionom och kognitiv beteendepedagog vid Karolinska Institutet har utarbetat en metod som ska leda till större självinsikt och bättre förståelse för varför de flesta bantningsförsök misslyckas.
Boken innehåller ett stegvis program som ska leda till ett mer balanserat ätande.
Den kan användas både av den som vill banta på egen hand eller vill göra det i grupp.
Till boken hör även en handledarbok som vänder sig till vård

Nu när det mänskliga genomet är klarlagt, kan vi gå vidare och också klarlägga de gener som orsaker de sjukdomar som är mest prevalenta i samhället ? ämnesomsättningssjukdom som fetma eller diabetes, hjärtkärlsjukdomar som hjärtinfarkt, åderförkalkning och högt blodtryck eller cancer i bröst, grovtarm eller prostata? För alla dessa tillstånd tycks det finnas vissa genkonstellationer som ökar risken för att sjukdomen utvecklas, men det är inte nog med att veta att risken finns. Vi måste veta mera om hur den ser ut och också kunna göra något åt risken för att vi ska undgå sjukdomen. För det fordras mer forskning inom det mikrobiologiska fältet ? forskning rörande genomet, dess betydelse för de äggviteämnen som styr omsättningen i kroppen (proteomics) och vad som kan påverkas i fråga om dessa förhållanden.
Uttryck som proteomics, informatics har blivit ord som ersätter genomics nu när gensekvenserna är bestämda. Stora universitetsinstitutioner och ännu större laboratorier inom de stora läkemedelsföretagen försöker jaga ny kunskap inom dessa områden för att finna sätt att behandla eller ännu bättre förebygga de kroniska sjukdomar som hotar hela välfärdssamhället.

Genom att använda genomics i sina försök att finna nya läkemedel, hoppas företag inom bioteknologi och farmakoterapi att produktiviteten inom forskning och utvecklingsavdelningar ska öka betydligt. Detta behövs verkligen eftersom kostnaderna ökar samtidigt som produktiviteten minskar. Enligt John Danner, vice president för forskning vid PerkinElmer Life Sciences:
?Pharmas and biotechnology companies are under a tremendous amount of pressure to increase their R & D productivity, as a look at five year trends shows R & D spending increasing at double digits rates while approved NCEs (new chemical entities) have actually decreased.?
De tror att de nya verktyg och tekniker som genomics innebär mycket snart kommer att visa vägen till bättre läkemedel som kan tas fram med lägre kostnader. En som uttrycker optimism i fråga om denna väg är Pete Schultz, ledare för Novartis Research Foundation?s Genomics Institute:
?We?re doing cell based screens with molecules in the interest of finding therapeutic molecules. Once you get those molecules you generally have to optimize them, make them more potent, and figure out what the targets are. When you get a small molecule, it offers a lot of advantages once you put it in an animal.?

Är då detta den väg som kommer att leda till framgång? Att alla som forskar inom dessa områden tror det, är inte någon garanti för att de har rätt. De saknar i de flesta fall nämligen något som är fundamentalt för att deras forskning ska få några praktiska konsekvenser ? kunskap om hur respektive sjukdom yttrar sig hos patienter eller dess underliggande mekanismer. Många har sagt att det är viktigt för kliniker att lära sig mer om genforskningen och dess resultat, men det är få som förstår att genforskarna behöver lära sig mera om medicinska realiteter för att deras forskning ska kunna tillämpas på de många sjukdomar som ofta är förhållandevis diffust beskrivna. Detta gäller även sådana prevalenta sjukdomar som hjärtinfarkt, vars kliniska bild kan motsvara starkt varierande underliggande patologi.
I en serie artiklar i Science har man försökt ställa genforskningen mot annan forskning med mera kliniskt innehåll, där olika åsikter har fått brytas. Flera av artiklarna refererar nyare relevanta detaljer i fråga om sjukdomar som diabetes, lupus erytematodes eller schizofreni, medan andra mera diskuterar generellt hur forskningen i framtiden borde inrättas för att bäst främja nya kunskaper av praktisk betydelse i fråga om förebyggande eller behandling av sjukdom. Av intresse för medicinen är särskilt Walter C Willetts rekommendation av kombination av genforskning och epidemiologi för att förbättra möjligheterna till förebyggande av komplexa sjukdomar och Jonathan Rees betonande av den kliniska forskningens betydelse för att öka kunskaperna när det gäller bakgrund till och behandling av vanliga sjukdomar.

Willett är helt fångad av sin egen epidemiologiska bakgrund och påstår att 70 procent eller mera av vanliga sjukdomar som slaganfall, coloncancer, kranskärlssjukdom eller typ 2-diabetes kan förebyggas enbart genom att modifiera levnadssättet. Han hänvisar då huvudsakligen till egna arbeten tillsammans med Stampfer och Hu i Boston. En helt annan inställning har Jonathan Rees, som tar exempel från dermatologi, och i sin översikt utifrån dessa betonar vikten av den kliniska iakttagelsen. Rees är visserligen dermatolog, vilket skulle kunna begränsa betydelsen av hans åsikter i förhållande till de stora medicinska åkommorna. Han är emellertid en av de få forskare som så starkt betonar vikten av kliniskt kunnande och iakttagelseförmåga när det gäller att komma vidare i fråga om de komplexa sjukdomarnas bakgrund. Sjukdomars beskrivning och avgränsning är mer beroende av direkta iakttagelser i aktuella fall än sofistikerade laboratorieövningar.

Ett av de tillstånd som tilldrar sig stort intresse i detta sammanhang är hjärtinfarkt som står för en stor del av dödsorsaksdiagnoserna i den västliga världen. Som framgår av G Taubes beskrivning om betydelsen av inflammation vid detta tillstånd, är den kliniska bilden av hjärtinfarkt sällan så exakt beskriven som en komplikation till åderförkalkning att det skulle innebära en definition av ett väl avgränsat sjukdomstillstånd. Kombinationen av åderförkalkning (eller andra patologiska förändringar) i hjärtats kranskärl med artärtrombos och eventuellt inflammation innebär ett flertal mekanismer som måste sammanfalla för att leda till den akuta hjärtattacken. Willett inser sålunda knappast att det han kallar CHD egentligen är ett diffust samlingsnamn för kardiella manifestationer av åderförkalkning av kranskärlen som lett till en lokal trombos och nekros av myokard, där varje moment styrs av sin specifika eventuellt ärftliga bakgrund och sina specifika patofysiologiska mekanismer.
Samlingsbegreppet CHD som anges som en av de vanligaste dödsorsakerna i den västliga världen är visserligen ett etablerat kliniskt ? och epidemiologiskt! ? begrepp men dess underliggande patofysiologi är så komplex och innefattar så många steg ? i fråga om element i blodet, den arteriella kärlväggens många skikt och påverkan på myokardiet ? att det knappast är möjligt att binda en eller ett litet antal gener till de många processer som lett fram till den kliniska bilden. Hur och vad man ska koppla eventuella förändringar i den genetiska koden till i denna kedja av händelser är omöjligt att säga. Situationen kompliceras ytterligare av senare tiders framsteg i diagnos och handläggning av kranskärlssjukdom där man definierat infarkt med och infarkt utan förhöjning av S-T-segmentet i EKG som dock bägge torde ha samma principiella och komplexa patofysiologiska bakgrund.

Denna beskrivning av sambandet mellan eventuella förändringar i den genetiska koden och klinisk sjukdom visar hur nödvändigt det är med mer klinisk forskning speciellt riktad mot att göra beskrivningarna av de kliniska bilderna betydligt mer exakta ur patofysiologisk synpunkt än vad som varit fallet. Ska den kliniska medicinen kunna bidraga till att genforskningens framsteg utnyttjas även för patienter med komplexa sjukdomar fordras det att den kliniska forskningen skärps. Den måste sikta mera på exakta definitioner av de mekanismer som leder fram till den kliniska bild som kan vara resultatet av helt olika underliggande dynamik. Till dess vi vunnit betydligt mer kunskap om de många mekanismerna får vi nöja oss med det gamla men ändå viktiga budskapet, salicylikas närmast undergörande effekter.
Lars Werkö
professor, SBU

Referenser kan fås av
redaktionen eller författaren

I Läkemedelsvärlden nr 12 2002, sid 37, diskuterar Bo Holmberg den intressanta iakttagelsen att den moderna läkemedelsforskningen lett till att ?…antalet nya läkemedelskandidater ökat mångfalt. Ändå introduceras det idag färre läkemedel på marknaden än på många år?. Bo Holmberg diskuterar olika orsaker till detta, vilka alla säkert har betydelse. Därutöver vill vi hävda att läkemedelsindustrins nya struktur spelar stor roll.
Om allt vore som för 10-20 år sedan skulle säkert många av de nya läkemedelskandidaterna leda till nya färdiga läkemedel, eftersom tekniken för dokumentationen utvecklats och myndigheternas krav inte avsevärt förändrats. Tidigare fanns det många bolag som opererade internationellt men på begränsade marknader, där de kunde ha lokalt avpassade produkter. De viktigaste av deras läkemedel kunde trots detta få stor spridning genom att de licensierades till andra företag på andra marknader.

Nu har många läkemedelsföretag gått samman och skapat globala organisationer. Dessa nya företag kräver att nya läkemedel ska kunna säljas på alla deras marknader och nå en försäljning av miljarder dollar årligen för att introduceras. Läkemedel för mindre patientgrupper och därmed med mindre försäljningspotential bedöms som ekonomiskt ointressanta och kommer därför inte att utvecklas. Självklart leder detta till att färre läkemedel introduceras än vad som skedde tidigare då vi hade många olika aktörer. Vi tror således inte att det är brister i forskningen heller hos myndigheterna som gjort att allt färre läkemedel introduceras på marknaden. Förklaringen ligger främst i läkemedelsindustrins nya struktur och de marknadsmässiga bedömningarna som görs hos de allt färre och allt större läkemedelsföretagen.

Nationell sjukvårdsupplysning
(Dagens Nyheter)
I en debattartikel den 10 januari skriver Stefan Carlsson, vd Apoteket AB, tillsammans med Eva Fernvall, ordförande i Vårdförbundet, att en nationell sjukvårdsupplysning är bättre än att olika modeller lanseras runt om i landet. En nationell instans skulle ge större besparingar och bättre vård genom att utnyttja möjliga synergieffekter, skriver de. Man menar att det är olyckligt att flera landsting står i startgroparna att lansera system för sjukvårdsupplysning, vilket skulle försvåra uppbyggnad av en nationell ?vårdlots?.

P-piller gör
fiskar tvåkönade
(FORSKNING & FRAMSTEG 1/2003)
Forskare från Göteborg undersöker hur djur påverkas av östrogen. Tidigare studier har visat att östrogen i avloppsvatten gör att mörthanar förändras i honlig riktning och blir dubbelkönade.
Ett nytt orosmoment är de preventivmedelsplåster som ska börja marknadsföras i Europa, anser forskarna. EUs läkemedelsverk har sagt att miljöhänsyn inte behöver tas och då ska det inte heller göras i Sverige. Eftersom mycket av den aktiva substansen finns kvar när det är dags att byta plåster förvärras situationen märkbart om de slängs i toaletten.

Ofarlig journalistik
(LÄKARTIDNINGEN)
Oddset för att få med en redaktionell text i tidskriften Medikament om sina produkter är mer än 13 gånger högre för företag som annonserar i tidskriften än för företag som inte annonserar. Det fann professor Olof Nyrén efter att ha gått igenom tidskriftens oktobernummer. Hans innehållsanalys av Medikament publicerades i Läkartidningen NMR 50/02.
Olof Nyrén beskriver tidskriften som mycket annonsörsberoende. Något man försöker dölja genom, vad han beskriver som för tidningen ekonomiskt ofarlig undersökande journalistik.

Läkemedelsindustrin pumpar årligen in uppemot 450 miljarder kronor ? vilket i runda tal motsvarar statsbudgeten för en medelstor centraleuropeisk stat ? i forskning och utveckling. Trots detta befinner sig antalet godkännanden av nya läkemedel på en historiskt låg nivå. Åren 1996 och 1997, då antalet nya preparat var som flest, framstår i backspegeln allt mer som en guldgrävartid.

? Nedgången i produktivitet är den mest dramatiska trenden inom läkemedelsindustrin just nu. Ordet ?blockbuster? hörs inte längre. Industrin har blivit offer för sin egen framgång. Jag ser inga tecken på att någon återhämtning kommer att ske inom den närmaste femårsperioden, säger Kjell Strandberg, professor i farmakoterapi och tidigare generaldirektör på Läkemedelsverket.

I USA hade till och med september i fjol 11 så kallade NCE:s (New Chemical Entities), molekyler som aldrig tidigare använts som läkemedel, godkänts under 2002 ? ett historiskt bottenrekord. År 1996 var siffran 53.

Antalet så kallade Priority new drugs, som erhållit förtur eftersom de anses vara stora genombrott eller livsnödvändiga, sjönk mellan 1997 och 2001 från 32 till 6.

Sinande ström

Trenden är densamma i Europa. År 2000 inlämnades 52 ansökningar om godkännande enligt den centrala proceduren till EMEA exklusive orphan drugs ? för 2002 beräknas siffran i skrivande stund landa på 19. De lägre intäkterna i form av avgifter från ansökande företag har gjort att EMEA nu tvingas begära ökade anslag från EU-kommissionen och höja ansökningsavgiften.

Strömmen av ansökningar till de nationella myndigheterna i Europa, exempelvis svenska Läkemedelsverket, har också sinat.

? Nedgången märks här också, men den innebär ingen brist på arbete. Ekonomiskt slår den inte heller igenom på samma snabba sätt som för EMEA. Vi har en större tröghet i systemet, säger Gunnar Alvan, generaldirektör på Läkemedelsverket.

På den nationella nivån har antalet ärenden minskat med 25 procent enligt Gunnar Alvan. Läkemedelsverket har också bibehållit sin position vad gäller andelen av de centrala uppdragen, även om volymen alltså är lägre än tidigare.

Siffrorna speglar en verklighet där andelen läkemedelsprojekt som överlever hela resan från upptäckt till klinisk praxis fallit dramatiskt. Antalet projekt har dock inte minskat, snarare har många av dem fallerat under den sena kliniska utvecklingen. Bara under en tremånadersperiod i höstas offentliggjordes fem spektakulära fas III-floppar (se ruta).

Enligt siffror från brittiska CMR International har 35 procent av alla nya läkemedel idag sitt ursprung hos mindre bioteknikföretag. Denna siffra är rekordhög och visar att den traditionella industriforskningen faktiskt går ännu sämre än vad de dystra siffrorna antyder.

? De små biotechföretagen har blivit viktiga leverantörer till storindustrin. Men industrin har missat mycket genom att gå in för tidigt i riskprojekt. Man börjar nu kräva att så kallade proof of concept-studier är genomförda, men problemet är att få riskkapitalister vågar satsa i biotechföretagens tidiga projekt. Detta har utvecklats till en moment 22-situation, säger Kjell Strandberg.

Vilka är då orsakerna till svackan? Något entydigt svar finns inte, men flera förklaringsmodeller cirkulerar inom och kring branschen.

EMEA:s chef Thomas Lönngren kallades nyligen till EU-parlamentet för att förklara utvecklingen. Enligt honom har företagsfusionerna, ?mega-mergers?, gjort att läkemedelsindustrin tappat fart; ett plus ett har än så länge i de flesta fall blivit mindre än två.

Han menade också att företagsekonomiska prioriteringar i kölvattnet av fusionerna styrt industrins satsningar mot ett litet antal kommersiella vinnarmolekyler.

Däremot avvisade han förklaringen att hårdare krav från EMEA skulle bidragit till utvecklingen.
? Industrin har ju varit delaktig i att ta fram de riktlinjer för godkännande som gäller idag, bland annat inom ramen för harmoniseringssamarbetet mellan Europa, USA och Japan, säger Martin Harvey Allchurch, presschef på EMEA i London.

I denna fråga finns delade meningar, men att hårdare myndighetskrav förklarar hela utvecklingen är tveksamt mot bakgrund av att nedgången inte bara gäller godkännanden utan också ansökningar.

FDA:s regelverk från 1992, Prescription Drug User Fee Act, syftade till att förenkla och snabba på godkännandeprocessen, men verkar åtminstone långsiktigt inte ha gett önskat resultat.

Myndigheten aviserade nyligen istället ökad försiktighet i sina utredningar på grund av det ökade antalet oplanerade läkemedelsindragningar som skett på senare år. Detta kan ha medfört att företagen nu vill ha mer på fötterna när de lämnar in en ansökan.

? Inom några terapiområden kräver man nu mer kliniskt relevanta endpoints, till exempel inom cancer där man vill se en effekt på överlevnad och inte bara tumörstorlek som tidigare. Men att kraven blivit hårdare generellt är något som ofta används som bortförklaring, säger Kjell Strandberg.

Argumentet att industrins omställning till nya bioteknologiska utvecklingsmetoder tar tid, och att resultaten av denna omställning bara är en tidsfråga, börjar bli ihåligt. Kombinatorisk kemi och så kallad high throughput screening (HTS), två av de moderna huvudspåren i den prekliniska läkemedelsutvecklingen, har tillämpats sedan början av 1990-talet. Delförklaringar till nedgången får idag sökas bland bristerna i dessa metoder, snarare än i omställningen i sig.

En annan förklaring är de skenande kostnaderna för kliniska prövningar. Det har blivit allt svårare och mer tidskrävande att rekrytera patienter till de omfattande programmen, speciellt vad gäller kroniska och degenerativa sjukdomar.
? Trycket på företagen att snabbt pressa in kandidater i kliniska program har ökat. Ibland har det gått för fort, exempelvis vad gäller fastställandet av dosering. Istället för kortare utvecklingstider har man fått fler misslyckanden, säger Kjell Strandberg.

Andra, knappast heltäckande delförklaringar som anförts i diskussionen är att mättnad råder inom breda och läkemedelsrika indikationsområden som hypertoni, eller att det tidiga 1990-talets lågkonjunktur avspeglas i en svacka en produktionscykel senare, det vill säga idag.

Sällan höjdare

Allt är förstås inte beckmörkt. Utvecklingen av särläkemedel, orphan drugs, mot ovanliga sjukdomar har tagit fart och står nu för nästan 40 procent av ansökningarna om godkännande till EMEA (se LMV 4/02).
Dessutom har industrin trots allt producerat innovativa nya läkemedel mot sjukdomar som reumatoid artrit och multipel skleros på senare år. Om nedgången bara handlar om minskad kvantitet, färre me too-preparat, snarare än en nedgång i reella innovationer är det kanske ingen större fara å färde.
? Nedgången gäller definitivt me too-preparaten. Minskningen är något mindre vad gäller riktiga innovationer, säger Kjell Strandberg.

? Det har kommit en del nya läkemedel inom områden där det inte funnits någon behandling. Men det handlar sällan om höjdarpreparat i klass med omeprazol eller statinerna. Istället är det ofta medel i stil med memantin (Ebixa, se LMV 4/02) mot Alzheimers sjukdom, ett preparat som överhuvudtaget inte klarade ribban för godkännande i USA.

Läkemedelsindustrin har i viss mån lyckats dölja produkttorkan bakom hårt och kreativt marknadsförda omformuleringar, kombinationspreparat, framrenade enantiomerer och aktiva metaboliter ? alla med begränsat reellt innovationsvärde. Utåt, gentemot patienter, förskrivare och aktiemarknader, har det därför inte alltid framstått som att det råder någon större nyhetsbrist.

När innovationerna tryter måste förstås, enligt företagsekonomins fundamenta, marknadsföringen öka för de fåtaliga guldäggen liksom de relativt mediokra uppgraderingarna av äldre läkemedel.

Detta har också gett resultat ? ?big pharmas? har lyckats med konststycket att vara pålitliga vinstmaskiner på börserna världen runt, även i tider av innovationsbrist, prisreglering, parallellimport och patentutgångar.

Slutnotan för industrins svaga produktivitet ? och dess dyra marknadsföring ? delas i slutändan av patienter, försäkringssystem och samhälle.

Bioteknologin har gått framåt med stormsteg de senaste åren, och hela det mänskliga genomet har avkodats. Optimismen har varit stor på hela det medicinska området.

? När de här nya insikterna kom fäste man orealistiska förväntningar vid dem, framför allt när det gäller tiden för att omsätta tekniken i färdiga resultat, säger Gunnar Alvan, generaldirektör för Läkemedelsverket.

? Man borde tänka på analogin med att bestiga ett berg. När man kommit upp på det man trodde var toppen ser man att det var en till topp efter den, och en till efter den. Men lika fel som det är att förvänta sig underverk är det att dödförklara de nya teknikerna.

Trasslig ritning

När Hugo-projektet och Celera Genomics gemensamt proklamerade att det mänskliga genomet var avkodat gav det upphov till stor uppmärksamhet. Ett enormt arbete låg bakom att göra byggritningen till människan tillgänglig. Förhoppningen var att detta skulle ge detaljerad kunskap om hur olika sjukdomar fungerar och hur de skulle kunna botas. Det är den här tanken som lett till den ständigt återkommande tidningsrubriken ?Forskare hittar genen för??

Men ritningen var inte särskilt begriplig. De cirka 30 000 gener som nu är kända kodar för ett ännu större antal proteiner. En gen kan nämligen ge upphov till flera olika proteiner genom olika modifieringsmekanismer. Och många av proteinerna har till uppgift att påverka produktionen av andra proteiner i ett intrikat samspel som forskarna förstår mycket lite av.

? Här underskattade man avståndet mellan att känna till en gen, att förstå patofysiologin och att ha en behandling. Journalistkåren har också hjälpt till att skapa överdrivna förhoppningar, säger Gunnar Alvan.

Molekylärt prickskytte

? Många företag som hoppat på utvecklingen de senaste åren har sagt att de hittat molekylen som ger astma, och så vidare. De har haft fel. Man måste undersöka stora material för att hitta måltavlorna. Här har Sverige bra förutsättningar, säger Sune Rosell, entreprenör i bioteknikbranschen.

1998 var Sune Rosell med och startade Uman Genomics, där han fortfarande sitter i styrelsen. Företagets affärsidé är att med hjälp av de omfattande biobanker och den välordnade sjukdomsstatistik som finns i Sverige hitta de gener som verkligen är viktiga för olika sjukdomar. Därigenom kan man räkna ut vilka proteiner som bör blockeras eller stimuleras för att bota patienter. Dessa proteiner kallas för targets eller målmolekyler.

Att känna till en målmolekyl är ändå bara ett litet steg på vägen mot ett färdigt läkemedel. De stora läkemedelsbolagen har investerat miljarder i avdelningar där man letar efter lämpliga substanser. Dels undersöker man med extremt snabba datorer hur kandidatsubstanser kan tänkas reagera med målmolekylen. Dels har man automatiserade laboratorier där man kan testa tusentals substanser åt gången, så kallad high-throughput screening. De stora investeringarna har hittills inte lett till någon ökad takt i läkemedelsutvecklingen.

? Kartläggningen av genomet ger en massa targets, men det måste ju värderas om de är lämpliga. Den processen har inte inletts riktigt, säger Sune Rosell.

Kartläggningen av genomet har också gett ökade förhoppningar på genterapi (se LMV 12/02). Vid genterapi för man tillfälligt eller permanent in en ny gen i patientens celler. Det kan vara en blodfaktor vid hemofili eller en tillväxtfaktor som ger nya blodkärl vid ischemi. Genterapi har kommit långt i djurförsök, och några enstaka tillämpningar närmar sig klinisk användning. Men tekniken är fortfarande långt ifrån att kunna ge något paradigmskifte i branschen. De experter Läkemedelsvärlden talat med tvivlar över huvud taget på att de tekniska framstegen kommer att leda till någon revolution.

? Jag tror att den nya forskningen kommer att ge nya läkemedel av den gamla typen, säger Sune Rosell.

Kontroversiell forskning

Stamcellsforskningen har varit mycket omskriven i medierna, dels på grund av de stora möjligheterna, dels på grund av de etiska problemen med embryonala stamceller och terapeutisk kloning. Embryonala stamceller tas från överblivna embryon efter konstgjord befruktning. De kan utvecklas till alla celltyper som finns i den vuxna kroppen. Förhoppningsvis ska de kunna återställa funktioner hos sjuka och till och med kunna bilda helt nya organ. I Sverige är forskning på embryon inte särskilt kontroversiellt, men situationen är helt annorlunda i flera andra europeiska länder och i USA, vilket bromsar utvecklingen.

Även i den vuxna kroppen finns stamceller, om än med mer begränsade utvecklingsmöjligheter. Adulta stamceller har använts i flera årtionden vid benmärgstransplantation. Tekniken förfinas gradvis, men någon revolutionerande utveckling är inte att vänta inom de närmaste åren.

Dyra antikroppar

Ett stort framsteg inom behandlingen av ledgångsreumatism har varit TNF-alfa-hämmarna. Det finns två sådana preparat på marknaden, och fler på väg. De är stora molekyler som måste injiceras. Den här typen av preparat, som liknar kroppens egna molekyler, kallas biologiska läkemedel. De är mycket specifika, och de som finns hittills har varit relativt väl tolererade. En ytterligare förbättring är nu möjlig genom antikroppar som till hundra procent liknar de mänskliga, trots att de tillverkas av djurceller.

? Många talar om att humaniserade antikroppar är så mycket bättre, men det är jag inte så säker på. Vad många glömmer bort är att de, precis som vanliga läkemedel, även kommer ha biverkningar. Varje molekyl som tagits fram för att ha en biologisk effekt för med sig risker och måste testas som ett läkemedel, säger Eugen Steiner, riskkapitalist och vd för Creative Peptides.

? Jag tror fortfarande att lågmolekylära läkemedel till syvende och sist är enklare att jobba med. Jag kan tänka mig först en trend av biologiska läkemedel, sedan en trend igen med lågmolekylära, när vi förstår grunden bättre.

Eugen Steiner ser ett övergripande problem med alla de nya forskningsuppslagen.

? Om allt det här ska forskas fram kommer det ju att kosta. Hur ska det betalas? Redan i dag prioriterar vi mycket i sjukvården.

Olönsamma skillnader

Alla de stora läkemedelsföretagen forskar inom farmakogenetik; hur genetiska skillnader ger olika reaktioner på läkemedel. Det mest välundersökta spåret är de olika leverenzymer som bryter ner läkemedel. Olika varianter av ett enzym kan göra att en patient behöver större dos eller inte alls tål ett visst läkemedel. En mindre undersökt skillnad är de olika varianter av målmolekylerna som finns. Här har forskningen långt kvar att gå, eftersom området är så mycket större och effekterna svårare att mäta.

Redan i dag används farmakogenetiken kliniskt inom bland annat psykiatrin, och Eugen Steiner tror att det kan bli stort inom några år. Men man får inte glömma att effekten av ett läkemedel beror på så mycket mer än leverenzymer: ålder, vikt, kön med mera.

? Att ta pillret och se effekten och mäta koncentrationen i blodet är fortfarande bättre, säger Eugen Steiner, som doktorerade med Gunnar Alvan som handledare på den sortens forskning.

En av dem som forskar inom farmakogenetik är Anders Rane, professor i klinisk farmakologi på Karolinska Institutet vid Huddinge universitetssjukhus. Han berättar att många äldre läkare inte är förtrogna med tekniken och att det fördröjer införandet. Men det är inte bara läkarkåren som bromsar.

? Det kommer då och då ett läkemedel där man rekommenderar en genanalys. Men läkemedelsföretagen vill undvika det för att det blir svårare att sälja.

? Det här har inte undersökts ordentligt. Över hälften av de läkemedel vi använder är mindre än tio år gamla. Farmakogenetiken är ofta något som analyseras av forskargrupper efter att ett läkemedel har lanserats.

Anders Rane ser positivt på framtiden men påpekar att de nya produkterna måste föra med sig verkliga förbättringar.

? Är det värt priset? Om man ska ta sig från en punkt till en annan kan man fråga sig om man behöver åka Rolls Royce eller om det räcker med en rostig Folka.

Efter fusionen med Pharmacia blir Pfizer världens i särklass största läkemedelsbolag. Företaget väntas få en årlig forskningsbudget på nära sju miljarder dollar ? nästan dubbelt så mycket som den största rivalen GlaxoSmithKline.

Bolaget får därmed muskler att investera storskaligt i såväl tidig som sen läkemedelsutveckling. Enligt flera marknadsbedömare har dock mindre och medelstora företag snarare än kolosser i nya Pfizers storleksordning bäst förutsättningar att nå hög produktivitet.

Pfizers globale forskningschef Peter Corr håller förstås inte med om detta. Enligt honom kan större bolag tvärtom nå högre produktivitet än mindre, eftersom man har resurser att generellt höja kvaliteten på sina tidiga kliniska läkemedelsutvecklingsprogram. Detta leder i sin tur till att en större andel molekyler som i slutändan blir fungerande läkemedel kan föras in i de senare utvecklingsprogrammen.

Större företag som nya Pfizer får också i högre grad råd att döda ifrågasatta projekt, eftersom det finns så många andra potentiellt framgångsrika.

Minimerar risk för dyr flopp

Pfizer satsar redan idag hårt på att optimera den känsliga, tidigaste kliniska utvecklingen, för att minimera risken för en dyr flopp senare. Man är exempelvis ett av de företag som satsar mest på så kallade imaging-tekniker, där man i kliniska studier på enstaka patienter med hjälp av biologiska markörer försöker finna ledtrådar om huruvida en läkemedelskandidat kommer att fungera på människa. Denna satsning sker mot bakgrund av att åtminstone tre av företagets läkemedel på senare tid (trovafloxacin, darifenacin och eletriptan) drabbats av problem i den sista kliniska utvecklingsfasen.

Satsningen på tidig klinik är också något av en kontrast till företagets tidigare förmåga att hitta guldkorn i andra företags pipelines, och gör dessa till ännu större kassasuccéer än väntat. Varken celecoxib (Celebra) eller atorvastatin (Lipitor), företagets främsta storsäljare idag, är produkter som härstammar från den egna organisationen.

Från den del av det nya företaget som tillhörde Pfizer även innan fusionen är substanser på väg inom ett relativt brett spektrum av terapiområden. I fas III finns bland annat pregabalin, som i likhet med epilepsimedlen vigabatrin och gabapentin och en så kallad GABA-analog, men som väntas få en betydligt bredare indikationsfront än dessa medel.

Stor förväntan råder kring det inhalerade insulin i fas III med varunamnet Exubera, som Pfizer tagit fram i samarbete med Aventis och Inhale Therapeutics.

? Byte från injektion till inhalation skulle betyda väldigt mycket för stora grupper av diabetiker, säger Håkan Emilsson, medicinsk informationschef på Pfizer i Sverige.

Ett problem har dock varit det relativt dåliga upptaget (10-15 procent) i lungalveolerna, som bland annat gjort att man tvingats utveckla en ny inhalator. Flera experter, exempelvis professor Christian Berne och docent Åke Sjöholm, har dessutom ifrågasatt idén på konceptuella grunder (se exempelvis Läkartidningen 17/01). Farhågor finns bland annat för att man, på grund av insulinets mångfacetterade effekter i biologiska system, riskerar att få skador på lungorna i form av fibros eller rentav lungcancer vid långtidsbehandling.

Eplerenon hetast i Pharmacia

Det hetaste läkemedlet från Pharmaciadelen av nya Pfizer som väntas nå marknaden inom den närmaste tiden är den selektiva aldosteronhämmaren eplerenon (Inspra, se LMV 3/02). Det nya hypertoni- och hjärtsviktsläkemedlet godkändes i USA i slutet av september.

? Hjärtsviktsbehandlingen blir den stora grejen med eplerenon. Dagens sviktbehandling missar aldosteronet, patienterna har höga nivåer av hormonet trots behandling vilket är väldigt negativt långsiktigt, säger Erik Lindh, medicinsk chef på Pharmacias marknadsbolag i Sverige.

Vid denna tidnings pressläggning var det inte känt vilka förändringar i nya Pfizers produktportfölj som fusionen lett till på grund av krav från konkurrensmyndigheter eller inledande prioriteringar inom det nya företaget.

Den omskrivna kolesterolhämmaren rosuvastatin (Crestor), den sverigeutvecklade koagulationshämmaren ximelegatran (Exanta) och cancerpreparatet gefitinib (Iressa) är de nya läkemedel som ?svengelska? Astrazeneca hoppas mest på inför den närmaste framtiden.

Bortom dessa förväntade storsäljare väntar bland annat, om allt går vägen, en ny generation smärtläkemedel. AZD3582, ett så kallat CINOD-preparat (cox-inhibiting nitric oxide donators), befinner sig för närvarande i fas II-prövningar. Liknande kandidater studeras även av andra företag, men Astrazeneca har enligt den globala projektledaren Agneta Heierson kommit längst i världen.

AZD3582 är baserad på naproxens struktur och har liksom traditionella NSAID-medel enzymet cyklooxygenas som måltavla. Den nya substansen tillför dock även kväveoxid (NO). Tanken är att uppnå en förbättrad gastrointestinal tolerabilitet genom att NO bland annat upprätthåller genomblödningen i magens och tarmens slemhinnor.

Det är alltså, liksom för cox II-hämmarna, inte i första hand tal om någon potentierad, smärtstillande effekt; AZD3582 kan i första hand tänkas begränsa de gastrointestinala biverkningarna mer än befintliga preparat.

? Men vi utreder även andra möjliga fördelar. NO har exempelvis en skyddande effekt på organ som njurar och hjärta/kärl, säger Agneta Heierson.

Kronisk smärta av olika genes och reumatoid artrit är tilltänkta användningsområden.

Roche brottas liksom många konkurrenter med produktivitetsproblem för den interna läkemedelsforskningen. Tydigare än andra har man försökt tackla detta genom strategiska inlicensieringar av läkemedelskandidater. Enligt analysföretaget Windhover slöt Roche från september 2001 till augusti 2002 hela 20 avtal som ger dem rättigheter till läkemedelssubstanser ? rekord för branschen.

En av de farmakologiskt mest intressanta av dessa är den virala fusionshämmaren enfuvirtide (Fuzeon), det första preparatet i en ny grupp hivläkemedel. Substansen har tagits fram av bioteknikföretaget Trimeris. Ansökan är inlämnad i Europa och USA och medlet väntas nå marknaden i början av 2003.

? Fas III-resultaten har varit överraskande positiva hos patienter med avancerad sjukdom som fått många andra läkemedel tidigare, säger Ed Holdener, global chef för läkemedelsutveckling på Hoffman La Roche i Basel.

Glaxosmithklines antidiabetesmedel rosiglitazon (Avandia) är idag godkänt i Sverige som oral kombinationsbehandling av typ 2-diabetes för patienter som inte svarar på metformin eller en sulfonureid. GSK har nu startat en studie för att testa om rosiglitazon kan förebygga typ 2-diabetes om det ges till patienter med sänkt glukostolerans. Programmet för Avandia inkluderar totalt 25 000 patienter.
? Studierna ska förhoppningsvis visa att man kan förebygga utvecklingen av det metabola syndromet, samt reducera risken för följdsjukdomar som ateroskleros, högt blodtryck och andra kardiovaskulära sjukdomar som innebär ökad dödlighet hos typ 2-diabetiker, säger Göran Karlsson, medicinsk chef för GSK i Sverige.

Tre innovationer

Av de produkter som är närmast marknad vill Göran Karlsson lyfta fram tre som innebär uttalade innovationer; alvimopan, SB 207499 (Ariflo) och nesiritide (Natrecor).
Alvimopan är en substans som motverkar tarmstillestånd (ileus) postoperativt är idag i fas III. Den ges peroralt och verkar genom att blockera opioidreceptorer lokalt i tarmen, vilket gör att tarmstilleståndet efter bukoperationer, som delvis induceras av opioider som ges under eller efter operationen, inte blir så uttalat. Ileus är ett tillstånd där det idag inte finns någon specifik farmakologisk behandling.
Ariflo är en fosfordiesteras 4-hämmare med indikationen kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) i fas III.
Nesiritide finns redan på marknaden i USA och verkar mot hjärtsvikt. Den är inlicensierad från ett amerikanskt företag.
? Det är en rekombinant framställd kroppsegen peptid som används för behandling av akut hjärtsvikt, säger Göran Karlsson.
? Sedan kommer vi i samarbete med Bayer att lansera vardenafil (Levitra) under nästa år. Det är en fosfordiesteras V-hämmare mot erektil dysfunktion.

Sex enheter

Göran Karlsson är inte så säker på att tendensen med färre nyregistrerade läkemedel kommer att fortsätta.
?Om man tittar på antalet substanser i preklinik så har det snarare ökat. Men priset och risken för att gå vidare till kliniska studier är stor och i den prekliniska utsållningsfasen försöker man hitta de absolut säkraste korten att gå vidare med.
Sett till hela branschen pipelinemässigt så kan man urskilja fem eller sex områden som är de i särklass utvecklingstunga och dessa skiljer sig inte så mycket inom de stora företagen, menar han. Det är metabolism, hjärta-kärl, andningsvägarna, CNS, onkologi och infektion.
GSK har skapat sex enheter kallade Centres of Excellence for Drug Discovery (CEDD). Varje center svarar för ett specifikt terapeutiskt område och har ansvaret för att ta substanser fram till kliniska studier.

Strategisk inlicensiering

Den biomedicinska utvecklingen av substanser i tidig fas är ett mycket avancerat molekylärbiologiskt arbete som kräver en mycket nischad kunskap. Göran Karlsson tror att alla stora företag framöver kommer att satsa på en ännu mer välutvecklad inlicensieringsstrategi.
?Man kommer att utomordentligt noggrant följa vad som sker på mindre bioteknikföretag för att tidigt snappa upp verkliga innovationer. Sedan har vi som stora företag en utvecklingsmaskin för läkemedel som de mindre bioteknikföretagen naturligtvis inte kommer i närheten av.
?Det tror jag är en utvecklingsvänlig trend.

När Läkemedelsvärlden kontaktat de större läkemedelsbolagen har de flesta instämt i lägesbeskrivningen av en generell produkttorka. Flera har dock genom att vrida och vända på siffror och resonemang försökt illustrera varför just det egna företaget utgör undantaget som bekräftar regeln.

Möjligen är schweiziska Novartis det företag som har mest fog för detta påstående.

Fart på stelnande strukturer

Raka siffror från FDA visar att man de facto uppnått fler godkännanden av nya substanser (NCE:s) än något annat företag under den senaste 24-månadersperioden. Åren 2000 och 2001 registrerades åtta nya substanser från företaget i USA, medan de flesta andra bolag fick klartecken för ett eller ett par stycken under samma tidsperiod. Man har också i störst utsträckning av de 15 största bolagen lyckats flytta läkemedelskandidater mellan de olika prövningsfaserna, och har en klart snabbare process från första toxicitetsstudie till inlämnande för registrering än genomsnittsföretaget.

? En förklaring är att vi lyckats etablera en snabb, effektiv och välorganiserad utvecklingsorganisation, säger Per Andersson, klinisk farmakolog och medicinsk chef på Novartis i Sverige.

En delförklaring är antagligen också vd:n Daniel Vasellas ledarskap. Den omvittnat krävande förre sjukhusläkaren har satt fart på det konglomerat som blev resultatet av fusionen mellan två stelnande mellaneuropeiska företagsstrukturer och uppnått status av en läkemedelsindustrins ?golden boy?. I fjol utsågs han till en av affärsvärldens mest framgångsrika företagsledare av amerikanska Business Week.

Novartiskoncernen är resultatet av sammanslagningen av de båda schweiziska läkemedelsbolagen Ciba-Geigy och Sandoz 1996. På många sätt är man idag en ganska typisk europeisk läkemedelsjätte ? man har genomgått en större fusion och flyttar nu liksom många andra tyngdpunkten i forskningen västerut. I höstas invigde man en stor forskningsanläggning utanför Boston i USA som på sikt ska inhysa 900 läkemedelsforskare.

Under 2002 har man bland annat lanserat ett av de mer spektakulära läkemedlen som godkänts på senare tid, tyrosinkinashämmaren imatinib (Glivec, se LMV 7-8/02). Medlet är hittills godkänt mot de ovanliga tumörformerna kronisk myelotisk leukemi (KML) och GIST.

Novartis pipeline är en av de största inom industrin med 67 substanser i klinisk prövning för närvarande. Inom de närmaste åren räknar man bland annat med att lansera pimecrolimus (Elidel) mot atopisk dermatit (se LMV 12/01) och cox II-hämmaren lumiracoxib (Prexige) mot osteoartrit, reumatoid artrit, akut smärta med mera.

Som man hör på företagsnamnet är Bristol-Myers Squibb ett av de företag i läkemedelsbranschen som bildats genom en rad sammanslagningar. BMS lägger varje år omkring två miljarder dollar på forskning men har haft en lika dålig utdelning av sina satsningar som sina konkurrenter de senaste åren. Enligt Allan Gordon, företagets medicinska chef för Skandinavien, beror det på ett omfattande arbete med att organisera om forskningen.

? Vi har inte fått fram så mycket läkemedel de senaste åren, men i gengäld värnar vi om framtiden.

? Den gamla strukturen var att man gjorde allting själv. Men jag tror att vi kommer att köpa in den tidiga delen i allt större utsträckning från bioteknikföretag. Fas II och III och marknadsföring tror jag att Big Pharma kommer att ha kvar.

En del av BMS förändringsarbete har varit att dela upp utvecklingen av läkemedel i fyra steg, där marknadsförare får allt större inflytande ju längre utvecklingen går. Alla läkemedel som tas in i det sista steget, fas II och framåt, ska ha blockbusterpotential. Alternativet skulle vara att satsa på en alltmer skräddarsydd medicinering med flera varianter på varje läkemedel. För säkerhets skull investerar man en del i den inriktningen också genom ett samarbete om farmakogenetik med Karolinska institutet.

I skuggan av storsäljande simvastatin har MSD under de senaste sex åren lanserat 17 nya läkemedel och vacciner, varav 16 är nya substanser. Fram till 2006 räknar företaget med att lansera, eller ansöka om godkännande för, ytterligare sex nya läkemedel.

Uppföljaren till simvastatin, ezetimibe, lanseras i Sverige under 2003 (se LMV 10/02) och Eva Lilienberg, avdelningschef för registrering och medicinsk information, tror starkt på den.

? Ja, eftersom dagens alternativ vid sidan av statinerna är behäftade med rätt mycket biverkningar och inte så mycket effekt. Ezetimibe ensamt eller i kombination med en statin ger extra effekt men inte så mycket biverkningar.

Preparatet lanserades nyligen i USA och i Tyskland. MSD räknar med att skicka in en ansökan till FDA för en kombinationstablett med simvastatin under slutet av 2003.

Eva Lilienberg är också positiv till MK 767, en diabetesdrog som ökar insulinkänsligheten men som också har effekt på lipider hos patienter med typ 2-diabetes.

? De flesta patienter som har diabetes dör av hjärtkärlsjukdomar. Därför är det utmärkt med en drog med två angreppspunkter.

MK 767 ligger för närvarande i fas III, verkar på PPAR-receptorn och ger HDL-kolesterolökning, triglyceridsänkning, LDL-minskning samt sänker halten fria fettsyror.

Fas II-studier är klara och har visat ?substantiella effekter? enligt företaget. Astrazeneca och andra företag har liknande preparat på gång.

? Men jag kan inte kommentera om den är lika effektiv som Zocord, vad gäller förmåga att sänka kolesterolnivåer. Det är för tidigt, säger Eva Lilienberg.

MSD har länge setts som ett hjärtkärlföretag, men har i dag viktiga läkemedel även inom benskörhet, astma, antibiotika, hiv, smärta och inflammation. På sikt kan cancer, Alzheimers sjukdom och obesitas tillkomma.

Inom CNS-området arbetar MSD i fas III med en NK1-receptorantagonist mot substans P för behandling av illamående och kräkningar vid cellgiftsterapi (CINV) och för depression. Substansen, som kallas aprepitant, ska snabbgranskas av amerikanska FDA för behandling av illamående.

? Jag tror att det är för att man ser ett stort behov hos cancerpatienter. De mår så dåligt under sin cellgiftsbehandling.

Substansen fungerar både i den akuta illamåendefasen på sjukhuset och i den senare fasen som ofta drabbar patienten hemma. Aprepitant ligger också i fas III för depressionsbehandling.

? Vi har även ett vaccin under utveckling mot humant papillomvirus (HPV) i fas III som ur folkhälsosynpunkt är viktigt, säger Tommy Ringart, MSD:s informationschef i Sverige.