Månads arkivering augusti 2002

Det hemliga franska läkarnätverket består av läkare som prenumererar på den helt fristående tidskriften Prescrire. Det är också där som resultaten publiceras.

Bernard Becel är nätverkets samordnare. Han är, sedan 25 år, privatpraktiserande läkare i Montfort-sur-Risle, ett pittoreskt litet samhälle i Normandie.

Becel har varit med från starten, för elva år sedan. Han säger:

? Jag engagerade mig därför att jag trodde att en övervakning av detta slag skulle kunna bidra till att göra läkemedelskonsulenterna lite mer seriösa. Tyvärr har jag blivit mycket besviken.

Största möjliga hemlighetsmakeri
Cirka hundra läkare ingår i nätverket. De är jämt fördelade över landet och mellan stad och landsbygd. Huvudsakligen handlar det om allmänpraktiserande läkare.

Samtliga läkare är anonyma. De är till och med okända för varandra. Bara samordnaren och en person på redaktionen har alla namnen.

Nätverket förnyas regelbundet. Delvis sker det för att öka tillförlitligheten i utvärderingarna. Men det är också en säkerhetsåtgärd. Eftersom läkarna i nätverket antecknar noga och kanske är ovanligt frågvisa, finns risken att läkemedelsrepresentanterna fattar misstankar.

? Alla läkemedelskonsulenter är noga med att föra register. De försöker, så gott de kan, att inringa sina kunder, säger Bernard Becel.

Största möjliga hemlighetsmakeri är alltså av vikt. Uppgiften för läkarna i nätverket är nämligen att, mer eller mindre, betygsätta läkemedelskonsulenternas insatser. Det sker utifrån ett standardformulär, som läkarna fyller i varje gång en läkemedelskonsulent har varit på besök. Formuläret innehåller ett antal frågor och svaren ger besked om i vilken mån som den förmedlade informationen har varit korrekt ? eller närmare bestämt, har överensstämt med tillgängliga fakta.

Fel om indikationer och dosering
I Frankrike borde det vara en enkel sak. Där är nämligen läkemedelskonsulenterna ålagda att, i samband med varje presentation, överlämna officiell dokumentation: dels produktresumén, dels utlåtandet från ett speciellt organ som klassar läkemedlens medicinska nytta i en skala från 1 till 5.

Denna ordning har tillkommit för att minska utrymmet för ogrundade försäljningsargument. Men dessvärre är det långt ifrån alltid som läkemedelskonsulenterna är försedda med de officiella dokumenten, trots att detta krav är inskrivet i lag.

? Ju mindre läkemedlet i fråga har att tillföra, desto vanligare är det att dokumentationen saknas, säger Bernard Becel.

De läkare, som ingår i det hemliga nätverket, är alltså ofta hänvisade till att i efterhand verifiera korrektheten i den information, som läkemedelskonsulenterna lämnar. Bland annat ska läkarna svara på följande fråga:

?Stämmer de indikationer, som representanten har angett, med dem som förekommer i produktresumén??

Under förra året lämnades felaktiga uppgifter om indikationerna för 35 procent av de presenterade läkemedlen. Delvis angav representanterna helt andra indikationer än de officiella.

Lika illa var det med informationen om lämplig dosering. Den var felaktig för

16 procent av läkemedlen.

Små gåvor knyter vänskapsband
Men det allra allvarligaste var att representanterna ofta helt underlät att informera om riskerna för biverkningar, kontraindikationer och interaktioner med andra läkemedel. Sådan information gavs bara för cirka 10 procent av läkemedlen.

? Läkemedelsföretagen tror att de gynnar konkurrenterna genom att påtala de egna preparatens biverkningar. Men så är det ju inte. Det är först när man, som läkare, känner till riskerna, som man vågar förskriva, säger Bernard Becel.

I stället för att ge saklig och fullständig information om sina produkter, finns det företag som försöker vinna läkarnas gunst med gåvor och erbjudanden av olika slag. Visserligen handlar det som regel om gåvor utan alltför stort värde, såsom cd-skivor, elektroniska agendor och visitkort med doktorns namn. Men, säger Bernard Becel:

? De små gåvorna är inte oskyldiga. De har sin funktion, när det gäller att knyta vänskapsband.

Ingen uppgift i läkarnas fortbildning
Med åren har Becel blivit alltmer desillusionerad. Trots att läkemedelskonsulenternas verksamhet alltmer har omgärdats av föreskrifter i form av regler och rekommendationer, har kvaliteten på den lämnade informationen blivit allt sämre. Delvis kan det vara ett utslag av att konkurrensen på marknaden har hårdnat. Delvis kan det sammanhänga med att allt färre av de nya läkemedlen tillför något nytt.

? Det brukar sällan finnas något att anmärka på presentationen av ett läkemedel, som utgör en innovation. Men dessvärre är det ju inte särskilt vanligt med sådana läkemedel, säger Bernard Becel.

Efter att under elva år ha närstuderat läkemedelskonsulenternas verksamhet har Bernard Becel kommit till slutsatsen att de inte har någon uppgift att fylla i läkarnas fortbildning:

? Konsulenterna är avlönade för att öka försäljningen av sin arbetsgivares produkter. Då kan det aldrig bli tal om objektiv och allsidig information. Det ligger i sakens natur.

WHO utfärdade 1988 ?Etiska regler för läkemedelsreklam?. Enligt dessa bör läkemedelsrepresentanterna tillhandahålla ?fullständig och objektiv information? för varje produkt, i form av produktresumé eller annat dokument med jämförbart innehåll.

För att öka trycket på medlemsstaterna antog WHO 1999 en resolution, där staterna uppmanades att stifta lagar eller utfärda förordningar grundade på principerna i de etiska reglerna.

Detta har skett i Frankrike. Där är läkemedelskonsulenterna, enligt lag, ålagda att alltid överlämna produktresumén samt utlåtandet från en myndighet, som bedömer läkemedlens medicinska nytta.

Men i Sverige finns ingen motsvarighet till detta. De etiska regler, som gäller i Sverige, har ensidigt utformats av Läkemedelsindustriföreningen. Övervakningen av reglerna sker av Informationsgranskningsmannen, IGM, och av NBL, Nämnden för bedömning av läkemedelsinformation, som domineras av industrins representanter.

Ska baseras på produktresumén
I förordet till reglerna sägs det att dessa ?står i samklang med WHO:s etiska regler?. Men detta stämmer alltså inte. Ingenstans i de svenska reglerna finns det någon formulering, som innebär att direktinformationen till läkarna måste förenas med officiell dokumentation.

? Här i Sverige har det aldrig framförts något sådant krav, varken från läkarnas organisationer eller från någon annan, säger Ulf Edstedt som är vd i Läkemedelsindustriföreningen. Han tillägger:

? Utgångspunkten i reglerna är att all information ska vara grundad på produktresumén. Denna ska också kunna tillhandahållas på begäran. Detta anser jag vara tillräckligt.

Eva Nilsson Bågenholm är ordförande i Läkarförbundets läkemedelsråd. Hon tror inte att ett krav på offentlig dokumentation skulle tillföra särskilt mycket:

? Man kan sätta upp hur många regler som helst, men det går ändå alltid att hitta kryphål.

Enligt Eva Nilsson Bågenholm är det stora problemet att informationen till läkarna domineras av läkemedelsföretagen. Hon ifrågasätter också metoderna för informationen:

? De gåvor, som utdelas i samband med informationen, är oftast obetydliga: pennor, papper och liknande. Men det förekommer erbjudanden som gränsar till bestickning. Det kan till exempel handla om resor, som mer liknar semester än fortbildning.

Dessutom har Nilsson Bågenholm noterat att läkemedelsföretagen i allt högre utsträckning inriktar sig på att bearbeta läkarna individuellt.

? Den här typen av marknadsföring har ökat väsentligt under senare år. Jag anser att den utgör en avart.

Läkarna bestämmer själva
Vid gemensamma sammankomster hjälps ju läkarna åt att värdera informationen. Vid enskilda besök, däremot, är läkaren ofta stressad och kan då inte alltid vara så ifrågasättande som han/hon borde vara.

? Dessutom blir det svårare att värja sig som läkare om man skaffat sig en personlig kontakt med konsulenten. Och det är just vad konsulenterna satsar på. De lär sig snabbt vem man är och var man tidigare setts. Små gåvor, luncher och ibland resor gör att relationen byggs upp snabbare.

Ulf Edstedt kommenterar:

? Det strider mot reglerna för läkemedelsinformation att erbjuda resor, som inte är motiverade ur informationssynpunkt. Reglerna säger att erbjudanden, som är riktade till enskilda läkare, måste godkännas av huvudmannen. Eventuella överträdelser kan anmälas till den nämnd, som övervakar reglernas efterlevnad.

På frågan om huruvida läkemedelskonsulenterna mer än tidigare satsar på att bearbeta läkarna individuellt, svarar Edstedt:

? Jag har inte tillgång till någon statistik om detta. Men i sista hand är det ju alltid läkarna själva som bestämmer om de vill ta emot besök eller inte.

De läkemedelsintresserade politiker som Läkemedelsvärlden talat med tror knappast att någon läkemedelsfråga kommer att vara viktig för valutgången i september. När detta skrivs kan fortfarande mycket hända, men partierna försöker snarare prata om familjepolitik och sjukskrivningar.

Margit Gennser sitter i riksdagen för moderaterna sedan 1982 och har engagerat sig mycket i läkemedelsfrågor. Hon ställer själv inte upp till omval och känner att folk är väldigt ointresserade av valet över huvud taget.

? Jag tror att politiker inte talar om de frågor som folket borde få besked om.

Hon tar priskontroll som exempel och menar att om politiker förklarade de problem som kontrollen leder till skulle folk reagera.

? Men om man bara säger ?Landstingen är bäst på det? eller ?Landstingen är urdåliga på det men någon privat aktör är mycket bättre?, då blir det ju inte mycket trovärdighet.

Margit Gennser tror att det möjligen kan dyka upp någon detaljfråga om läkemedel i valrörelsen, om det gäller någon utsatt grupp. Det tror även andra insatta politiker som Läkemedelsvärlden talat med.

Silar mygg och sväljer kameler
Årets stora valfråga inom vårdområdet verkar bli sjukskrivningarna. Margit Gennser tycker att situationen är katastrofal.

? Vi har många restriktioner på läkare när det gäller läkemedelsförskrivning, vilket ju är vansinnigt, där vet läkarna i stort sett vad de gör. Men sjukskrivning, där man över huvud taget inte vet vad man gör, där har man inte vågat säga att vi måste få läkarna att inse att det är väldigt dyrt och väldigt skadligt att sjukskriva folk på slentrian.

? Det är en oerhörd skillnad på läkemedelsnotan och vad det kostar att sjukskriva folk. Det hade antagligen varit bättre om man såg till att gå in där de stora, onyttiga pengarna finns. Medan man i stället nu vill se till att man i många fall inte ens använder bästa tänkbara läkemedel. Det tycker jag är skrämmande.

En fråga som Margit Gennser skulle vilja föra upp på dagordningen är de låga läkemedelspriserna i Europa, som bekymrar många inblandade i USA. Till exempel har man i Wall Street Journal diskuterat om amerikanska bolag borde vägra att exportera vissa läkemedel till de länder som inte betalar sin andel av de pengar som krävs för läkemedelsforskningen. Margit Gennser vill se en fri prissättning i Sverige, även om det skulle innebära att nya läkemedel blev dyrare.

Orealistisk debatt
Frågor om försäkringssystem och regleringar blir sällan avgörande politiska frågor. I förra valrörelsen delade Margit Gennser ut sin nyskrivna bok ?Den rätta medicinen?, om apoteksmonopolet, till väljare.

? Då sa man att det kan folk inte förstå. Men det var oerhört många som kom tillbaka och sa: ?Oh, så intressant! Sådant borde ni säga mycket mer.?

? Jag tycker att apoteksfrågan, eller frågan hur man skulle kunna göra en vettigare försäkring, var mycket fräschare tidigare. Det har dröjt och sedan har partiledningarna tagit upp dem och förgrovat dem. De har över huvud taget inte förstått hur man ska ta itu med dem. Så därför tycker jag att frågorna blir mindre realistiskt behandlade.

Nagel i ögat
Margit Gennser lämnar riksdagen efter 20 år för att hon inte kommer överens med partiledningen om EMU och överstatligheten i EU. Men hon tänker fortsätta att säga vad hon tycker.

? Jag kommer att skriva. Jag kommer att vara obekväm utanför riksdagen.

Apoteken förstatligas
Efter förhandlingar mellan staten och Apotekarsocieteten beslutades 1969 att apoteken skulle köpas upp av Apoteksbolaget, som kontrollerades av staten (se LMV 6/02). Det blåste starka vänstervindar och dagens avregleringar och privatiseringar var inte ens påtänkta. Alla riksdagspartier röstade ja till beslutet.

Hejdad avreglering
Motsatta vindar rådde när Margit Gennser (m) i en utredning 1993 föreslog att apoteken delvis skulle konkurrensutsättas. Regeringen Bildt lade en proposition året efter som socialdemokraterna slängde i papperskorgen så fort de vunnit valet.

Hamstringsvåg
Vad som däremot överlevde regeringsskiftet, med vissa förändringar, var kommittén HSU 2000. Den var brett sammansatt och dess förslag ledde fram till läkemedelskommittéer, dagens högkostnadsskydd och att landstingen blev ansvariga för läkemedelskostnaderna. Åtgärderna skulle ge en bättre prioritering av behov i en sjukvårdsbudget där läkemedel tog en allt större andel. Den ändrade förmånen ledde till en omfattande hamstring av läkemedel veckorna före genomförandet i januari 1997.

Nytt förslag till avreglering
Året efter, 1998, kom Lars Jedings utredning som även den föreslog en partiell avreglering av apoteken. Det genomfördes inte och förslaget som väckte störst debatt var det om generisk substitution, som genomförs i år.

Obekväma livsstilsläkemedel
Från och med april 2001 subventioneras inte längre läkemedel mot fetma och impotens. Kostnaderna för Xenical och Viagra hade skenat iväg, och regeringen såg sig tvungen att stoppa utvecklingen. Patientföreningar och läkare angrep beslutet. Framför allt kom kritik mot att beslutet togs hastigt och med otydlig motivering. Varför skulle just impotens och fetma räknas som livsstilssjukdomar?

Nutid
Regeringen kommer slippa att ta den typen av obekväma beslut när läkemedelsförmånsnämnden inleder sitt arbete den 1 oktober i år. Nämnden kommer till på förslag av Olof Edhag, som lade fram sin utredning år 2000. Därifrån kommer också de omdebatterade arbetsplatskoderna och läkemedelsförråd i äldreboende. Däremot argumenterade utredningen mot generisk substitution, som ändå genomförs.

Pfizer och Aventis har tillsammans med Inhale Therapeutic Systems utvecklat Exubera, som har tagit sig igenom fas III. Novo Nordisk har ett konkurrerande system som befinner sig i fas II.

Det stora hindret för inhalerat insulin har varit att få läkemedelspartiklar hela vägen ner i lungorna. För att lyckas måste man ha en metod att framställa mycket små partiklar, 1-5 mikrometer, som inte klumpar ihop sig. Själva inhalationsmekanismen måste också göra det möjligt för partiklarna att ta sig hela vägen ner i alveolerna, där utbytet sker mellan luft och blod.

Först, bäst och vackrast

Det företag som först har en produkt på marknaden kommer inte bara vara först med inhalerat insulin, man kommer vara först med ett läkemedel som tas pulmonärt men verkar systemiskt. Men det finns hinder kvar på vägen.

? Om man injicerar så har man 100 procent biotillgänglighet. Med inhalation når man kanske 20 procent. Det innebär att man måste ge fem gånger så mycket. Resten kan försvinna på olika sätt, förmodligen transporteras det mesta upp med flimmerhåren och sväljs ner, berättar Roger Lassing, produktchef för diabetes på Novo Nordisk.

? Vi hade aldrig kunnat göra det här på den tiden vi använde animalt insulin, det gick inte att producera stora mängder då till bra pris. Nu använder man bakterier.

Långtidsstudier saknas

Frågan som tillståndsmyndigheterna ställer är vad som händer med de 80 procent som inte tas upp.

? Mycket tas av flimmerhåren på vägen och går upp och sväljs ner, det bryts ner i magen. En del kommer ner nedanför flimmerhåren. Där finns det andra system med makrofager eller så går det bort med lymfan, säger Erik Björk vid farmacevtiska fakulteten vid Uppsala universitet.

? Det är en speciell sak vad gäller insulin, eftersom det är ett tillväxtfrämjande hormon: Vad händer i lungorna? Om man använder det här dag efter dag i flera år?

Erik Björk anser att insulin och andra läkemedel som används mot kroniska sjukdomar måste bedömas mycket strängt, och att pulmonär administration egentligen lämpar sig bättre för kortare behandlingar.

Hög risk, hög vinst

Novo Nordisk betraktar pulmonärt insulin som ett högriskprojekt och har inga omedelbara planer på att försöka något liknande med någon annan produkt.

Den potentiella marknaden för ett smidigare sätt att ta insulin är enorm, och det är också företagens satsning. Pfizer har lagt ut flera miljarder kronor på utvecklingen av Exubera, och Aventis har byggt världens största insulinfabrik till en kostnad av två miljarder. I dag är nästan 200 miljoner människor drabbade av diabetes, och antalet ökar snabbt på grund av dålig kost och brist på motion.

Den vanligaste typen av diabetes är typ 2, som försämras gradvis. I början undviker de som drabbas helst obehaget med sprutor och hanterar sjukdomen genom att ändra sina kostvanor och använda läkemedel som kan tas oralt. Med pulmonärt insulin skulle det beteendet förmodligen ändras.

Traditionellt har läkemedelsforskningen koncentrerats på små, stabila molekyler. De överlever den hårda miljön i mage och tarm för att sedan transporteras ut i blodomloppet. Men de framgångsrika TNF-alfa-hämmarna mot reumatism har visat att när man väl hittat en lämplig måltavla i kroppen, så kan den enklaste vägen att angripa den vara en antikropp eller någon annan stor och känslig molekyl. Många sjukdomssymtom hänger också samman med en brist på något protein. Det mest välkända exemplet är diabetes, som kan hållas i schack med insulinsprutor.

Att injicera läkemedel hela livet, kanske flera gånger om dagen, behöver inte innebära ett stort problem. Men företag som arbetar med läkemedelsintag räknar ändå med att det finns miljardbelopp att tjäna på mer bekväma metoder.

Lång startsträcka

Redan på 1920-talet gjordes försök med pulmonärt intag av insulin. Men det är först 80 år senare som en färdig produkt tagit sig igenom fas III. (Se separat artikel.) Tyvärr innebär inte det att vägen är öppen för andra substanser. Det krävs olika metoder för olika molekyler.

? Man skulle vilja ha den gyllene vägen rakt in, men det verkar inte finnas, säger Erik Björk vid farmacevtiska fakulteten vid Uppsala universitet.

Sprej ända in i hjärnan

Nässprej används normalt för lokal behandling, men molekyler kan passera genom slemhinnan och ta sig ut i blodet. Eftersom ytan i näshålan är mycket mindre än lungorna och epitelet är mindre genomsläppligt är det inte en lämplig metod för stora mängder läkemedel. Å andra sidan slipper man undan flimmerhåren, som fångar in partiklar på vägen ner mot lungorna. Nässlemhinnan är dessutom tålig, eftersom den alltid möter främmande partiklar.

I Italien finns nässprej med kalcitonin, som är en peptid med 32 aminosyror. Omkring en procent av den givna dosen tar sig ut i blodet, och med större molekyler blir upptaget sämre.

Det har även gjorts försök med att få upp substanser direkt i hjärnan via näsepitelet. På det sättet undviker man blod-hjärnbarriären. Än så länge har man bara lyckats nå luktloben och områden intill, och det är bara små kvantiteter som tar sig in. Men den här genvägen in i hjärnan kan ställa till med oväntade problem.

? Det man kan fråga sig är om allt annat som vi tar nasalt kan påverka den här vägen också. Det är en tveeggad forskning för dem som sitter på läkemedelsföretagen och håller på med det här, säger Erik Björk.

Plåster i kinden

Även slemhinnan i munnen kan släppa igenom stora molekyler. Upptaget är sämre än i nässlemhinnan eftersom här finns fler cellager.

? Munhålan har ett epitel som är vant att ta mycket skit, med all konstig mat och sprit som passerar, säger Erik Björk.

I munnen kan man ta läkemedlen genom att lägga ett piller som får smälta under tungan (sublingualt) eller med plåster som man fäster på insidan av kinden (buccalt). Plåstren har ett speciellt mukoadhesivt klister, som alltså fäster på slem.

Inget för hårdhudade

Plåster som ger en medicindos rakt igenom huden har funnits i handeln i 20 år, men bara för små molekyler som nikotin. Huden är tjockare än slemhinnorna och har dessutom ett lager av döda celler ytterst som ska hindra alla främmande partiklar från att tränga in. Mycket forskning pågår, men det finns inga färdiga produkter än. Huden har också en relativt liten yta. De största plåstren är 30 kvadratcentimeter.

En metod som många hoppas på är iontofores, att driva molekyler genom huden med elektricitet. Det finns också tryckluftspistoler som pressar in medicinen. Det finns i klinisk användning i Storbritannien för vaccination.

? Men det kräver att man besöker en klinik, det företagen vill ha är något som patienterna kan använda själva i hemmet, säger Erik Björk.

Knep och knåp

Det finns en lång rad knep för att underlätta för kroppen att ta till sig läkemedel. Det finns ämnen som ökar epitelets genomsläpplighet. Med hjälp av hög viskositet eller ett mukoadhesivt ämne kan man få läkemedel att stanna längre på den yta det ska tränga igenom. De metoderna provas i mun- och näshåla, men även i mage och tarm.

Det behöver inte vara uteslutet att administrera en substans oralt, även om den normalt inte tål miljön i magsäcken.

? Bara vi kommer fram till kolon så är det en snällare miljö, även om upptaget är något sämre än i tunntarmen. Det är mindre mängder peptidaser, säger Erik Björk.

Forskare provar olika typer av inkapsling som håller ner till tjocktarmen. Det finns särskilda polymerer som bryts ner av bakterier i kolon. Man kan också tänka sig något pH-känsligt ämne som skyddar läkemedlet genom den sura magsaften.

Ju enklare, desto bättre

Man kan slippa ifrån sprutor och ändå föra in läkemedlet direkt i blodet med hjälp av implanterbara pumpar.

? Det kräver ju ett operativ ingrepp som kan ge komplikationer, och det är kostsamt. Även om det fungerar bra, så skulle något som var ännu enklare kunna konkurrera, säger Erik Björk.