Månads arkivering september 2002

Den mest kända effekten av statiner är att de sänker plasmakoncentrationerna av det onda kolesterolet, LDL. Statinerna hämmar ett enzym som är avgörande för kolesterolsyntesen. LDL kan sänkas med upp till 60 procent. Triglyceridnivåerna reduceras också, och det goda kolesterolet, HDL, stiger.

Det enzym som påverkas är inblandat i syntesen av andra ämnen också. Man vet att statiner därför ger vasodilatation och motverkar inflammation.

? Det är viktigt att poängtera att det här är olika kunskapsnivåer. Ju lägre LDL desto lägre dödlighet, det behöver man inte ifrågasätta. Det andra är intressanta nya aspekter som fordrar fortsatta prövningar, säger professor Anders G Olsson på Hälsouniversitetet i Linköping.

? Det är komplext och jag tror det är viktigt att man inte fäster för stor vikt vid de här effekterna. Det ligger i industrins intresse att hävda andra effekter än bara kolesterolsänkningen. Man vill gärna hävda att man är bättre på att hämma inflammation eller liknande. Men sedan måste man ju översätta det i färre hjärtinfarkter eller minskad dödlighet, och där finns ju inga som helst data.

–? Sedan är ju frågan om det här skiljer mellan olika statiner. Jag har inte sett några data på att någon statin skulle vara bättre än någon annan på det här området. I alla fall inte så att man kan dra kliniska slutsatser.

För Björn Beerman på Läkemedelsverket är de mindre utforskade effekterna av statiner viktiga för resonemang kring subventionering av läkemedlen. Eftersom effekten på inflammation och vasodilatation kan påverka statiners effektivitet så tycker han att en bra kolesterolsänkning i sig inte kan motivera att ett läkemedel får ingå i förmånssystemet.

Förhöjda kolesterolvärden är inte enbart en riskfaktor för hjärtkärlsjukdom utan har på senare år visat sig innebära en ökad risk även för demens och benskörhet.
Sambandet mellan kardiovaskulära riskfaktorer och Alzheimers sjukdom är idag ett av de mest aktiva områdena inom Alzheimerforskningen. Studierna kring benskörhet har däremot visat ett mer oklart samband.

Visar skyddande effekt
Tre nya studier som presenterades på den stora Alzheimerkongressen i Stockholm i juli bekräftar resultaten från tidigare epidemiologiska studier som indikerat ett samband mellan statiner och minskad risk för sjukdomen. Den nya forskningen ger också vissa förklaringar till varför och hur dessa läkemedel kan påverka cellulära processer som orsakar Alzheimers sjukdom.
I en studie i Boston, USA, reducerade statiner den relativa risken att utveckla Alzheimers sjukdom med 39 procent. Studien omfattade 895 alzheimerpatienter och 1 483 familjemedlemmar till alzheimerpatienter. Med ett detaljerat frågeformulär samlade forskarna information om diet, ålder kön, utbildning, tidigare sjukdomar och läkemedelsbehandling.
Studien är den största hittills som undersökt sambandet och den första studien som inkluderat patienter från Afrika.
Forskarna som gjort studien menar att statiner är den enda kolesterolsänkande behandling som visar en signifikant skyddande effekt.

Förklarar statineffekten
En studie som gjorts i London pekar på biokemiska mekanismer som kan stå för statinernas skyddande effekt. I cellkultur hittade forskarna samband mellan statiner, kolesterolnivåer och produktionen av beta-amyloid som aggregerar till de skadliga plack som orsakar Alzheimers sjukdom. Forskarna fann att användning av statiner för att reducera kolesterolnivåer drastiskt sänkte produktionen av beta-amyloid. Tidigare har forskargruppen visat att ökat cellulärt kolesterol ökar bildning av beta-amyloid.
Även japanska forskare har studerat effekten av statiner på beta-amyloid. De fann att statiner i cellkultur reducerade produktionen av beta-amyloid och att reduktionen var direkt proportionell till statindosen.
Kosten har betydelse
Resultaten av en stor finsk studie bekräftade betydelsen av att sänka riskfaktorer som högt blodtryck och högt kolesterol. Miia Kivipelto vid universitetet i Kuopio i Finland menar att dessa riskfaktorer är lika viktiga som genetiska. Hon har tillsammans med sina kolleger gjort en studie på 1 449 patienter som har följts av finska epidemiologer sedan 1972.
Miia Kivipelto har kommit fram till att individer som har den så kallade Alzheimergenen har omkring dubbelt så stor risk än andra att utveckla sjukdomen. Men om dessa personer också har högt blodtryck löper de fem gånger högre risk att utveckla Alzheimer sjukdom och om de dessutom har höga kolesterolvärden är risken åtta gånger högre än friska personer utan genetisk riskfaktor.
Miia Kivipelto tror att det är mer effektivt att förebygga sjukdomen med fettsnål mat än att behandla den.
? Att sätta in behandling när sjukdomen redan har visat sig har kanske inte lika stor effekt eftersom det redan finns mycket förändringar i hjärnan, säger hon.
?Men å andra sidan kan statiner ha andra gynnsamma effekter och för de som redan har höga kolesterolnivåer är det naturligtvis viktigt att behandla med statiner. Blivande randomiserade studier får visa om statiner har någon roll i behandlingen av Alzheimers sjukdom.

Osäker påverkan på benskörhet
Statinerna hämmar samma biokemiska nedbrytningsväg som aminobisfosfonater och därför har man antagit att läkemedelsgruppen kan ha en gynnsam effekt även på osteoporos.
Tidiga lovande resultat av djurstudier och ett par observationsstudier stödde sambandet mellan statinanvändning hos äldre och minskning av risk för höftfrakturer. Dessa observationer har dock inte bekräftats i randomiserade studier.
Birgitta Gerne

Antalet globala storsäljande läkemedel i stil med Astrazenecas omeprazol (Losec) väntas blir allt färre i framtiden. Thomas Lönngren, ordförande för den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA, redovisade vid en konferens nyligen siffror som visar att antalet ansökningar om godkännande för så kallade NCE:s (New Chemical Entities) minskat kraftigt de senaste åren.

Monumentala förväntningar

Därför blir de fåtal guldägg som industrin levererar allt viktigare. Astrazenecas statinpreparat rosuvastatin (Crestor) väntas bli ett av dessa och allt annat än en monumental försäljningsframgång skulle göra aktiemarknaden besviken. Världsmarknaden för statiner beräknas vara värd över 14 miljarder amerikanska dollar och växer stadigt.
En strid ström av studieresultat om rosuvastatin har presenterats vid internationella konferenser; nu senast vid European Society of Cardiology (ESC) i Berlin i början av september. Sammantaget har medlet visat sig sänka LDL-kolesterolnivåerna bättre än statinerna på den nuvarande marknaden. Den senast publicerade studien jämförde rosuvastatin med atorvastatin (Lipitor) över hela doserings-
intervallet 5-80 mg, och visade på en i genomsnitt 8,4 procent större LDL-sänkning för Astrazenecas preparat.
Skillnaden är också signifikant större än den man normalt ser vid en dubblering av dosen av de befintliga statinerna (sex procent). Studier har också visat på en mer effektiv höjning av det goda HDL-kolesterolet.
I juni 2001 inlämnades registreringsansökningar för rosuvastatin i EU och USA. I EU väntas medlet godkännas i referenslandet Nederländerna under hösten och enligt Astrazeneca bör preparatet finnas på apo-
ftekshyllorna senast i början av 2003. I USA har dock produktlanseringen försenats; FDA begärde i början av augusti in ytterligare dokumentation som ska inlämnas under första kvartalet 2003. Sedan har FDA rätt att ta sex månader på sig för att ta ställning till de nya uppgifterna.
? Det handlar inte om nya studier utan information om längre tids behandling från pågående studier. Detta krav ska ses i skenet av vad som hände med Lipobay förra sommaren. Inget tyder dock hittills på att det finns något samband mellan den kraftigare kolesterolsänkningen och en eventuell ökad frekvens av den aktuella biverkningen, snarare verkar biverkningsnivån vara på samma nivå som för övriga statiner, säger Ann-Charlotte Knutsson på Astrazeneca.

Fantastisk nyhet ? eller?

?Fantastiska nyheter för såväl patienter som den medicinska världen?, fastslår huvudförfattaren till den senaste Crestor-studien i Astrazenecas pressmeddelande. Men hur stort är egentligen behovet av ytterligare en statin, som visserligen sänker LDL och höjer HDL något bättre, men där studier som belägger en minskad dödlighet i hjärtkärlsjukdom inte lär publiceras på länge än?
Tesen ?the lower the better? avseende LDL lär bli fundamental i Astrazenecas marknadsföring liksom i Pfizers nuvarande för atorvastatin ? men stämmer den verkligen?
? Jag ser inget behov av någon ny ?superstatin?. Jag känner inte till några resultat som talar för att en statin med högre potens vad gäller LDL-sänkning också skulle ha en bättre mortalitetssänkande effekt på aktuella patientgrupper. Mycket talar för att mortalitetssänkningen inte medieras via LDL-sänkningen utan via någon annan mekanism, säger Anders Hernborg, distriktsläkare i Laholm.
Han kallar atorvastatins framgång osportslig.
? Bättre resultat på surrogatvariabler som LDL och HDL kan i detta fall bara fungera som hypotesgrundande. För att man ska byta från simvastatin och pravastatin till atorvastatin eller det nya medlet krävs stora jämförande kliniska studier som visar bättre effekt på för patienterna meningsfulla effektmått, det vill säga ?hårda endpoints?.
Anders G Olsson, professor och föreståndare för Kliniskt forskningscentrum vid Hälsouniversitetet i Linköping, som medverkat i kliniska prövningar för samtliga statiner på marknaden samt rosuvastatin, håller inte med. Enligt honom är resonemanget stelbent ? lägre är högst sannolikt också bättre ? och han anser att rosuvastatin i högsta grad fyller en funktion.
? Det är visat att kolesterolsänkning förlänger livet och det är biologiskt sett plausibelt att en sänkning långt ner under målnivåerna är fördelaktig. Visst behöver detta dokumenteras, men samtidigt måste man använda det sunda förnuftet. Vi vet hur naturen fungerar, och det finns inga skäl att tro att grundreglerna inte skulle gälla även vid lägre kolesterolnivåer, säger Anders G Olsson.

Absorptionshämmare på väg

Vid sidan av rosuvastatin är det nya blodfettssänkande preparat som ligger närmast marknaden MSD och Schering Ploughs gemensamma kolesterolabsorptionshämmare ezetimibe (Zetia). Medlet är det första som selektivt blockerar upptaget av kolesterol från födoämnen och gallsyra i tarmen, och är främst avsett som tillägg till statinterapi.
? Man uppnår då en potentierad effekt som kan liknas vid den man ser vid tillägg av preparat vid hypertonibehandling. Den extra LDL-sänkningen är i storleksordningen 20-25 procent, säger Thomas Philipsson, produktchef för Zetia på MSD.
Enligt en fas III-studie som offentliggjordes på ESC-kongressen i Berlin i början av september sänker kombinationen atorvastatin och ezetimibe LDL-kolesterolet bättre än en dubblerad normaldos av atorvastatin.

Den 8 augusti i fjol meddelade Bayer att man med omedelbar verkan återkallat sitt statinpreparat cerivastatin (Lipobay) från samtliga marknader i världen där det funnits registrerat.
Orsaken var ett stort antal rapporter om muskelpåverkan av typen rabdomyolys. Globalt hade 52 dödsfall på grund av biverkningen kommit till företagets kännedom; i 32 fall var cerivastatin det enda blodfettssänkande medlet och i resterande fall hade medlet kombinerats med lipidsänkaren gemfibrozil (Lopid).

?Uppgift för sjukvården?

Även övriga statiner på marknaden kan ge rabdomyolys, men gör det av allt att döma betydligt mer sällan än cerivastatin. Denna klasseffekt för statingruppen är ingen nyhet och anges exempelvis tydligt under Varningar och försiktighet i Fass för samtliga statiner på den svenska marknaden. Biverkningen är dosberoende; antalet fallrapporter av rabdomyolys ökade med ökande dos av cerivastatin.
Med dagens avancerade system för biverkningsrapportering kan man undra om 52 personer verkligen ska behöva dö innan ett läkemedels farlighet upptäcks och preparatet tas från marknaden.
? Ingen hade behövt dö om kommunikationen mellan läkare och patienter hade fungerat som den skulle. Biverkningstypen var känd och tydliga varningstexter fanns som talade om att behandlingen skulle stoppas vid de aktuella symtomen. Det här är ett typexempel på vad dålig kommunikation mellan läkare och patienter kan ställa till, säger Björn Beermann, professor vid Läkemedelsverket.
? Vår uppgift på Läkemedelsverket är i första hand att se till att det finns adekvata varningstexter, vilket vi också gjort i detta fall. Att läkarna inte läser på eller inte ger information är ett stort problem. I första hand faller det under hälso- och sjukvården och Socialstyrelsen.

Åtgärder i november

Utöver detta aktualiserar händelseförloppet frågan om dagens system för biverkningsmonitorering efter godkännandet verkligen är optimala.
? Fram till godkännandet är de flesta överens om att området är välreglerat. Det har också länge funnits en insikt om att kunskapen vid godkännandet är ofullständig. Händelserna förra sommaren har gjort att vi startat en diskussion om hur systemet för att upptäcka biverkningar efter godkännandet kan förbättras. Här kommer beslut om konkreta åtgärder, både på EU-nivå och nationellt, att presenteras senast i slutet av november, säger Ingemar Persson, professor vid Läkemedelsverket.

Lipidsänkning behövs för en väldigt stor patientgrupp i hela världen och Lipitor är väldigt effektivt och säkert. Det är förklaringen till att atorvastatin säljer mest i världen enligt Leif Lohm, medicinsk rådgivare på Pfizer. Långtidsstudierna som undersöker effekten på hjärtinfarkt och död är inte klara än på ett par år. Men de flesta läkare väljer ändå atorvastatin, eftersom det ger en större sänkning av LDL, det onda kolesterolet, än andra läkemedel.

Anders G Olsson är professor på Hälsouniversitetet i Linköping och en av Sveriges ledande forskare på blodfettssänkande läkemedel. Han menar att framgången för atorvastatin beror både på data och skicklig marknadsföring.

? Dels sänker atorvastatin bevisligen LDL bättre än andra, och sedan har amerikanska läkare köpt argumentet ?the lower, the better? på ett annat sätt än vad svenska har gjort.

Sverige är nämligen undantaget från atorvastatins stora framgångar. Här säljer det mer beprövade simvastatin (Zocord) bättre. Läkemedelsverket och läkemedelskommittéerna rekommenderar att simvastatin och pravastatin skrivs ut i första hand. Leif Lohm på Pfizer argumenterar inte emot, utan konstaterar bara att läkare i Sverige och utlandet gör olika bedömningar. I resten av världen utgår man ifrån att det är sänkningen av kolesterol som skyddar mot hjärtinfarkt och död. Statinerna har andra effekter också (se artikel intill) men det är osäkert hur viktiga dessa är.

Inga data, inga pengar
De båda professorerna Björn Beerman på Läkemedelsverket och Arne Melander på Nätverket för läkemedelsepidemiologi (Nepi) är överens om att man för förebyggande läkemedel bör inskränka högkostnadsskyddet till att täcka dem som har visat resultat på sjukdom och död. Arne Melander, som är författare till en färsk rapport från Nepi om statiner, menar att det är en viktig princip som han hoppas att Läkemedelsförmånsnämnden ska ta till sig, när den från den 1 oktober börjar avgöra vilka läkemedel som ska subventioneras. Vad gäller just atorvastatin har han två argument för att vänta med att förskriva det.

? Dels har man lyckats övertyga läkare om att sänkt kolesterol alltid leder till lägre dödlighet, när det kanske snarare finns en optimal nivå för kolesterol. Dels är det tveksamt om Lipitor är mer verksamt än andra statiner, det kan vara en doseringsfråga.

Måste använda sunt förnuft
Anders G Olsson tycker att man måste använda sitt sunda förnuft när man väljer statin.

? Det är naturligtvis rätt att rekommendera det läkemedel som är bäst dokumenterat, men samtidigt kan du ta pravastatin som exempel. Det är väldigt väldokumenterat, men effekten är ganska begränsad. Då kan man lika väl ge det som ger en bättre LDL-sänkning, även om vi inte är framme riktigt vid de där hårda studierna.

? Beträffande Lipitor så finns det ju ändå placebokontrollerade studier som är mindre och kortare, Miracl och Avert, så visst finns dokumentation. Och framför allt är Lipitor så mycket använt, och det har ju inte förekommit några larmrapporter om några frekventa biverkningar i vanlig klinisk användning. Så jag tycker att om man har patienter som har svårt att nå målvärdet för kolesterol, så kan man mycket väl använda Lipitor.

Leif Lohm på Pfizer konstaterar att följsamheten till gällande riktlinjer för lipidsänkande behandling kunde vara bättre. Arne Melander menar att detta gör att skillnaden mellan olika statiner är tämligen oväsentlig.

? Läkare bör snarare fråga om patienten tar preparatet som man ska i stället för att byta preparat. Det kan också vara en fråga om något så enkelt som att ställa in rätt dos.

Konkurrens på väg
Enligt de studier som kommit hittills har Astrazenecas preparat rosuvastatin ännu bättre effekt på kolesterolsänkning än atorvastatin. Konkurrensen kan bli hård, men Anders G Olsson tror att det kan finnas plats för båda preparaten.

? Det är fortfarande en väldig underbehandling, så det finns ju mycket att erövra.

Leif Lohm vill inte uttala sig om rosuvastatin förrän preparatet är godkänt och alla data finns tillgängliga. Pfizer forskar mycket inom hjärt-kärlområdet och har en del nya infallsvinklar. Men man har ingen ny statin i klinisk prövning att kontra med.

? Vi är nöjda med den vi har. Vi känner oss trygga med Lipitor. När det gäller säkerhet måste varje statin bedömas för sig, och där har vi mycket omfattande data.

Anders G Olsson har arbetat med alla företag som arbetar med blodfettssänkande medel, och vet hur det gick till när atorvastatin kom.

? MSD var nog lite för självsäkra med 4S-studien, som var den första och mycket övertygande studien om att behandla med Zocord. Jag kommer ihåg att jag föreslog att man skulle göra nya studier, men då hade de stängt kranen för lipidforskningen. Och så kommer då en som sänker LDL bättre.

? Det har varit en jätteskicklig marknadsföring av Lipitor med ?the lower, the better?. Och det försöker Astrazeneca göra om med rosuvastatin när det kommer.

I den aktuella annonsen lanserar Nordic Drugs (ND) generikaläkemedlet Acura (cetirizin) med rubriken ?Snabb och effektiv allergilindring?. Vidare står det: ?Cetirizin ger snabb effekt och har visat tillslag redan efter 20 minuter?. Hänvisning sker till en studie av Coulie et al.
IGM anmärker på den refererade studien. Det är en experimentell studie på sju friska försökspersoner, i vilken man studerade den hämmande effekten av cetirizin på experimentellt histaminframkallade kvaddlar (urtikaria) och rodnader. I studien sågs ?tillslag? så tidigt som 20 minuter efter oral administrering av cetirizin på kvaddlar men ej på rodnader.
IGM menar att studien inte är en klinisk studie på patienter. Effekten sågs på friska försökspersoner i en strikt försökssituation med reaktion på histaminprovokation på huden. Den kan inte generaliseras att omfatta effekt på samtliga godkända indikationer.
Inte heller är påståendet om snabb effekt förankrat i produktresumén. Där står att effekten sätter in inom två timmar och maxeffekt uppträder efter fyra timmar, vilket väsentligen skiljer sig från den bild som annonsen förmedlar.
ND medger anmärkningar, men menar att annonsens spridning är ringa. Detta förtjänar dock inget beaktande enligt IGM.
IGM anser att Nordic Drugs har brutit mot artiklarna 4.3, 11.2 och 11.5 i Regler för läkemedelsinformation. Företaget åläggs därför att betala en IGM-avgift om 60000 kronor.

Hösten 2001 inbjöds sjukvårdspersonal i Östersundsområdet till vad som i inbjudan beskrevs som ?Produktinformation i samband med föreläsning av Rigmor Robert, läkare och Jungpsykolog, kring temat livsbalans?. I inbjudan framgick också hur anmälan ska göras, ett mer detaljerat program för kvällen inkluderande snittar och dryck, information om Dracos astmaläkemedel samt föreläsningen om livsbalans. Den som var intresserad skulle också anmäla sitt deltagande till den avslutande middagen.
Landstingsförbundet anser att inbjudan strider mot avtalet mellan Landstingsförbundet, Lf, och Läkemedelsindustriföreningen, Lif, om information och utbildning. Lf anser att sammankomster ska arrangeras så att de på ett naturligt sätt integreras i sjukvårdens verksamhet. Samarbetet ska ske på ett ansvarsfullt och meningsfullt sätt utan att parternas oberoende ställning i förhållande till varandra rubbas eller kan ifrågasättas.
Det anmälda arrangemanget motsvarar inte avtalets intentioner eftersom snittar och dryck, en ovidkommande föreläsning med efterföljande middag utgör en dominerande del av aktiviteten. Vidare kan inte aktiviteten ses som en produktinformation då föredraget inte på något sätt anknyter till astmabehandling utan istället tar upp helt andra frågor.
Draco bestrider anmälan. Man menar att ämnet är i hög grad berör vårdens personal genom att ta upp mänsklig stress och utbrändhet, samt möjligheterna att finna balans mellan privatliv och arbetsliv. Draco menar att båda föredragen var seriösa och nyttiga för deltagarna. Programpunkterna är alla väl förenliga med avtalet. Eftersom mötet startar direkt efter arbetsdagens slut är det rimligt att bjuda på lättare förtäring innan samt ?en enkel arbetsmiddag? efter mötet. Draco tycker att man klart och tydligt deklarerat vad mötet går ut på och kallar även hela mötet för just ?Produktinformation?.
I sin bedömning betonar NBL det centrala i avtalet mellan Lf och Lif ? att avtalet ska säkerställa att samarbetet sker på ett ansvarsfullt och meningsfullt sätt, och att parternas oberoende ställning till varandra ej rubbas eller kan ifrågasättas. I flera tidigare ärenden har en praxis utformats om vad som kan godkännas och inte.
Angående förtäringen finner inte NBL anledning att anmärka på omfattningen av denna. Snittar med dryck och middag efteråt är rimligt och kan anses som enkel.
Däremot är inte NBL lika övertygad vad gäller föredraget om livsbalans. För att ett informationsarrangemang inte skall riskera att komma i konflikt med avtalets syfte måste det finnas någon saklig anknytning till de inbjudnas yrkesmässiga medicinska verksamhet. Därav följer dock, menar NBL, att ett sådant ämne inte alltid accepteras inom ramen för ett företags information ? speciellt vid produktinformation. I avtalet står att sådan information ska ?behandla ett medicinskt ämnesområde där information om företagets produkter utgör en integrerad del?. NBL menar att föreläsningen inte har haft något att göra med informationen om Dracos astmaläkemedel. Därför har inte den informationen varit en integrerad del av det medicinska ämnesområde som var sammankomstens huvudpunkt.
NBL finner att Draco har brutit mot artikel 24 i Regler för läkemedelsinformation. Företaget åläggs därför att betala en NBL-avgift om 50000 kronor.
Avtalet mellan Landstingsförbundet och Läkemedelsindustriföreningen finns att läsa på http://www.lf.se/lakemedel/avtalLf_Lif.htm