Månads arkivering juli 2002

Astmaförekomsten i Sverige har under de senaste 20 åren ökat från cirka två till åtta procent. Astma är en sjukdom som ökar i hela världen och mest ökar den i industrialiserade länder. Den teori man hade tidigare att luftföroreningar är den stora boven stämmer inte med nya undersökningar.

För skyddade mot infektion
För några år sedan publicerades överraskande resultat från en jämförande undersökning mellan en östtysk stad och München. Den visade att det var mindre astma i den östtyska staden med mycket luftföroreningar än i München. En liknande jämförelse mellan Polen och Sundsvall visade att det var mer astma i Sundsvall.
? Vi håller nu på med en studie där vi jämför astmaförekomst i Stockholm, Örebro och norra Norrland med Helsingfors, Kemi och tre centra i Estland, säger Kjell Larsson. Preliminära resultat tyder på att astmaförekomsten är mycket större i Stockholm än i exempelvis Tallin. Studien är nyligen påbörjad och de definitiva resultaten har vi först om något år.
Skillnaderna skulle enligt nya teorier bero på att vi gör något med immunförsvaret genom att skydda oss mot infektioner. Vi får inte lika mycket infektioner idag genom att vi bor bättre. Vi behandlar med antibiotika och andra liknande läkemedel och får inte de infektioner vi behöver som barn för att utveckla ett fullgott immunförsvar.
? Man har också spekulerat i att det skulle finnas ett omvänt förhållande mellan astma och tuberkulos, säger Kjell Larsson. I u-länder har man lite astma men mycket tuberkulos. Dessa teorier om infektionernas betydelse är dock fortfarande bara en hypotes.

Mammans rökning farlig
Riskfaktorer kan delas in i två typer, dels riskfaktorer som gör att astmatikern blir sämre och dels faktorer som förmår utlösa sjukdomen hos de som tidigare var friska. Den viktigaste riskfaktorn för att utveckla astma är rökning. Även fukt och möjligen kyla innebär risk för astmautveckling hos friska.
När det gäller rökning är det negativt främst ur den aspekten att mamman röker under graviditeten. Att vistas i rökig miljö som litet barn också en mycket negativ faktor. 
? Däremot vet vi inte om det finns något samband mellan att den som röker skulle få astma, säger Kjell Larsson. De får en annan typ av påverkan som kroniskt obstruktiv lungsjukdom med emfysem.

Fukt ökar risken
Fukt är något som gör att man lättare utvecklar allergi. Det handlar då främst om fuktig inomhusmiljö, vilket ofta beror på att husen är dåligt ventilerade.
Studier på sjuka hus har ofta inriktats på mögel, men man tror idag att det är fukten i sig som underlättar utvecklingen av astma. Mögel är en mer påtaglig faktor och ofta känner man sig kanske sjuk om det luktar mögel, menar Kjell Larsson.
? Men om man mäter nasal- eller lungfunktion objektivt eller ser om det finns inflammationer i slemhinnor så hittar man inte så stora förändringar, säger han. Generellt är faktaunderlaget för kopplingen mellan sjuka hus och hälsoeffekter mager.

Många skidåkare har astma
Kall luft tycks också vara en riskfaktor. En undersökning har visat att över 50 procent av svenska längdskidåkare på toppnivå har astma, medan det inte alls är lika vanligt bland exempelvis italienska skidåkare. Inte heller i Norge har skidåkare lika mycket astma, vilket visades i en jämförande studie mellan Jämtland och Trondheim med ett ganska milt kustlandsklimat.
    När det gäller sambandet med kyla är det hittills bara längdskidåkare som har undersökts. Det har till exempel inte gjorts studier på yrkesgrupper som vistas mycket i kall luft.
    ? Vi har däremot just avslutat en experimentell studie som visar att friska personer som vistas i kall luft får en inflammation i luftvägarna, säger Kjell Larsson. Man vet också att astma är vanligare längre norr ut i landet.
    Men å andra sidan är det inte särskilt kallt i Nya Zeeland och Australien, som har den högsta astmaförekomsten i världen. Den ligger idag på över tio procent. Men där beror ökningen i stor utsträckning på kvalsterallergi.  

Numera definieras doping av den Internationella Olympiska Kommittén, IOK. Inom klass 1 A, förbjudna preparat; stimulantia, finns ett stort antal kemiska ämnen och dessutom gör IOK ett tillägg med ?närbesläktade ämnen?. Dit räknas beta2-agonister och idag är tre godkända i inhalationsform, salbutamol, salmeterol och terbutalin.
Att beta2-agonister är klassade som stimulantia beror på att man från början utgick ifrån ämnet adrenalin när man gjorde dessa läkemedel. Det är alltså mest en tradition att de klassas som stimulantia.
Tillägget ?närbesläktade ämnen? har skapat förvirring om hur alfastimulerande läkemedel som vanliga näsdroppar skall betraktas. Den aktuella tolkningen är att de är tillåtna.
? Det är viktigt att det finns så bra medel att det går att idrotta på toppnivå utan att det är ett hinder att ha astma, säger Kjell Larsson. Man skall på uppmaning kunna visa intyg på att man har fått läkemedlen utskrivna på recept och då är det tillåtet att använda de flesta läkemedel utom beta2-agonister i tablettform.
Den inhalerade beta2-agonist fenoterol som är inte  tillåten. Det beror enbart på att den inte går att skilja från amfetamin i analys.
I Sverige finns det idag två långverkande beta2-agonister, salmeterol och formoterol. Salmeterol är godkänt enligt dopinglistan medan formoterol inte är godkänt, vilket beror på att man inte har hunnit än.
Att den nya gruppen astmamedel, antileukotrienerna, skulle ge några problem ur dopingsynpunkt är inte troligt, men i princip kommer de att vara förbjudna fram till de blir godkända.
? Sedan är det naturligtvis problem att vissa astmatiker är så svårt sjuka att de trots sin medicinering inte klarar av att tävla, säger Kjell Larsson. Det gäller ofta skidåkare.

I Japan har antileukotrienen pranlukast varit registrerad för behandling av astma i två år. Erfarenheterna av antileukotriener är i övriga delar av världen främst begränsade till kliniska prövningar. Två preparat, zafirlukast och zileuton, har dock nyligen introducerats i USA och zafirlukast har godkänts även i Finland, Belgien och Irland. En annan antileukotrien, montelukast, har alldeles nyligen godkänts i Finland. Registreringsansökan för zafirlukast är också inlämnad i Sverige.
Antileukotriener hämmar leukotriener selektivt genom att inhibera biosyntes eller blockera receptorer. Leukotriener bildas från arakidonsyra i aktiverade celler som mastceller eller granulocyter.
Luftvägsobstruktion utlöst av naturligt förekommande faktorer som allergen, kall torr luft och ansträngning eller vid acetylcalisylsyra-intolerans (ASA) kan inhiberas av antileukotriener. Trots att dessa reaktioner utlöses via olika mekanismer är frisättning av leukotriener i luftvägarna ett gemensamt slutsteg.
För antileukotriener är det orala beredningar som kommer att dominera. Förutom iralukast som inhaleras administreras samtliga antileukotriener oralt.

Avvakta bedömning
Idag är det ingen tvekan om att antileukotriener har många antiastmatiska effekter, men frågan är om de är viktiga. Kommer de att ha praktisk betydelse? Studier i USA visar att behandling med antileukotriener under tre veckor till tre månader ger astmakontroll som är jämförbar med den man får med låga doser av inhalerade steroider.
Sven-Erik Dahlén vid Institutionen för Miljömedicin på Karolinska Institutet har varit med i leukotrienforskningen ända från början. Han visade redan 1980 att leukotrienerna kunde utlösa en kraftigare bronkkonstriktion än något annat känt ämne. Han anser idag att det finns flera anledningar att vänta med bedömningen av vad antileukotrienerna kan tillföra jämfört med dagens astmaläkemedel.
? Ett huvudskäl är givetvis de begränsade erfarenheter som finns, men ett annat skäl är att de kan ha en verkningsprofil som gör dem speciellt gynnsamma i kombination med andra astmaläkemedel, säger han.
När det gäller relationen mellan steroider och leukotriener vet man idag att steroiderna inte hämmar leukotrienproduktionen som man tidigare trodde. De studier som genomförts framförallt i Europa har också visat att terapieffekterna är minst lika uttalade då antileukotriener ges till patienter som behandlas med inhalationssteroider.
? Det är möjligt att antileukotriener hämmar komponenter av astmatisk luftvägsinflammation som inte påverkas av steroider, säger Sven-Erik Dahlén. Det är ett av skälen till att leukotrienhämmare kan bli ett alternativ eller komplement till steroidbehandling. För patienter som inte får adekvat kontroll av steroidbehandling kan man i stället för att höja dosen steroid lägga till en antileukotrien.

Även på svårare astma
De registreringsstudier som finns har gjorts på mild astma men Sven-Erik Dahlén tror att effekten av antileukotriener kan bli ännu bättre på svårare astma, vilket också hans egen forskning visar.
I Japan har man gjort en studie på patienter med mycket svår astma som behandlas med höga steroiddoser. Man halverade steroiddosen och gav leukotrienhämmare till hälften av patienterna och placebo till resten. Placebogruppen blev kraftigt försämrad vilket inte den andra gruppen blev. En liknande effekt har även visats i ett par nya studier i USA. 
Förutom de effekter som antileukotriener har på nedre luftvägarna har det visats att de minskar svullnad i näshålan. Många astmatiker lider av rinitproblem så det är en terapeutiskt mycket intressant effekt, menar Sven-Erik Dahlén.
? Vi har just avslutat en studie där vi till patienter med svår ASA överkänslig astma, som behandlats med steroider i 5 år eller mer, gav leukotriener som tilläggsbehandling. De som fick antileukotriener fick en signifikant förbättring i lungfunktion. De var också mindre svullna i näsan och fick mycket bättre luktsinne, något som de upplevde väldigt positivt.
Det upptäcktes också i början av 90-talet att astmatiker som är intoleranta för ASA och andra NSAID är speciellt gynnade av att ta leukotrienhämmare och det har sedan bekräftats i behandlingsstudier.

Attraktivt för barn
I USA är antileukotrienerna godkända för barn över tolv år, beroende på att registreringsstudierna är gjorda på den gruppen. I studier på montelukast har man inkluderat barn över sex år och även ansökt om det i sin registrering.
? För barn är möjligheten att kunna ta ett oralt medel samt att kunna behandla ansträngningsutlöst astma och att slippa steroider mycket attraktivt, säger Sven-Erik Dahlén. Det kan runt hörnet bli ett av de viktigaste områdena för behandling med antileukotrien. Även när det gäller zafirlukast har det nu kommit studier på barn under tolv år, så det är på gång.

Ändrar behandlingstrappan
Sven-Erik Dahlén tror att antileukotrienerna kommer att förändra behandlingstrappan för astma, men exakt var de kommer in och hur de skall användas vet man inte idag.
? Jag tror att man kan använda dem på alla nivåer i behandlingstrappan, säger han. Man kan tänka sig att de som har väldigt mild astma och bara får problem när de springer eller träffar mosters katt kan ta det som profylax med en tablett en timme innan.
Han tror att det kan bli ett alternativ för de som har mycket hösnuva och lindrig astma. Om man börjar med en antileukotrien i mars kan man kanske undvika att få astma och hösnuva under pollensäsongen.
Om antileukotriener långsiktigt minskar behovet av steroider, kan de också ses som ett intressant alternativ hos grupper som är särskilt utsatta för biverkningar som barn och svåra astmatiker.
? Ett problem är att man inte har funnit rätt dos ännu, säger Sven-Erik Dahlén. Jag tror att man behöver komma upp i högre dos för att hämma leukotrienerna tillräckligt.

Få biverkningar
Det har ännu inte registrerats några betydande biverkningar som beror på hämmad bildning av antileukotriener. Den biverkan som FDA nyligen varnade om när det gäller zafirlukast, Churg Strauss syndrom, är en sällsynt biverkan av immunologisk natur hos svårt sjuka astmatiker. 
? Det har varit patienter som behandlas med höga doser steroider som undertrycker syndromet, säger Sven-Erik Dahlén. Då man satt ut steroider har de fått attacker som inte säkert kan kopplas till antileukotriener.
Vad man däremot skall vara observant på är leverpåverkan, menar han. Flera droger i grupper har haft effekter på leverfunktionen. Det har visserligen varit milda övergående reaktioner i början av behandlingen och det finns inte bevis för att reaktionen beror på att man hämmar leukotriener, menar han. Av de registrerade läkemedlen är det bara zileuton som har en dokumenterat säker leverpåverkan hos omkring 3 procent av alla behandlade. Reaktionen är reversibel och måttlig.

Fler på gång
Antileukotrienerna zileuton, zafirlukast och pranlukast finns redan registrerade. Det som ligger närmast registrering av de övriga är montelukast där Merck i början av våren sökte om registrering över hela världen och där Finland redan godkänt medlet. Iralukast har också kommit ganska långt. Det finns fler företag som har antileukotriener på gång, men många avvaktar lite för att se hur det går för de redan registrerade preparaten. 
? Debatten mellan företagen som har äldre astmaläkemedel och de som har de nya antileukotrienerna är ofta het, säger Sven-Erik Dahlén.

 Forskning om astmagener
Mycket av dagens astmaforskning inriktas på att karaktärisera vilka arvsanlag som leder till att man får astma. Sven-Erik Dahlén och medarbetare samt Anders Eklund vid Lungkliniken vid Karolinska sjukhuset är med i ett EU-nätverk som är knutet till ett forskningscentra i England. Det kommer att hjälpa oss att definiera vem som löper risk att utveckla astma. Den andra viktiga är att förstå vilka miljöfaktorer som påverkar.
På mekanismsidan koncentreras forskningen mycket på de inflammatoriska cellerna. Man studerar bland annat vilka signaler som får cellerna att bli aktivare och man har tagit fram antikroppar mot cytokiner och mot IgE .
? I framtiden kan det komma principer som hämmar IgEs aktivering av mastceller, säger Sven-Erik Dahlén. Lars Hellman och medarbetare i Uppsala gör till exempel spännande forskning kring sådan behandlingsmöjlighet.
Mycket arbete pågår kring omgivningen inne i luftvägarna. Man börjar förstå att cellerna i luftvägarna också blir förändrade vid kroniska inflammationer och man har sett att grundmaterialet i många typer av celler ser annorlunda ut hos astmatiker.

Mer individuell terapi
Många av de nya astmaterapierna som håller på att utvecklas slår på mer specifika steg i sjukdomsprocessen än existerande läkemedel. I framtiden kommer man att kunna designa astmaterapi på ett mycket mer individuellt sätt, kanske med hjälp av kliniska enkla tester och blodprov. Mycket i dagens behandlingsmodell kommer att ändras, menar Sven-Erik Dahlén.
? Vissa patienter kanske skall ha en leukotrienhämmare, vissa en terapi som hämmar IgE-receptorn och andra något som hämmar ett kritiskt cytokin. Det finns många sätt man kan få ökad effekt på men för att ta reda på det krävs det studier.
Sven-Erik Dahlén och medarbetare har till exempel i en studie kombinerat ett vanligt antihistamin, loratadin, med leukotrienhämmaren zafirlukast.
? Där kunde vi visa att man med Accolate och Clarityn tillsammans hämmar både tidiga och sena astmareaktioner mycket effektivare än var och en för sig. Det visar att man kan åstadkomma ganska mycket genom att blockera bara två av de viktiga mediatorerna. När man sedan lär sig att hämma även andra mekanismer och kan kombinera dessa så kan man kanske få riktiga ?dunderpiller? som blir mer selektiva och har mindre biverkningar än existerande läkemedel.
Man vet att det finns andra effekter av leukotrienerna som man inte kan blockera idag och som troligen också påverkar systemen. Därför behövs det parallellt mer grundforskning för att förstå leukotriensystemen.
En av de stora frågorna är om det är bättre att hämma generellt med en synteshämmare eller specifikt med en receptorantagonist?
? Bolagen är inte intresserade av att jämföra med ett konkurrerande läkemedel, säger Sven-Erik Dahlén. De fakta vi har idag pekar på att det är samma effekt av att hämma hela systemet som att hämma en receptor. I de kliniska studier som är gjorda finns inget som stöder den ena eller andra principen. 
Omvärderar nuvarande terapi
Antileukotrienerna kommer också att bidra till en mer kritisk omvärdering av existerande läkemedel, menar Sven-Erik Dahlén.
? En del av dokumentationen och en del av de dogmer som finns för hur dagens astmamedel verkar är ganska ytliga, säger han. Det är ofta baserat på ett fåtal studier och ganska mycket marknadsföring. Tävlingen mellan nya och etablerade behandlingsprinciper kommer att bidra till att man i större utsträckning preciserar vad de gamla medicinerna är bra på och vad de nya oprövade medicinerna är bra på. 

Astma har under åtskilliga år stadigt ökat i frekvens. Bortåt vart tionde barn i Sverige har någon form av astma. En paradox är att astma ökar samtidigt som flera av de faktorer som orsakar tillståndet minskar i omfattning. En annan paradox är att trots ökad sjuklighet minskar behovet att lägga in patienter på sjukhus på grund av astma.
? Tidigare fanns avdelningar avsedda för astmapatienter. Dessa avdelningar läggs numera ned, säger Lars Gottberg, överläkare vid Allergimottagningen vid Huddinge sjukhus.
Det finns flera hypoteser om varför frekvensen av astma ökar. Barn i dag får fler antibiotikakurer mot hals- och öroninfektioner, passiv rökning, fler pälsdjur i hemmen, färre barn i syskonskaran, bättre isolering och energisparande skapar sämre inomhusmiljöer, träning i kall luft är ett axplock bland teorierna.
? Det handlar fortfarande bara om rena spekulationer. Att man kan hitta ett statistiskt samband med en faktor innebär inte automatiskt att det föreligger ett orsak?verkan?samband. Vi vet ännu inte varför astma ökar. Och det ser likadant ut utanför Sverige, vi ser samma tendens i Kuwait, Papua Nya Guinea och på andra håll, säger Lars Gottberg.

Astma ingen sjukdom
Astma är, lika lite som högt blodtryck, en sjukdom. Astmaattacken är ett symtom på förträngning i de grova luftrören. Symtomen kan blandas samman med de som förekommer vid KOL, kronisk obstruktiv lungsjukdom, och som berör de fina luftrören och lungblåsorna (alveolerna).
? KOL är en typisk rökarsjukdom till skillnad mot astma. En avgörande skillnad mellan KOL och astma är att det senare är ett reversibelt tillstånd. Med moderna läkemedel kan vi både effektivt häva en akut attack och med långtidsbehandling hålla inflammationen i schack, säger Lars Gottberg.
En del av diagnostiken för att skilja astma från KOL är att ta reda på vilken slags inflammation patienten har. Förträngningen vid astma orsakas av en inflammation, en så kallat eosinofil inflammation. Eosinofiler är en typ av vita blodkroppar  som främst förekommer i kroppens vävnader. Vid KOL förekommer en annan typ av inflammation än vid astma.

Allergi eller överkänslighet
Inflammationen som orsakar astmasymptomen åstadkoms av en allergisk reaktion eller av överkänslighet. Skillnaden mellan överkänslighet och allergi är att i det senare fallet är immunförsvaret engagerat. Hos äldre astmatiker är överkänslighet vanligare än bland barn. Allergisk astma är däremot vanligare bland barn.
Astma kan orsakas av antikroppar som immunförsvaret bildar efter kontakt med för den personen olämpliga ämnen, så kallade allergen. Vanliga allergen är pollen från björk, hassel, al eller andra lövträd eller vissa örter (ökänd bland astmatiker är malörtssläktingen gråbo). Andra vanliga allergen är epitelceller från djur (hund eller katt vanligast), kvalster eller mögel.
? Allergier kopplas ofta till varandra. Björkpollenallergiker brukar reagera på andra lövträd. Reagerar man på timotejpollen så klarar man inte heller annat gräspollen, säger Lars Gottberg.
En annan korsrelation är att en björkallergiker också kan reagera på frukter, framför allt stenfrukter (plommon, persika, aprikos etc), äpplen och nötter.
Hos barn är allergi mot djur vanligast. Bland unga vuxna blir pollen en vanlig astmaframkallare.

Onormalt stark reaktion
Överkänslighet är uttryck för att slemhinnorna i luftrören reagerar starkare på ett främmande ämne än normalt. Det kan vara starka dofter ? parfym, blommor och cigarettrök ? eller kyla. Astma är vanligt hos skidlöpare som tränar mycket när det är kallt och därmed utsätter luftrörens slemhinnor för extra påfrestningar.
Viss mat (till exempel fisk, skaldjur, ägg och nötter), en del läkemedel (bland andra acetylsalicylsyra och andra NSAID) och luftföroreningar kan utlösa attacker av astma. En del astmatiker har svårt att läsa tidningar eftersom de är överkänsliga för trycksvärta.
Fysisk ansträngning, även vid normala temperaturer, kan också utlösa astma. Men även infektioner, både virus- och bakterieorsakade, kan leda till en astmaattack.
En av de första punkterna i diagnostiken av en ny astmapatient är att ta reda på om symptomen beror på allergi eller överkänslighet. Sjukdomshistorien (anamnes) och en pricktest utförs för att avgöra frågan. Finns de utlösande faktorerna i miljön hemma, i skolan eller på arbetsplatsen måste man försöka sanera bort dessa.
Pricktest innebär att droppar från en standarduppsättning av vanliga allergen placeras på underarmen varpå huden penetreras med en lansett. Är personen allergisk uppstår en svullnad inom några minuter. Som kontroll används en histaminlösning som ger upphov till en svullnad på en ickeallergiker ungefär som ett myggbett. Om ett allergen ger upphov till större svullnad än histaminlösningen sägs personen vara allergisk.
Pricktestet är säkert.
? Om personen inte reagerar för något av allergenen i pricktestet kan vi avföra allergi som förklaring, säger Lars Gottberg.

USA följer Europa
Länge har det rått oenighet bland läkare i Europa och i USA om hur astma ska behandlas. De skilda uppfattningarna har delvis berott på om man uppfattar astma som en kronisk inflammation eller ej.
? I Europa, med början i Storbritannien och Skandinavien, har vi ansett detta sedan början av 1980-talet. Därför är också lokal behandling med inhalerade steroider (kortison) den viktigaste långtidsbehandlingen hos oss, säger Lars Gottberg.
Ända tills nyligen har USA gått en annan väg än Europa när det gäller hur astma ska behandlas. Så sent som i februari i år kom nya amerikanska riktlinjer från National asthma education and prevention program. Dessa ansluter sig till den europeiska synen på astma som i första hand ska långsiktigt ska behandlas med inhalerade steroider.
? Amerikanska läkare har byggt upp en annan slags organisation för att ta hand om patienterna och de har använt andra läkemedel, framför allt teofylliner, säger Lars Gottberg.
Teofylliner är effektiva mot astma, men de är inte lika lätta att använda beta2-stimulerare och steroider. De är luftrörsvidgande och de har möjligen även en svag antiinflammatorisk effekt. Men de är också mer svåranvända, kräver läkarinsats och hela vården blir därmed dyrare.
? Teofylliner kräver mer fingertoppskänsla hos doktorn eftersom deras terapeutiska fönster är smalt. Man måste titrera fram den optimala dosen, säger Lars Gottberg.

Steroider förstahandsval
Steroider har länge använts i Europa för behandling av astmainflammationen. Numera används till största del lokalbehandling med pulver som inhaleras. Därmed minimeras också risken för att kortisonet läcker ut till resten av kroppen och där ger biverkningar.
I USA har steroider haft svårare att slå genom. Inte förrän nyligen godkändes till exempel Pulmicort turbuhaler av FDA. Astra har länge bearbetat myndigheten för att få produkten registrerad. Att steroider nu accepteras i USA har framför allt en ekonomisk bakgrund. Mer lättanvända läkemedel innebär att ?billiga? sjuksköterskor kan ta över visst arbete som annars måste hanteras av ?dyra? läkare.
Lars Gottberg ser omsvängningen i USA delvis som ett resultat av den ekonomiska verkligheten. Besparingar har krävts av dem som betalar för vården, till exempel HMO, Health Maintenance Organisation.
? Det är ett tecken i tiden att Pulmicort nu godkänts, säger Lars Gottberg. 

De nya rekommendationerna slår fast att:
? Astma behandlas mest effektivt med långtidsbehandling med antiinflammatoriska läkemedel som ges dagligen.
? Mängden läkemedel och hur ofta den ska ges bestäms av svårighetsgraden i symptomen och syftar till att undertrycka inflammationen i luftvägarna.
? Kontinuerlig övervakning är avgörande för att försäkra sig om att astman hålls under kontroll, till exempel med PEF-mätning.
 Patienterna delas in i fyra grupper . Den amerikanska trappan består av fyra steg, ett mindre än den svenska:
? Steg 1. Lindrig tillfällig astma. Snabbverkande beta2-stimulerare är oftast tillräcklig terapi.
? Steg 2. Lindrig beständig astma. Behandlas med daglig antiinflammatoriska läkemedel, antingen inhalerade steroider i låga doser, natriumkromoglikat eller nedokromil. Teofyllin kan vara ett icke rekommenderat alternativ, framför allt för patienter som behöver terapi i tablettform. Antileukotrienerna zafirlukast och zileuton kan tänkas som alternativ för patienter äldre än 12 år.
 Snabbverkande läkemedel, inhalerade beta2-stimulerare, måste finnas till hands.
? Steg 3. Medelsvår beständig astma. Behandlas med ökade doser av inhalerade steroider. Ett alternativ kan vara att komplettera en lägre dos steroider med en luftrörsvidgare (framför allt långtidsverkande beta2-stimulerare eller teofyllin). Ett annat komplement till steroider kan vara nedokromil.
? Steg 4. Svår beständig astma. Patienter där det inte är tillräckligt med terapin på steg 3 för att kontrollera astman. Använd lägsta möjliga dos av systemiska steroider. Övervaka patienten noggrant med avseende på bieffekter av steroiderna. Försök minska mängden systemiska steroider när astman är under kontroll. Höga doser inhalerade steroider är att föredra för systemiska steroider. 

Uppemot en tiondel av alla svenskar har någon gång haft astma eller astmaliknande symtom. Av dessa är det ungefär hälften som någon gång sökt vård för att få lindring.
Sedan början av 1980-talet har man ansett att astmasymtomen ? andnöd, pipande andning och hosta ? orsakas av en inflammation i luftrören. På grund av inflammationen är luftvägarna lättirriterade och ett flertal olika retningar kan utlösa ett astmaanfall.
Denna syn har varit förhärskande i Europa, där framför allt Storbritannien och de nordiska länderna varit tongivande. Tidigare i år anslöt sig även nya amerikanska riktlinjer till den europeiska uppfattningen (se särskild artikel).
Symtomen vid astma är övergående till skillnad mot vid kronisk obstruktiv lungsjukdom, KOL.

Nya rekommendationer
I månadsskiftet september?oktober publicerar Läkemedelsverket nya rekommendationer om hur astma bör behandlas. De formulerades på ett svensk-norskt expertmöte i mars.
En faktor som försvårar behandlingen är låg compliance, under 50 procent, hos patienter som får astmaläkemedel för första gången. Därför betonas vikten av att patienten förstår sin egen roll i behandlingen. Patientutbildning är sålunda central i terapin. En effektiv patientutbildning förbättar symtomen hos patienten och medför lägre sjukvårdskostnader, konstaterar Läkemedelsverket.
Den grundläggande behandlingen av astma är antiinflammatoriska läkemedel (inhalerade steroider; budesonid, beklometason och flutikason) kombinerade med luftrörsvidgande korttidsverkande beta2-stimulerare (beta2-agonist; salbutamol, terbutalin, fenoterol) vid akuta besvär.
Rekommendationen har haft genomslag; användningen av inhalerade steroider har mer än fördubblats, mätt i antal definierade dygnsdoser, i Sverige under 1990-talet. Samtidigt har användningen av beta2-stimulerare ökat något. Visserligen har användningen av korttidsverkande läkemedel minskat något, men detta mer än uppvägs av ökningen för långtidsverkande beta2-stimulerare.
Men trots att kostnaderna för astmaläkemedel har ökat kraftigt har dessa varit samhällsekonomiskt lönsamma.
? Användningen av inhalerade steroider har lett till stora samhällsvinster. Trots ökad förekomst av astma minskar antalet inläggningar och vårddagar på sjukhus. Astmaavdelningar har kunnat läggas ner i brist på patienter. Antalet dödsfall i astma är lägre än för 20 år sedan, säger Gudmar Lönnerholm, barnläkare på Akademiska barnsjukhuset i Uppsala, som sammanställt Läkemedelsverkets rapport om de nya behandlingsrekommendationerna.

Små nyanseringar
De nya riktlinjerna innehåller inga större förändringar av dagens rekommendationer för astmavården.
? Vi har gjort mindre nyanseringar, till exempel när det gäller användningen av höga doser inhalerade steroider. Tidigare var man mer ohämmat positiv. Nu anser vi att det kan finnas vissa systemeffekter av höga doser och att man ska iaktta en viss försiktighet, framför allt när det gäller barn, säger Gudmar Lönnerholm.
Vetenskapliga studier har pekat på att steroider, hos känsliga individer, kan leda till försämrad längdtillväxt. Men å andra sidan kan en dåligt behandlad astma också, liksom många andra kroniska sjukdomar, leda till sämre längdtillväxt.
Det pågår en vetenskaplig diskussion om detta för närvarande, men eftersom man inte kan utesluta bieffekter på känsliga barn måste barn som högdosbehandlas följas upp extra noggrant av läkare.

Långverkande beta2-stimulerare komplement
En ny punkt i rekommendationerna gäller långtidsverkande beta2-stimulerare som kommit ut på marknaden sedan de förra rekommendationerna antogs.
? De har tveklöst vissa fördelar. De är enkla att ta och de har effekt en hel natt, så att patienten slipper gå upp mitt i natten för att ta sin astmaspray, säger Gudmar Lönnerholm.
Men det finns ett problem i sammanhanget. Det finns en möjlig risk med kontinuerlig behandling med beta2-stimulerare. Kroppen anpassar sig till läkemedlet vilket medför att beta2-stimulerare inte har samma goda effekt vid ett eventuellt akut astmaanfall.
? Vi behöver effektiva medel att ta till när attacken kommer, säger Gudmar Lönnerholm.
Han poängterar att långtidsverkande beta2-stimulerare aldrig ska ges i stället för inhalerade steroider. De kan ges som ett komplement om steroider i medelhöga doser inte är tillräckliga för att kontrollera astman (se illustration med behandlingstrappan här intill).
När det gäller nya grupper läkemedel som antileukotriener avvaktar Läkemedelsverket. Inget medel är ännu godkänt i Sverige så det återstår att se vilken plats i den kliniska vardagen de kan få. Astmatiker med intolerans för acetylsalicylsyra och NSAID och som har kronisk rinit kan vara grupper som har nytta av antileukotriener. 

För drygt fyra år sedan, i september 1993, gick en 29-årig man i Michigan, USA och klippte gräset när han plötsligt kände sig mycket sjuk. Han stapplade in i huset, kollapsade på golvet och dog där.
Han hade då medicinerat med terfenadin två gånger om dagen i mer än ett år för allergisk rinit. Han hade för vana att dricka grapefruktjuice två-tre gånger i veckan, ibland oftare. Just denna septemberdag hade han druckit två glas grapefruktjuice.
Obduktionen visade att den 29-årige mannen hade plasmanivåer av terfenadin på 35 ng/ml och av metaboliten terfenadinkarboxylat på 130 ng/ml. I magsaften var koncentrationen terfenadin 78 ng/ml. Dessa värden är helt i nivå med de som förelegat i tidigare fall av dödlig arytmi orsakad av terfenadin.
Mannen medicinerade inte vare sig med ketokonazol, erytromycin eller något annat läkemedel som kan påverka metabolismen av terfenadin. Han hade dock tillräckligt med alkohol i blodet för att inte tillåtas att köra bil. Han hade också förstorat hjärta och förstorad lever, men ingenting tydde på att leverfunktionen var nedsatt.
Dödsfallet bedömdes av obducenten vara orsakat av terfenadinförgiftning, men ingen tänkte då på kopplingen till grapefruktjuicen.

Hämmar metabolismen
Terfenadin metaboliseras innan det kommit in i blodet, i princip fullständigt, till bl a terfenadinkarboxylat av cytokrom P450-enzymet CYP 3A4 och terfenadin ska normalt därför inte kunna detekteras i plasma. Det är karboxylatmetaboliten som innehar den antihistamina effekten.
Ett eller flera ämnen i grapefruktjuice hämmar mycket kraftigt enzymet CYP 3A4 i magsäckens vägg (liksom även enzymet CYP 1A2). Hämningen av CYP 3A4 är den sannolika mekanismen bakom interaktionen med terfenadin.
Eftersom båda de två enzymen är mycket vanliga metaboliserare av läkemedel (CYP 3A4 ensamt metaboliserar t ex cirka en tredjedel av alla läkemedel) är det lätt att misstänka att grapefruktjuice kan påverka effekterna av ett antal läkemedelsbehandlingar. Redan identifierade interaktioner sker med terfenadin, felodipin, nisoldipin och ciklosporin. Läkemedel som i hög grad metaboliseras av CYP 3A4 och/eller CYP 1A2 som man kan misstänka interagerar med grapefruktjuice (även om det är okänt i vilken grad) är t ex alla dihydropyridinerna, som förutom felodipin och nisoldipin består av amlodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin och nimodipin. Även HMG-CoA reduktashämmarna ? som simvastatin, pravastatin och fluvastatin ? liksom cisaprid, midazolam, warfarin, teofyllin och imipramin kan misstänkas interagera med grapefruktjuice.

Ska allmänheten varnas?
David Spence är en av de fyra forskare som upptäckte grapefruktjuicens hämmande effekt på kalciumflödeshämmare 1991. Han fick kännedom om dödsfallet i Michigan i början av 1996 och kopplade då ihop terfenadinförgiftningen med intaget av grapefruktjuice och har sedan dess propagerat för att en generell varning ska riktas mot allmänheten.
På Läkemedelsverket här i Sverige menar dock Björn Beermann att man inte behöver gå ut med någon generell varning om grapefruktjuice utan att de som använder de aktuella läkemedlen ska få information från sin hälso- och sjukvårdspersonal.
? Det är en fråga för den behandlande läkaren att upplysa om interaktionsrisken, säger han. Det kan naturligtvis också bli aktuellt för apotekspersonal att diskutera denna interaktionsproblematik med patienterna.
Alla de läkemedel som man idag känner till interagerar med grapefruktjuice på ett allvarligt sätt är receptbelagda i Sverige, något som inte gäller i alla länder där man säljer t ex terfenadin receptfritt. 

Pharmacia & Upjohn lanserar ett nytt läkemedel tolterodine (Detrusitol). Det godkändes den 8 september av Läkemedelsverket via ett så kallat ömsesidigt godkännande och kommer snart i övriga Europa. Registreringsansökning har även lämnats in i USA.
? Pharmacia & Upjohn har stora förhoppningar om att det kan bli en mycket stor produkt, säger Lars Birgersson, medicinsk chef för Urologi Pharmacia & Upjohn. Det är det första läkemedlet som har utvecklats primärt för behandling av urininkontinens. Detrusitol är ett antikolinergikum som är mer specifikt verkande på urinblåsan än existerande läkemedel.

Stora samhällskostnader
Samhällets kostnader för urininkontinens är mycket stora. De sammanlagda kostnaderna i Sverige uppskattas till cirka 2,5 miljarder kronor, vilket utgör 2 procent av de totala sjukvårdskostnaderna. Enbart kostnaderna för hjälpmedel uppgick 1995 till 1,3 miljarder per år i Sverige.
För de flesta innebär inkontinens ett stort socialt handikapp. Man räknar med att en halv miljon svenskar lider av urininkontinens som skulle behöva behandlas.
Inkontinens förekommer i olika former. De stora grupperna är trängningsinkontinens, ansträngningsinkontinens och en blandform av dessa båda. Urininkontinens är betydligt vanligare hos kvinnor än hos män. Hormonella faktorer har betydelse och hos äldre kan läkemedel vara en orsak, t ex diuretika som ges till äldre hjärtsjuka.
Trängningsinkontinens är den form som tillsammans med blandinkontinens dominerar. Det beror på en överaktivitet med oönskade sammandragningar i blåsmuskulaturen under det att blåsan fylls.
Den manliga formen av inkontinens är i huvudsak trängningsinkontinens som oftast beror på förstorad prostata.  
Inkontinens är idag ett underbehandlat problem. Undersökningar visar att endast var fjärde söker hjälp för behandling och att cirka 10-20 procent som söker behandling idag får läkemedel.

Behandlingsprinciper
Den vanligaste hjälpen vid inkontinens idag är blöjor. Totalt använder ca 200 000 personer någon form av inkontinenshjälpmedel som idag är kostnadsfria om de förskrivs av läkare eller distriktssköterska.
Antikolinergika är den helt dominerande farmakologiska behandlingsprincipen vid trängningsinkontinens. Den går ut på att blockera receptorerna på blåsmuskelcellerna, vilka via en signalsubstans som frisätts från nervändsluten i blåsväggen stimuleras till sammandragning tidigare än vad som är normalt. Ofta utlöses blåstömningsreflexen på grund av irritation eller minskad hämning i de nervbanor som styr blåsans och urinrörets funktioner.
Ett problem med tidigare medel för trängningsinkontinens är de oönskade effekterna som muntorrhet och förstoppning. Det läkemedel som under senare år varit mest effektivt för behandling av trängningar är oxybutynin. Men en tredjedel av patienterna får avbryta behandlingen på grund av muntorrhet.

Lika bra effekt
Detrusitol har i både basala experimentella studier och i kliniska prövningar visat lika god hämmande effekt på urinblåsan som oxybutynin. Man räknade med att blåskapaciteten ökade med 30 procent för båda medlen.
En sex månaders öppen studie med Detrusitol visar att 85 procent av patienterna valde att fortsätta behandlingen. Studierna visar inga interaktioner med andra vanliga läkemedel som diuretika och warfarin.
Effekten och säkerheten hos Detrusitol har klarlagts i det största kliniska forskningsprogram hittills för urininkontinens. Totalt 2 600 patienter i 15 länder har ingått i 8 olika studier.
I Sverige har 260 personer vid 30 sjukhus ingått i studien. Huvudansvarig för den svenska delen har varit professor Anders Mattiasson vid universitetssjukhuset i Lund.
? Våra erfarenheter överensstämmer med andra liknande studier, säger Anders Mattiasson. Den stora fördelen med Detrusitol är att man slipper de besvärande biverkningarna. Med oxybutynin var det cirka 30 procent som avbröt behandlingen av den orsaken.

Prioriterat område
Urininkontinens är idag ett av Pharmacia & Upjohns prioriterade forskningsområden. Det har sedan 1970-talet bedrivits inom de tidigare fristående bolagen Kabi och Leo.
? Alla är överens om att inkontinens är ett dolt problem. Det bör erkännas som en helt vanlig sjukdom. En stor konsensuskonferens som WHO anordnar nästa år ? den första i sitt slag ? kan bidra till det, säger Anders Mattiasson.

Det tog längre tid för parallellimport av läkemedel att komma igång i Sverige än i både Danmark och Norge. Men i början av september låg det närmare 85 ansökningar för godkännande hos Läkemedelsverket. Utöver det fanns vid samma tidpunkt åtta läkemedel redan godkända: Losec (två företag), Plendil (två företag), Lanzo, Imdur, Buspar och Pulmicort turbuhaler.
En faktor som är viktig när det gäller framtiden för parallellimporten  i Sverige är vilka priskrav Riksförsäkringsverket ställer.
? Vi har efter övervägande kommit fram till att ett parallellimporterat läkemedel ska ligga cirka 10 procent lägre i pris än originalleverantörens. Är prisskillnaden mindre är det svårt att få en samhällsekonomisk vinst, säger Catharina Lindberg, chef på enheten för läkemedelsfrågor på Riksförsäkringsverket.
När parallellimportörer kommer in ökar distributions-kostnaderna, inte minst mot bakgrunden av Apoteksbolagets skyldighet att tillhandahålla godkända läkemedel.

Omöjligt jämföra med andra
Det går inte att jämföra med de prisskillnader som andra länders myndigheter tilllämpar, eftersom de saknar apoteksmonopol och har annorlunda distributionssystem, anser Catharina Lindberg.
Verkets princip om cirka tio procents prisskillnad ledde till att Cross Pharma valde att skrinlägga planerna på parallellimport av Imigran. Produkten var redan godkänd av Läkemedelsverket, men företaget avregistrerade produkten när man inte fick ut det pris man ville (se sidan 8 i nr 9 av Läkemedelsvärlden).
Därmed förlorade staten och migränpatienter en potentiell besparing på åtskilliga miljoner kronor.
? Vi ser på den totala besparingen med parallellimport. Därför kan vi inte göra avkall på principerna för en enda produkts skull, säger Catharina Lindberg.
Skulle verket gå med på en lägre prisskillnad i ett fall finns risken att fler företag vill lägga sig på en mindre prisskillnad. Konsekvensen kunde bli att staten och konsumenterna totalt skulle förlora mer än det de vann på att Imigran parallellimporteras. Riksförsäkringsverket skulle få svårt att förklara för andra parallellimportörer varför ett läkemedel fick avvika från tioprocentsprincipen.
Catharina Lindberg betonar dock att eftersom parallellimport är så pass ny i Sverige så kan den nuvarande principen komma att ändras. Visar det sig att tioprocentsprincipen hämmar utvecklingen av parallellimport kan den omvärderas.
? Vi för ständigt en intern diskussion om detta, säger Catharina Lindberg.
Och även om Cross Pharma avstod så kan Imigran komma ut på marknaden via en annan parallellimportör som uppfyller riksförsäkringsverkets krav.

Fem nya i väntrummet
I början av september fanns ansökningar från sju företag som vill parallellimportera läkemedel till Sverige; fyra svenska, två danska och ett norskt. Två av dem har redan inlett parallellimport.
Ett av dem är Cross Pharma, som för ett år sedan fick sin parallellimport av Losec godkänd. Bland annat tack vare Apoteksbolagets påbud att apoteken ska ta den billigaste varianten, tog Cross Pharmas produkt snabbt 25?30 procent av Losecförsäljningen i landet.
Företaget säljer också parallellimporterad Imdur, Pulmicort turbuhaler, Lanzo (konkurrent till Losec), Plendil och Buspar. Utöver redan beviljade godkännanden hade företaget ytterligare åtta ansökningar inne hos Läkemedelsverket i början av september.
Det andra företaget som redan fått parallellimporterade läkemedel godkända är Medartuum. Det göteborgsbaserade företaget säljer Losec och Plendil precis som Cross Pharma. Medartuums Losec, som hämtas från Spanien, är i mindre förpackningar något billigare än Cross Pharmas.
Cross Pharma tar sina Plendil från Italien, medan Medartuum importerar sina från Storbritannien. Den produkt som båda företagen har, 98 st 5 mg depottabletter, har exakt samma pris, vilket är 9,4 procent lägre än Astra Hässles pris. Det är sålunda inte alltid parallellimportörer konkurrerar med priset.
Utöver de redan godkända läkemedlen har Medartuum lämnat in ansökningar om ytterligare nio produkter.
Medimport Scandinavia är ett tredje svenskt företag som siktar på att parallellimportera läkemedel. Företaget, med basen i Stockholm, driver sedan tidigare annan verksamhet inom vården, bland annat inom omvårdnad.
Dan Blomberg, Medimport, berättar att företaget har ansökt om import av bland annat Losec. I början av september hade företaget ansökningar inne om ytterligare tre läkemedel.
Det fjärde svenska företaget är Trans Euro Medical, som är nystartat och som än så länge består av grundaren Hans Hillgren. Trans Euro hade i början av september skickat in 13 ansökningar till Läkemedelsverket. Hans Hillgren räknar med att få igång försäljningen under hösten.

Många danska ansökningar
Två danska företag hade flest ansökningar liggande hos Läkemedelsverket i början av september. Orifarm, med 26 ansökningar, är två år gammalt och finns idag enbart på den danska marknaden där företagets 200?250 olika läkemedel beräknas omsätta cirka 200 miljoner danska kronor under 1997.
Orifarm lämnade in sina ansökningar i Sverige under sommaren.
? Men vi har ännu inte bestämt oss om vi ska gå in på den svenska marknaden. Den ser mycket tuff ut. Avgörande blir hur Riksförsäkringsverket förhåller sig. Kravet att parallellimporterade läkemedel ska vara tio procent billigare än originalleverantörens är för hårt, säger Hans Sørensen, Orifarm.
Han anser att de danska reglerna är rimligare. Parallellimportören sätter själv sitt pris. Men för att apoteket ska expediera det parallellimporterade läkemedlet ska priset vara antingen fem procent lägre eller 20 kronor billigare per förpackning än originalleverantörens produkt.
Paranova är det dominerande företaget inom nordisk parallellimport och verksamt i Danmark, Norge och Finland. I Danmark omsatte företaget runt en kvarts miljard danska kronor förra året, vilket innebar att det till omsättningen var Danmarks fjärde största läkemedelsföretag efter Astra, Glaxo Wellcome och Nycomed.
Under sommaren har man arbetat med att rekrytera en chef för det svenska dotterbolaget.
? Vi hoppas klara detta under september och vill sedan komma igång så fort som möjligt, säger Erik Pfeiffer, VD för det danska moderbolaget.
Farmagon är det första norska parallellimportföretaget som har ansökt om godkännande i Sverige. Till att börja med har företaget fyra ansökningar hos Läkemedelsverket.
I Norge säljer företaget cirka 50 olika läkemedel och omsatte omkring 30 miljoner norska kronor första halvåret i år. Enligt företaget är man därmed ungefär lika stort som Paranova i Norge. Farmagon har nyligen gått in även i Danmark  där man marknadsför 90 olika produkter.
Företaget har ett svenskt kontor i Stockholm och räknar med att finnas ute på marknaden under första kvartalet 1998.

Leveranssäkerhet avgörande
Idag finns tre godkända Losec tillgängliga i Sverige. Inom de närmaste månaderna kan det komma ytterligare några. När parallellimporten startade i Sverige för ett år sedan skickade Apoteksbolaget ut en rekommendation om att expediera det billigaste medlet, om receptet inte uttryckligen påbjuder något annat.
Nu är det dags för en modifiering.
? Rimligen kommer de parallellimporterade läkemedlen att ha ungefär samma pris. Då blir det i första hand kunden som ska avgöra vilken variant som ska expedieras, säger Thony Björk, informationsdirektör på Apoteksbolaget.
För de flesta kunder är priset det viktigaste. Men för de båda godkända läkemedel där det finns konkurrens mellan parallellimportörer är priset ungefär detsamma.
? Då blir andra faktorer utslagsgivande. Leveranssäkerhet, märkning, och hur enkelt det är att hantera förpackningen är de viktigaste. Det här blir en angelägen fråga för läkemedelskommittéerna runt om i landet, säger Thony Björk.
Curt Peterson är överläkare i klinisk farmakologi vid Karolinska sjukhuset och medlem av läkemedelskommittén i nordvästra sjukvårdsområdet av Stockholms län.
? När det finns likvärdiga produkter är principen att vi rekommenderar det billigaste. Det är meningen att läkemedelskommittén ska begränsa sortimentet men samtidigt befordra priskonkurrens, säger han.
I en tänkt situation med flera olika Losecvarianter där det hela tiden förändras vilket företag som har lägsta priset kan kommittén dock inte ändra sin rekommendation i samma takt.
? Det är knappast rimligt att vi ska ändra mer än högst en gång per år. Vi ska inte förvirra förskrivarna, säger Curt Peterson. n

Enmansutredaren Lars Jeding åkte tillsammans med Birgitta Bratthall från Socialdepartementet till FIP-kongressen i Vancouver, Kanada för att kunna träffa ett antal företrädare för olika länders läkemedelsförsörjningssystem som var samlade där.
? Jag är mycket nöjd med resan, säger Lars Jeding. Att själv samla ihop all den information som jag fick här skulle ha tagit mig månader.
Lars Jeding träffade representanter ifrån Kanada, USA, Storbritannien, Tyskland, Schweiz och Holland. Och bland de många idéer och intryck från resan som han är intresserad av att föra in i sitt förslag kommer flera från det kanadensiska systemet, avslöjar han.
? Det finns flera sidor i det kanadensiska systemet som jag är tilltalad av, säger han. T ex deras patientprofiler, som faktiskt har vuxit fram ur samma slags integritetsvånda som vi har här hemma just nu.

Det bästa från flera länder
Men det är inte enbart det kanadensiska systemet som har gjort intryck på enmansutredaren. Han framhåller att det egentligen inte finns något enskilt lands system som är direkt överförbart på Sverige. Istället kommer han att försöka kombinera det bästa från ett stort antal länder. Två av dessa är sannolikt Storbritannien och Holland.
? England har många drag som jag tilltalas av, säger Lars Jeding. Ett sådant drag är deras kvalitetssäkring i apoteksverksamheten. De har ställt upp ett antal grundkrav på vad en patient ska få för råd när han eller hon kommer in för konsultation. Något som sedan aktivt följs upp.
? I Holland har man mycket tydligt skilt på distributionen och läkemedelsförsörjningen. Där har man inga distributionsmarginaler utan apoteken får betalt för sina offentliga uppdrag. D v s att ett apotek får en fast summa för varje läkemedel de expedierar, för varje konsultation de gör, för varje generisk substitution de utför o s v. På det viset kan också staten styra det önskade agerandet med hjälp av betalströmmarna.

Stora förändringar
Det låter med andra ord som om Lars Jedings förslag, om det går igenom, kommer att innebära stora förändringar av det svenska apoteksväsendet.
? Jag tror inte att det är läge för några marginella förändringar nu, säger Lars Jeding. Mitt förslag kommer att innebära ett nytt sätt att se på läkemedelsförsörjningen och distributionsfrågan som naturligtvis kommer att få konsekvenser för aktörerna inom dessa områden. Den här resan stärkte mig ytterligare i min tro att det nuvarande svenska systemet har spelat ut sin roll.
Lars Jedings utredning om Sveriges framtida läkemedelsförsörjning beräknas komma i slutet av oktober månad.

Under de senaste månaderna har statens besparingar varit lägre än under första halvåret. Besparingen var första halvåret hela 24 procent. Under juli och augusti låg nivån på 8?9 procent. Det visar uppgifter från Riksförsäkringsverket.
Den månatliga besparingen för staten ligger för närvarande på 75?80 miljoner kronor. Om detta visar sig vara den nya ?rätta nivån? för läkemedelsförmånens kostnader innebär det att statens antaganden om en årlig besparing tack vara reformen på en miljard kronor visat sig stämma väl.
Hittills ser läkemedelsreformen sålunda ut att ha lyckats. Visserligen orsakade hamstringen en extrakostnad för staten på en miljard i slutet av förra året. Men denna är alltså redan mer än återbetalad med ränta.

Reformen lyckades?
Statens kostnader kommer av allt att döma att fortsätta vara lägre framöver. Förbrukningen av läkemedel har stagnerat och till och med minskat rejält i år. Under första halvåret minskade försäljningen räknat som definierade dygnsdoser med 9,4 procent. Minskningen fortsätter månad för månad även nu när hamstringseffekterna avklingat.
Ett annat faktum som talar för att statens kostnader för läkemedel blir fortsatt lägre i år än förra året är att den stora mängd frikort som utfärdades under hamstringen löper ut i slutet av året. En större andel av patienterna får betala enligt det för patienterna dyrare nya systemet. 

Årets regler om förlusttäckning gäller även för nästa år. Om landstingens kostnader för läkemedel blir högre än 12,7 miljarder kronor betalar staten 90 procent av det överskjutande beloppet. Dessutom maximeras den risk landstingen tar till 50 miljoner kronor.
Detta innebär några förändringar jämfört med beslutet från september 1996. Då föreslogs risktaket bli 100 miljoner kronor för 1998 och att landstingen skulle stå för 20 procent av ?förlusten?.
Å andra sidan har ?vinstmöjligheterna? för landstingen försämrats. Enligt det tidigare beslutet skulle landstingen få
60 procent av ett eventuellt överskott. Andelen har nu minskat till 50 procent.
Vinst delas lika
Det nya avtalet omfattar även 1999. En eventuell vinst delas lika precis som för 1998. Samtidigt tar landstingen en större del av risken. Vid ett underskott höjs taket så att landstingen får stå för maximalt 100 miljoner kronor. Landstingens andel av underskottet höjs till 20 procent.
Ytterligare en ändring jämfört med det ett år gamla avtalet är att avräkningen mellan beräknat och verkligt utfall för 1998 har tidigarelagts, från 30 juni 1999 till 31 mars 1999.
Ersättningen till landstingen betalas ut månadsvis från socialstyrelsen.
De ekonomiska mellanhavandena mellan Apoteksbolaget och Riksförsäkringsverket förändras inte. Apoteksbolaget ska även i fortsättningen fakturera Riksförsäkringsverket med två månaders fördröjning under perioden 1998?2000.
Från och med 2001 ska ett nytt permanent ersättningssystem tas i användning med årsvis förhandlingar.
Fördelningen i ersättning till de enskilda landstingen ska ske utifrån förbrukningen av läkemedel. Personnummerregistrering som infördes vid årsskiftet förutsätts ge den information som behövs. 

Losec MUPS står för ?Multi Unit Pellets System? och är, enligt uppgift, den nya tablettformen av Losec som Astra-folket länge har pratat om som efterföljaren som ska rädda Losec. Astras miljardsäljande läkemedel Losec hotas som bekant av att patentet går ut om några år.
I dagsläget är informationen om Losec MUPS dock mycket knapphändig eftersom Astra själva är synnerligen förtegna. Men man bekräftar dock vissa uppgifter.
? MUPS är en nyhet, när det gäller Losec, som kommer att presenteras under oktober eller november, vi är inte riktigt säkra på när ännu, säger John Ahlmark presstalesman för Astra.
Närmare än så vill John Ahlmark dock inte gå när det gäller Losec MUPS, men eftersom nyheter på Losecområdet redan tidigare har aviserats inför hösten så ligger det nära till hands att anta att MUPS är Astras nya framtidsprodukt.
? Vi har ju tidigare sagt att vi ska presentera det vi kallar Losecs efterföljare under hösten. Detta och MUPS kanske har med varandra att göra, men det har jag ingen lust att kommentera, säger han.

Stopp för parallellimport?
Förutom att vara den nya läkemedelsform som ska förlänga den effektiva patenttiden för Losec bör Astra med hjälp av Losec MUPS teoretiskt också kunna sätta ett effektivt stopp för vidare parallellimport av Losec.
Genom att avregistrera den gamla läkemedelsformen av Losec samtidigt som den nya Losec MUPS blir godkänd i Sverige försvinner nämligen all grund för att kunna parallellimportera Losec från t ex Italien eller Spanien. En grundförutsättning är ju att originalläkemedlet Losec är godkänt i Sverige för att det ska vara möjligt att parallellimportera det hit.
Det finns inte heller några juridiska skäl som skulle kunna hindra Astra från att avregistrera sitt gamla Losec under förutsättning att de kan erbjuda en terapeutiskt likvärdig ersättare, enligt Läkemedelsverket. Den terapeutiskt likvärdiga ersättaren som Astra erbjuder blir då naturligtvis Losec MUPS.
Om Astra gör på liknande sätt i alla högprisländer, d v s registrerar in Losec MUPS där och avregistrerar det gamla Losec, medan de samtidigt behåller det gamla Losec i lågprisländerna så har företaget skapat sig en effektiv barriär emot parallellimport i hela Europa, och i förlängningen i hela världen.
Frågan är väl bara om inte EU-kommissionen kommer att ha synpunkter på en dylik manöver här i Europa?
Det bör dock påpekas att än så länge är detta enbart en teoretisk tankemanöver. Tankegångarna att stoppa parallellimporten av Losec med hjälp av Losec MUPS har inte på något sätt bekräftats från Astra. 

Nitrendipin är en kalciumantagonist som i en aktuell studie, SYST-EUR, dramatiskt sägs minska antalet fall av stroke och dödliga hjärtkomplikationer  (Lancet 13 september 1997, sid 757?764). Studien avbröts i förtid av etikskäl eftersom aktiv behandling minskade risken för stroke med 42 procent jämfört med placebo. Läkemedlet finns inte på den svenska eller amerikanska marknaden.
? Å andra sidan finns det två andra kliniska prövningar som visat att risken för stroke och dödliga hjärtkomplikationer vid hypertoni är mycket högre med kalciumantagonister än med ACE-hämmare, säger Curt Furberg.
Curt Furberg är professor vid Bowman Gray School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina, USA och har länge studerat nyttan av bland annat kalciumantagonister i förhållande till kostnader och risker.
? Det är etiskt tveksamt att man i SYST-EUR jämfört läkemedlet mot placebo och inte mot diuretikabehandling, eftersom denna har en dokumenterad effekt mot stroke och hjärtsvikt vid hypertoni, säger han.
Han påpekar att en stor andel av patienterna är från Bulgarien och andra östeuropeiska länder. Han säger att en studie med samma uppläggning knappast skulle godkännas av etiska kommittéer i USA eller norra Europa.
? Detta medför att studien har lägre kvalitet. Självfallet borde nitrendipin matchats mot diuretika i låg dos. Men då hade slutsatserna kunnat bli annorlunda. I den amerikanska SHEP-studien var den skyddande effekten av diuretika mot hjärtsvikt dubbelt så hög som för nitrendipin i SYST-EUR, säger Curt Furberg.

Stor andel bortfall
Ett annat förhållande som påverkar kvaliteten negativt är den höga andelen bortfall. Antalet patienter som av olika (okända) anledningar ej finns med i analysen är ungefär dubbelt så stort som antalet fall av stroke.
? Bortfallet är uppemot hundra gånger större än i stora studier från USA och norra Europa. För att bedöma kvaliteten borde myndigheter som godkänner läkemedel granska materialet och att studien genomförts enligt riktlinjerna för ?Good Clinical Practice?. En sådan granskning skulle kunna avgöra vilket värde studien har, säger Curt Furberg.
Curt Furberg ställer den aktuella studien som talar för kalciumantagonister mot tre randomiserade studier där kalciumantagonister av samma grupp, dihydropyridiner, är dokumenterat underlägsna andra blodtryckssänkare.
? I MIDAS-studien kopplades isradipin till 70 procent högre risk för hjärt-kärlkomplikationer jämfört med hydroklortiazid. I två andra, ännu ej publicerade, studier av diabetespatienter med hypertoni visade kalciumantagonister mycket högre hjärt-kärlrisker än ACE-hämmare, säger Curt Furberg.
För att fånga upp vissa biverkningar krävs flera års uppföljning. I SYST-EUR är den genomsnittliga tiden två år. Det pågår en livlig debatt om huruvida kalciumantagonister ska misstänkas medföra förhöjd cancerrisk.
? Två år räcker inte. Det behövs åtminstone fyra till fem år för att få svar på den frågan, säger Curt Furberg.
När det gäller kostnaden för kalciumantagonister i förhållande till den medicinska nyttan finns många debattörer som anser att kalciumantagonister skrivs ut för mycket jämfört med billigare läkemedel som diuretika och betablockerare vid hypertoni.
En beräkning som gäller Sverige är att om alla som får behandling mot hypertoni skulle använda gamla beprövade diuretika skulle den årliga kostnaden vara knappt 100 miljoner kronor. Om alla i stället får kalciumantagonister skulle summan bli 3,5 miljarder kronor (den verkliga summan är 1,2 miljarder kronor).
Curt Furberg säger ungefär samma sak:
? Varför ska vi betala 40?60 gånger mer för ett läkemedel med underlägsen effektivitet och obevisad säkerhet vid långtidsbehandling?

?Undvik surrogattänkande?
När det gäller att sänka blodtrycket vid hypertoni är kalciumantagonister väl så effektiva som andra grupper av läkemedel. Men det går inte att fastslå att sänkt blodtryck med automatik leder till sänkt mortalitet i stroke och hjärt-kärlsjukdom.
? Jag kallar det för surrogattänkande. Det finns till exempel läkemedel som minskar antalet extraslag vid en viss slags arytmi, men läkemedlet orsakar ökad dödlighet. Eller ett annat som visserligen ger bättre hemodynamiska data vid hjärtsvikt, men ökar mortaliteten, säger Curt Furberg.
? Man ska inte basera godkännande av läkemedel mot högt blodtryck på surrogattänkande. Vi måste veta om komplikationerna minskar och vi måste känna till långtidseffekterna. Det här handlar ju om en behandling som kanske ska pågå i tiotals år. Att godkänna bara på grund av att ett läkemedel sänker blodtrycket i korttidsstudier på 8?12 veckor är helt felaktigt, säger Curt Furberg.

På den internationella arenan är det samarbete mellan apotekare och läkare som står högst upp på dagordningen. En stor del av de föredrag som hölls på den internationella farmacikongressen FIP -97 i Vancouver, Kanada handlade om samarbetet mellan de två professionerna. Antingen i termer av samarbete som man faktiskt hade, men än oftare i termer av samarbete som man gärna skulle vilja ha.
I Kanada har dock läkare och apotekare manifesterat sitt samarbete mycket konkret. För cirka ett år sedan skrev de två professionerna ihop sig om ett gemensamt dokument ? ett samarbetsavtal som tydligt visar de respektive professionernas ansvarsområden, befogenheter och ömsesidiga respekt för varandra. Det första, och sannolikt enda dokument i sitt slag i världen ? hittills.
Självklart är samarbete den rätta vägen till en läkemedelsterapi för patientens bästa. Resultatet av de båda professionernas respektive teoretiska kompetenser, praktiska yrkesskicklighet och professionella strävanden mot det gemensamma målet ? den optimala läkemedelsterapin ? blir naturligtvis bättre om de utnyttjas i samklang än om de används var för sig.
Med på FIP -97 fanns världsläkarorganisationens ordförande Anders Milton. Detta på grund av att den internationella apotekarorganisationen, Fédération Internationale Pharmaceutique, FIP, och den internationella läkarorganisationen World Medical Association, WMA, har inlett en dialog för att definiera de båda professionernas respektive roller inom hälso- och sjukvården. Anders Milton poängterade att åsikterna om hur dessa roller ska fördelas idag går ganska vitt isär mellan de båda yrkesgrupperna och att det sannolikt kommer att ta ett tag innan en överenskommelse nås.
Om det var de åsiktsskillnaderna som Anders Milton sedan ville demonstrera så lyckades han tämligen väl. Med ett uttalande som ?på några minuter kan ni förstöra två timmars bra patientkontakt med ert informerande? ville han t ex visa på ett område för lokalt samarbete ? en bättre koordinerad information. Han gjorde också mycket tydligt att det aldrig skulle bli tal om att dela någon patientinformation mellan apotekare och läkare.
Den personliga integriteten är naturligtvis en synnerligen reell och viktig fråga som måste tas på allvar. Det är dock tveksamt om samarbetsklimatet mellan professionerna vinner något på uttalanden av typen ?man ska inte ha mer information än man behöver? som en förklaring till varför patienters läkemedelsdata inte skulle kunna vara tillgängliga för apotekare.
I samarbetsavtalet mellan läkare och apotekare från Kanada, som nämndes tidigare, står som en av de allra första strategiska punkterna för att underlätta utvecklandet av ett gott samarbete att läkare och apotekare bör dela på relevant patientinformation för patientens bästa, respekterande etiska riktlinjer för att skydda patienternas integritet.
Detta visar främst två saker. Dels att det är möjligt att dela på relevant patientinformation mellan apotekare och läkare utan att patienternas integritet är i fara och dels att apotekare och läkare kan behandla varandra med ömsesidig respekt som de yrkesmän och yrkeskvinnor de är.
Ett utökat samarbete mellan apotekare och läkare har ett enda legitimt syfte och det är en förbättrad läkemedelsterapi för patienternas bästa. Det är inte bara en önskvärd utveckling ? det är en professionell skyldighet att optimera läkemedelsterapin för patienternas skull.
När Anders Milton, som talesman för en hel världs läkare, genom sina uttalanden tydligt visar att ett sådant samarbete knappast har några förutsättningar i dagsläget måste man ju fråga sig om det beror på att Anders Milton anser att apotekare inte kan bidra i frågor om läkemedelsterapi eller om det beror på att han bevakar sitt eget revir.

48 centra i fyra länder deltog i HANE-studien som jämförde fyra olika blodtryckssänkande läkemedel, ett diuretikum (hydroklorotiazid), en betablockerare (atenolol), en kalciumantagonist (nitrendipin) och en ACE-hämmare (enalapril). Syftet var att jämföra effektiviteten hos de olika medlen och hur väl de tolererades av patienterna.
Studien, som pågick i 48 veckor, var randomiserad och dubbelblind. Totalt 868 patienter (varav något fler män än kvinnor) i åldern 21?70 år och med ett diastoliskt blodtryck i intervallet 95?120 mmHg initialt ingick. Patienter vars tryck sänktes till högst 90 mmHg sades ha svarat på behandlingen.
Efter åtta veckor hade flest patienter i betablockargruppen svarat på behandlingen, 64 procent. Det var signifikant högre än för ACE-hämmaren (50 procent), diuretikumet och kalciumantagonisten (båda 45 procent).
Efter 48 veckor var betablockaren fortfarande signifikant mer effektiv (48 procent) än diuretikumet och kalciumantagonisten (35 respektive 33 procent), men icke signifikant bättre än ACE-hämmaren (43 procent).
Ett enligt författarna överraskande fynd var att enalapril var avsevärt mer effektivt bland kvinnor än män (59 respektive 43 procent). En tendens till högre svarsfrekvens bland kvinnor kunde ses även för hydroklorotiazid.
Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av bieffekter var cirka
50 procent högre för kalciumantagonisten nitrendipin än för de andra medlen. Det var framför allt bland de yngre som avbröt behandling med nitrendipin. De äldre patienterna  tolererade medlet bättre och det var också denna grupp som svarade bäst på behandlingen.
Författarna drar slutsatsen att resultaten inte ger något bevis för att de nya kalciumantagonisterna och ACE-hämmarna har överlägsen effekt eller tolereras i högre utsträckning än de äldre betablockerarna och diuretika. Eftersom de nya i bred omfattning används som förstahandsbehandling behövs mer forskning för att bevisa att de minskar sjuklighet och dödlighet på samma sätt som de äldre medlen.

British Medical Journal 1997;315:154?9