Månads arkivering juli 2002

Konsumenter i USA spenderade mer än 96 miljarder kr på naturmedel förra året. Det är nästan dubbelt så mycket som 1994 och försäljningen fortsätter att öka med mer än 10 procent varje år.
Vad ligger bakom denna plötsliga renässans för örtmediciner som funnits i tusentals år? I botten ligger en önskan hos alla åldrande 40-talister att försöka ta kontroll över sitt medicinska öde. Det hävdar författarna till en artikel om hälsokost-boomen i USA i Time Business (1998;152).  ?Konventionella läkemedel upplevs som kemiska och onaturliga och sjukvården som allt mer byråkratisk. Det gör att lättillgängliga örter och andra komplement verkar allt mer attraktiva?, skriver författarna.
De storsäljande preparaten i USA är ginko biloba som närmare 11 miljoner amerikaner tar regelbundet mot dåligt minne följt av johannesört mot depression som prövades av 7,5 miljoner och echinacea mot förkylning av 7, 3 miljoner.

Vill vara med
Andelen amerikaner som prövar örtläkemedel kan väntas öka ännu mer nu när flera stora läkemedelsföretag ger sig in på naturmedelsområdet. Pålitliga varunamn som Bayers One-A-Day och välkända företag som Warner-Lambert och Whitehall-Robins Healthcare enheten av American Home Products lanserar alla örter i nya glättade förpackningar. Även SmithKline Beecham testade naturmedel på några ställen i USA förra sommaren.
Invasionen av läkemedelsföretag på hälsokostmarknaden kan på lång sikt leda till en ökad standardisering av naturmedlen och fler krav på kontrollerade studier. Det kan också bidra till att ge naturmedlen en mer seriös prägel. Men under tiden kan den ökade konkurrensen leda till sänkta krav och sämre kvalitet på naturprodukterna.
Nykomlingarnas kampanjer visar att naturmedelsföretagen har anledning att känna sig hotade Bayer och Whitehall-Robins spenderar totalt 600 miljoner kr för att lansera nya örtläkemedel. I marknadsföringen försöker man vara tydligare i budskapet om vad medlen skall användas för. Bayer valde att inte använda örter i namnen på sina nya piller utan använde i stället beteckningar som Förkylnings Tider, Minne och Koncentration.
Till skillnad mot läkemedel kan de flesta örtextrakt inte patenteras. Det gör att företagen blir mindre intresserade av att satsa pengar på studier av medlen. Det gör att det finns massor av produkter på marknaden som man vet rätt lite om.

Läkarna mer positiva
 Att intresset för naturmedel ökar i USA märks även på att amerikaner i allt större utsträckning vänder sig till den komplementära medicinen. Det visar en artikel i JAMA förra året. De flitigaste användarna är högutbildade kvinnor och många besök görs i förebyggande syfte. Anledningen till att kvinnorna valde denna form av medicinering var hos 42 procent upplevd ohälsa ? ofta rygg-nackproblem, ångest, ledbesvär och huvudvärk. De övriga vidtog alternativa åtgärder i förebyggande syfte. Totalt hade 40 procent av alla amerikaner prövat komplementär medicin.
När efterfrågan ökar lär sig den medicinska professionen gradvis ? och ibland motsträvigt ? mer om för- och nackdelar hos naturläkemedlen. Mer än 50 procent av medicinska högskolor i USA har idag kurser i okonventionell medicin som homeopati och akupunktur.

Sverige följer efter
Även i Sverige finns ett allt större intresse för naturläkemedel. 40 procent av svenska folket använder naturläkemedel någon gång per år och 10 procent använder det dagligen enligt en undersökning från Apoteket AB. Den preliminära försäljningen för 1998 uppskattar Hälsokostrådet kommer att ligga på 2,4 miljarder kr, vilket kan jämföras med försäljningen för 1990 som var 1,3 miljarder.
Åke Färnlöf, ordförande i Hälsokostrådet, tror att vi kommer att få se en liknande utveckling som i USA där stora läkemedelsföretag satsar på alternativ medicin även om vi ännu inte kommit lika långt.
? Jag har märkt ett ökande intresse från etablerade läkemedelsföretag och även från läkarkåren för olika kurser och temadagar om naturmedel, säger han.
Av de etablerade läkemedelsföretagen i Sverige är det hittills bara Boehringer Ingelheim som satsar både på traditionella läkemedel och naturmedel. 

I Storbritannien har regeringen lagt ett förslag till förändringar i primärvården som bland annat innebär att man inrättar ?one-stop health shops? där primärvård, apotek, tandläkare och optiker ska arbeta tillsammans. Lagens syfte är att göra det enklare för patienterna genom att samla olika former av hälsotjänster under samma tak. Reformen ska också öka det lokala ansvaret för sjukvården och ge hälso- och sjukvårdspersonalen större inflytande över vården.
Olika delar av sjukvården ska samverka för att ge bästa möjliga vård. Ett av förslagen innebär till exempel att läkaren skickar receptet till apoteket så att medicinen kan hämtas direkt efter läkarbesöket.
I lagförslaget ingår också att varje individ i Storbritannien ska få ett elektroniskt patientkort. Där ska alla medicinska data om patienten registreras.
I lagförslaget ingår också att man inrättar ?drop-in-hälsocentraler? vid stora affärsgator, dagkirurgi vid lokala vårdcentraler och en ny typ av hälsocentra där man kan få råd och behandling av sjukgymnaster, fotvårdsspecialister m m.

Trend i tiden
Ett öppenvårdsapotek av den nya modellen invigdes i slutet av februari i norra London. Förutom apotekspersonal finns en anställd läkare och sjuksköterska liksom företrädare för alternativ behandling. Efter att ha fått råd från apotekaren kan kunderna boka tid för lämplig behandling.
? Apoteksansvariga måste hela tiden investera i verksamheten och utveckla ny typ av service för att stärka apotekens roll i primärvården, sade apoteksinnehavaren David Sharpe. Det nya apoteket visar hur olika specialister kan bidra med lämplig och närliggande vård för patienter och kunder. Att sjukvårdspersonal samarbetar med företrädare för olika inriktningar av hälsovården är en trend som ligger i tiden. 

Parallellimporterade Losec-kapslar får inte säljas efter den 30 juni 1999. Kammarrätten i Stockholm upphävde den 26 februari en tidigare dom från Länsrätten i Uppsala län, som gav parallellimporterande företag rätt att fortsätta sälja Losec.
Men parallellimportörerna har begärt prövningstillstånd, överklagat kammarrättsdomen, hos Regeringsrätten.
När Läkemedelsverket beslutade om avregistrering av Astras kapselform vid årsskiftet fick parallellimportörerna ett halvår på sig att avveckla sina lager av Losec-kapslar.
Parallellimportörerna tog Läkemedelsverkets beslut om avregistrering till Länsrätten i Uppsala län, som beslutade enligt företagens önskningar.
Nya turer
Ulf Janzon, VD för Paranova Läkemedel och ordförande i parallellimportörernas förening, är förvånad över att ingen av de två svenska domstolarna gått till EG-domstolen för att få större klarhet i den grundläggande frågan: är det en risk för folkhälsan om parallellimporterade läkemedel har en annan beredningsform än originalet?
Företagen har begärt inhibition, det vill säga att Länsrättens dom ska gälla tills Regeringsrätten fattat sitt beslut i sakfrågan. Om inhibition beviljas får företagen fortsätta sälja Losec-kapslar tills vidare.
Företagen har också begärt förlängd dispens från Läkemedelsverket till den 30 september.
Läkemedelsverket är tillfreds med Kammarrättens dom, att domstolen tagit intryck av verkets synsätt.
Chefsjurist Bengt Sjöberg tror däremot inte att en eventuell dom i Regeringsrätten skulle minska osäkerheten i andra frågor än den aktuella.
? Det ändras inte heller om EG-domstolen kopplas in, säger han. 

De nya migränläkemedlen zolmitriptan och naratriptan
kan orsaka läkemedelsinducerad huvudvärk i högre utsträckning än tidigare preparat. Det hävdar forskare/läkare i tidningen the Lancet. Men frågan är omdiskuterad eftersom patienterna ofta äter flera typer av värkmedicin samtidigt.
Introduktionen av triptaner som sumatriptan (Imigran) i migränterapin har för många patienter inneburit en bättre behandling jämfört med de tidigare godkända ergotaminderivaten. Andra generationens triptaner ? zolmitriptan (Zomig) och naratriptan (Naramig) ? har en förbättrad farmakologisk profil med högre oral biotillgänglighet och förlängd halveringstid jämfört med sumatriptan. Men baksidan av detta kan vara en ökad benägenhet att orsaka huvudvärk. Enligt en tysk rapport i tidningen the Lancet (1999;353:378) kan alla medlemmar i triptanfamiljen orsaka läkemedelsinducerad huvudvärk och risken med den andra generationens triptaner kan till och med vara högre.

Även vid låg dos
Rapporten baserar sig på 11 fallrapporter av patienter som drabbats av kronisk daglig huvudvärk eller ökad migränfrekvens efter användning av zolmitriptan eller naratriptan i minst 6 månader. Den dos per vecka som kan ge denna biverkan av de nya potenta 5-HT agonisterna är lägre än man tidigare trott. Rapporten visar att de kritiska doserna kan vara så låga som tre tabletter, eller 7,5 mg, i veckan. Tiden till huvudvärken kommer kan vara kortare med de nya triptanerna som har en signifikant högre affinitet och verkan på 5-HT receptorerna jämfört med sumatriptan eller ergotaminderivat. För patienter som får triptaner kan en ökad attackfrekvens vara det första tecknet på att man håller på att utveckla läkemedelsinducerad huvudvärk.
Frågan om triptaner kan orsaka läkemedelsinducerad huvudvärk har diskuterats av och till under åren. Professor Carl Dahlöf vid Migränkliniken i Göteborg har i sin praktik sett en del fall där det tycks som om patienterna efter en tid behöver ökad dos för att få samma effekt.
? Men det är fortfarande höljt i dunkel vad som är hönan och ägget, säger han.
Alla är storkonsumenter

Många patienter med läkemedelsinducerad kronisk daglig huvudvärk använder triptaner, bland många andra värkmediciner, dagligen. Den kroniska huvudvärken kan möjligen upprätthållas av triptaner men är aldrig, enligt Carl Dahlöfs uppfattning, initierad av läkemedelsklassen. Triptanerna används av patienterna på samma sätt som de tidigare, eller fortfarande, använder ASA, kodein, ergotamin osv. I studier på långtidsanvändning av triptaner finns heller inget som stöder teorin. Om man jämför genomsnittsdosen och attackfrekvensen under studiernas första sex månader med de sista sex månaderna i en tolvmånaders studie är det ingen skillnad.
Carl Dahlöf menar också att den tyska fallrapporten innehåller för få fall för att man ska kunna dra slutsatsen att de nya triptanerna skulle medföra en högre risk än sumatriptan för kronisk huvudvärk. Eftersom problemet är sällsynt men ändå rapporteras ibland vill Carl Dahlöf samla in mer kunskap. Han går därför ut med en begäran i Lancet till sina internationella kolleger att rapportera misstänkta fall. Det ska vara patienter som har utvecklats ifrån vanliga migränpatienter med cirka två migränattacker i månaden som behandlats med någon triptan och sedan utvecklat daglig huvudvärk.

De omfattande förändringarna på läkemedelsområdet har lett till att regeringen tillsatt en särskild projektgrupp för att ta hand om frågorna. Huvudriktningen är att studera hur överföringen av kostnadsansvaret till Landstingen år 2001 ska gå till. En rad närliggande frågor som påverkar kostnadsansvaret, till exempel läkemedelssubventionen och prisförhandlingarna, ingår också. Projektledare är hovrättsassessor Lennart Östblom.

Komplicerad fråga
Överföringen av kostnadsansvaret för läkemedel till landstingen har bedömts som en svår och komplicerad fråga. År 2001 är det meningen att man ska ha ett nytt system där man inte behöver omförhandla ersättningen varje år. Inriktningen är att det nuvarande systemet ersätts med att ersättningen betalas i form av generellt statsbidrag. 
? En förutsättning är att landstingen och staten kommer överens om hur den här modellen ska se ut, säger Lennart Östblom. Det är en hel del rent praktiska problem som ska lösas liksom vilka kriterier som ska bestämma hur mycket varje landsting ska få.
Det finns även ett antal oklarheter och problem som är kopplade till överföringen av kostnadsansvaret. Det handlar till exempel om vilket inflytande landstingen ska ha över läkemedelssystemet och om nuvarande system med prisförhandlingar av läkemedel ska ändras. Andra viktiga frågor är om det krävs ytterligare åtgärder för att få kontroll över kostnadsutvecklingen inom läkemedelsområdet.
En uppgift för projektet är att bereda frågan om livskvalitetsläkemedel. Där ska man se vad det kan komma för läkemedel och vad det betyder kostnadsmässigt och finansieringsmässigt. Det uppdraget ligger nu på Socialstyrelsen och Läkemedelsverket och ska redovisas den 1 juli.
En annan uppgift är att skriva propositioner på de två betänkande som ligger på läkemedelsområdet. Den första är Läkemedel i priskonkurrens.
? Det är en viktig del av läkemedelsförsörjningen som i hög grad är sammankopplad med kostnadsöverföringen, säger Lennart Östblom. Den ska vi försöka överlämna till riksdagen före sommaren.
Den andra är proposition på Lars Jedings utredningar Läkemedel i vård och handel och Läkemedelsinformation för alla. Den kommer att bli klar tidigast under hösten.
Man ska också följa förmånssystemet och särskilt analysera dess påverkan på kostnadsutvecklingen för att se om det behövs förändringar.
? Där hoppas man naturligtvis att det nya systemet är bättre, att det finns större drivkrafter för att kostnadsutvecklingen kan dämpas, säger Lennart Östblom.

Bättre prognosmetoder
En viktig fråga är att fortlöpande följa kostnadsutvecklingen inom läkemedelsområdet. En viktig del är att få så bra prognosinstrument som möjligt för att kunna se vad som driver kostnadsutvecklingen. SBU har fått i uppdrag att utreda hur man ska kunna förbättra prognosmetoderna och de ska redovisa sin utredning i slutet av sommaren.
Projektet  startades den 1 februari i år och kommer att pågå till år 2001. Till projektet finns en styrgrupp med företrädare för Socialdepartementet och Finansdepartementet. Experter från andra myndigheter som Apoteket AB, Läkemedelsverket, SBU, Socialstyrelsen och Riksförsäkringsverket kommer att tillkallas under projektets gång.

Kanske inte mer än hälften av alla förskrivna läkemedel används enligt förskrivarens intentioner. Läkemedel hämtas inte ut, tas inte av patienten, används felaktigt etc. Detta är inte bra ? varken för patienter eller samhällsekonomin.
Därför har nyligen ett projekt inletts där företrädare för Svensk Sjuksköterskeförening, Svenska Läkaresällskapet, Apotekarsocieteten, Landstingsförbundet, Kommunförbundet och Apoteket AB ingår.
Enligt amerikanska uppgifter kan flertalet av misslyckade läkemedelsbehandlingar förebyggas. Förhoppningen är att läkare, sjuksköterskor och farmaceuter i samverkan kan hitta vägar att minska andelen misslyckade läkemedelsbehandlingar även i Sverige.
? Det finns stor enighet kring att finna metoder för att minska överförbrukning och felanvändning ? men även för att öka användningen på områden där för lite läkemedel används, säger Ragnar Norrby, ordförande i Läkaresällskapet och deltagare i samarbetsgruppen.

Angeläget kort
Ett problem som bidrar till ineffektiv läkemedelsanvändning är bristen på samlad information om alla de läkemedel en enskild patient tar.
? En metod vore om alla försågs med ett aktivt kort (?smartcard?) där all information om den enskildes läkemedelsanvändning finns samlad, ett kort som man alltid bär med sig. Ofta vet patienten inte vilka läkemedel han står på, säger Ragnar Norrby.
Om kort med läkemedelsinformation införs är det oerhört viktigt att den enskildes integritet inte kränks, poängterar Ragnar Norrby. Patienten måste medge att medicinsk och farmaceutisk personal får se informationen. Detta måste fungera även för en medvetslös patient som kommer in akut till sjukhus. 

Socialminister Lars Engqvist vill behålla apoteksmonopolet. Det uttalade han vid en pressträff i samband med förhandlingarna kring den nya vårbudgeten. Samtidigt avvisade han idén om att låta receptfria läkemedel säljas i vanliga affärer.
? Jag vill behålla Apoteket som ett samhällsinstrument. Apoteksmonopolet är viktigt för att läkemedelskonsumtionen inte ska öka ännu mer än den redan gjort, sade han, enligt tidningsuppgifter.
Men Lars Jeding, tidigare utredare av apoteksmonopolet och förespråkare för en avmonopolisering, menar att det är viktigt att inte se för kortsiktigt på denna fråga.
? Jag menar att apoteksmonopolet kommer att upphöra på sikt, säger han. Den utveckling med en avmonopolisering som jag skissat på i utredningen är oundviklig i ett internationellt perspektiv. Att regeringen inte tar steget fullt ut nu måste vara en konsekvens av det politiska läget.

Monopolet ett hinder
Lars Jeding menar att regeringen måste se dessa frågor ur ett helhetsperspektiv där man tar in alla aspekter av liv och hälsa och möjliggör för sjukvårdshuvudmännen att faktiskt ta det totala ansvaret. Och där är apoteksmonopolet ett hinder.
? Det är inte hur apoteken fungerar som är bekymret utan den stelbenta strukturen med monopol tillsammans med en föråldrad prisreglering, säger Lars Jeding.
Kortsiktiga kompromisser kan bli mycket dyra för samhället, menar han, och det är därför viktigt att regeringen tar sitt ansvar.
? Det förslag som nu framläggs kommer att innebära att regeringen visserligen får ett andrum med de problem som finns med läkemedelsnotan, men det som oroar mig mest är att regeringen missar chansen att få området liv och hälsa att bli en tillväxtmotor för Sverige, säger han.

Risk för hamstringsvåg
Lars Engqvist har också bekräftat att regeringen har för avsikt att försämra högkostnadsskyddet. Men kritikerna menar att en sådan åtgärd knappast kommer att få någon ekonomisk effekt utan endast skapa en ny hamstringsvåg.
? Att höja gränser för frikort innebär en uppenbar risk för en ny hamstringsvåg likt den vi hade i slutet av 1996, säger Anders Carlsten, ordförande i Sveriges Farmacevtförbund, SFF. Detta vore mycket olyckligt. Det är en stor risk att den besparingspotential som man räknar med äts upp av en ny hamstring. Dessutom skulle det innebära katastrof på apoteken med en rusning efter läkemedel efter den senaste tidens personella nedrustning och det är ingenting som man bör utsätta vare sig patienter eller apoteken för.

Ta ett helhetsgrepp
Anders Carlsten menar att istället för att se läkemedel enbart som en kostnadsfråga är det hög tid att regeringen tar ett helhetsgrepp om läkemedelsanvändningen.
? Läkemedel är en viktig faktor i sjukvården och det man bör satsa på är att få en bättre användning av dem, säger han. Att säga nej till läkemedel enbart av kostnadsskäl är inte rimligt, istället bör man värdera nyttan som läkemedlen gör. n
 

Erfarenheter från England, Tyskland och Holland visar att det på sikt inte räcker med decentraliserat kostnadsansvar för att dämpa läkemedelskostnaderna.
Decentraliserat kostnadsansvar kan inte ensamt dämpa kostnadsutvecklingen för läkemedel. På lång sikt är det introduktionen och användningen av nya, dyra läkemedel som i huvudsak påverkar kostnadsutvecklingen. Det visar en rapport från Institutet för hälso- och sjukvårdsekonomi, IHE, med titeln ?Läkemedelsförskrivning och kostnadskontroll ? vad kan Sverige lära av England, Tyskland och Holland??. Rapporten fokuseras på effekterna av ett decentraliserat kostnadsansvar och uppföljningen av förskrivningen.
Erfarenheterna från Tyskland visar att läkemedelskostnaderna sjönk med cirka 20 procent det första året efter att allmänläkarna fått ökat ekonomiskt ansvar, men efter drygt tre år var kostnaderna lika höga som före reformen. Erfarenheter från England, där en allmänläkarpraktik kan använda besparingar på läkemedel till annat, visar att läkemedelskostnaderna inte ökade lika kraftigt som hos de som inte hade den möjligheten. I både England och Tyskland ökade förskrivningen av billigare läkemedel.
I Holland är det fram för allt apotekarna som har bidragit till en ökad användning av generiska läkemedel. Där har apotekarna möjlighet att behålla en tredjedel av besparingen när ett billigare preparat än det som förskrivits dispenseras.

Information ger bäst resultat
Erfarenheterna i de tre länderna visar att när de kostnadsdämpande effekterna av byte till billigare läkemedel är uttömda krävs en helhetssyn på förskrivningen, t ex vad nya läkemedel tillför och på vilka indikationer de ska förskrivas. För att åstadkomma det krävs en mer terapiinriktad information som sprids genom rådgivare eller andra informatörer, menar författarna till rapporten.

När generikaföretaget Scand Pharm stämde Astra inför domstol i Norge och Finland ansåg företaget att Astra fått patentförlängningen för Losec på felaktiga grunder. Astra har angivit felaktigt datum för första marknadsgodkännande, hävdas det.
Astras linje är att uppge tidpunkten när Losec kunde säljas, det vill säga när alla tillstånd är klara och att det finns ett pris. Därför har företaget angett mars 1988 på sina ansökningar om förlängt patentskydd.
? Det är vår bestämda uppfattning att ett marknadsgodkännande inte föreligger förrän samtliga kriterier är uppfyllda. Utöver tekniskt godkännande kan det vara krav på förpackning och ett framförhandlat pris. Därför angav vi mars 1988 på samtliga ansökningar om förlängt patentskydd, säger Mats Pårup, chef för Astras patentavdelning.
När Astra anger ?mars 1988? stödjer man sig på publiceringen av en förteckning över läkemedel som godkänts i Luxemburg. Denna har dock inget med prissättning att göra ? det är enbart en inofficiell lista, som publiceras var tredje månad.

Olika tolkningar
I den EU-förordning (1768/92) som ligger till grund för den nationella lagstiftningen inom EES finns heller inget stöd för Astras uppfattning.
? Generellt är det datum för myndigheters beslut om godkännande av läkemedlet som gäller. I förordningen sägs inget om läkemedlets pris, säger Ingela Sjölander, jurist på Patent- och registreringsverket.
Hon var en av Sveriges två representanter på ett EU-möte för nationella experter på området i Bryssel den 3 februari 1995. Ingen av delegationerna på mötet motsade att förordningen ska läsas så.
Förordningen styr tillämpningen om tilläggspatent i hela EES-området, det vill säga bland annat även Norge.
Som visades i förra numret av Läkemedelsvärlden tvingades Astra backa i Storbritannien. Patentmyndigheten fastställde datumet 15 april 1987 för första marknadsgodkännande inom EES.
Det brittiska beslutet är daterat 30 september 1994 ? knappt tre månader innan Astra lämnade in ansökningen om patentförlängning i Norge. Trots detta angavs den 21 mars 1988 som första marknadsföringsgodkännande. Varför?
? En myndighets beslut har ingen bäring i andra länder. Vi begär alltid förlängt patentskydd utifrån vår syn. Sedan är det myndigheternas sak att agera efter vår ansökan. Det finns inga rättsfall som säger hur den nya lagstiftningen ska tolkas, säger Mats Pårup.

Olika besked
Astra har i många offentliga sammanhang starkt poängterat att företaget alltid försvarar sina patent. Inte minst gäller detta för storsäljaren Losec där företaget varit inblandat i en rad rättsliga processer. Därför var företagets agerande i patentförlängningsfrågan i Danmark förvånande.
I ansökan angavs mars 1988 och Luxemburg för första marknadsgodkännande. Ansökan är daterad den 30 juni 1993. I sitt svar till Astra några månader senare skriver det danska Patentdirektoratet att ansökan är ofullständig. Myndigheten begär också in information om patentläget i andra länder. När Astra svarar den 3 januari 1994 vidhålles mars 1988.
Men samtidigt accepterar företaget  i diskussioner med den nederländska myndigheten att den 16 november 1987 är rätt datum för första marknadsföringsgodkännande i Luxemburg. Visserligen hävdar Astra fortfarande att den 21 mars 1988 är det korrekta datumet enligt EU-reglerna ? men samtidigt ville företaget ha ett beslut om förlängt patentskydd.
Den 11 januari 1994 beviljas Astra i Nederländerna förlängt patentskydd utifrån datumet 16 november 1987. Nederländerna tillhör de stater som beviljade patentförlängning för läkemedel godkända efter den 1 januari 1985.

Danskt tillbakadragande
Ungefär ett halvår senare, i början av juni 1994, skriver Patentdirektoratet att Astra inte kan få någon patentförlängning. Skälet är att ansökan hänvisat till fel patent.
En knapp månad senare lämnar Astra in en korrekt patentbeteckning och ber om förlängd tid för att återkomma med en detaljerad ansökan. Här ser det ut som om Astra fortfarande kämpar för att få igenom ett förlängt patent för Losec.
Sedan händer inget förrän Astra i ett kort besked den 30 november 1994 drar tillbaka sin ansökan i Danmark. Företaget motiverar inte sitt beslut.
Något har uppenbart hänt mellan den 30 juni och 30 november.
En gissning är att skriftväxlingen mellan Astra och den brittiska patentmyndigheten bildar bakgrund. Den 19 augusti lämnar Astra in handlingar som visar att omeprazol godkändes i Frankrike redan den 15 april 1987, och den 30 september beviljas Astra förlängt patentskydd baserat på dessa uppgifter. Denna utgång i Storbritannien försvagade uppenbart Astras möjlighet att få sin ansökan godkänd i Danmark.
Den 10 april i år går Astras grundpatent för omeprazol ut i Danmark. Den 30 november 1998 godkändes ett generikum, Omeprazol Generics, av Legemiddelstyrelsen. Lansering väntas inom kort.
I detta fall följde Astra linjen att stämma konkurrenter för patentintrång.

För snart två veckor sedan läckte det ut från förhandlingarna om vårbudgeten att regeringen tillsammans med stödpartierna vänsterpartiet och miljöpartiet kommit överens om att höja gränsen för frikort på läkemedel. Detta för att samhällets kostnader för läkemedel har ökat snabbare än vad man räknat med och regeringen måste spara för att få statsbudgeten att gå ihop. Det är inte utan att situationen känns igen.
Den 1 januari 1997 infördes brådstörtat, och utan föregående konsekvensanalys, det gällande subventionssystemet med högkostnadsskydd för läkemedel. Då skulle man spara närmare en miljard. Hamstringen på hösten innan införandet blev enorm, liksom kostnaden för den. Detta samtidigt som apotekspersonalen fick en helt orimlig arbetssituation. Det finns ingenting som talar för att det skulle bli på något annat sätt denna gång. Alla professionella bedömare anser dessutom att en ny hamstringsvåg till följd av en höjning av frikortsgränsen kommer att äta upp den besparing som höjningen innebär för staten. Det är med andra ord stor risk för att en höjning av frikortsgränsen resulterar i mycket kaos till liten, eller ingen nytta.
Däremot är det tämligen säkert att det skulle ställa till en hel del skada. En hamstringsvåg mitt i semestertider skulle orsaka ett sällan skådat kaos på landets apotek, något som skulle drabba både patienter och apotekspersonal hårt. De flesta som idag innehar frikort är sannolikt äldre personer med många sjukdomar och med ett begränsat ekonomiskt utrymme. Det är också lätt att inse vilka terapeutiska effekter en höjning för med sig, med en ökande grupp som inte hämtar ut sina mediciner av ekonomiska skäl som sedan riskerar att drabbas av förvärrad eller utvidgad sjukdom vilket i sin tur resulterar dels i ytterligare belastning av sjukvården, men framför allt i ytterligare personligt lidande.
Den 27 februari skrev socialministern och Landstingsförbundets ordförande i en debattartikel i DN om utvecklingen inom svensk vård och omsorg. En förklaring till att antalet vårdplatser kunnat halverats och personalstyrkan minskas med 20 procent under 90-talet är, enligt författarna, att nya läkemedel tagits i bruk. Om man nu skulle höja priset på läkemedel minskar deras användning. Redan med nuvarande priser uppger knappt 10 procent av kunderna att de inte har råd att hämta ut sina mediciner. Ska den ökade sjukligheten vid minskad läkemedelsbehandling kompenseras med fler vårdplatser och mer personal igen, d v s tillbaka till 1990?
Det finns dessvärre fortfarande dåliga läkemedel och okunniga förskrivare. Dessa förhållanden är oacceptabla men åtgärdas inte av höjda konsumentpriser utan av tuffare tag från RFV mot undermåliga läkemedel och bättre stödfunktioner åt förskrivarna.
Att regeringen verkar vilja ge sig på symtomet ? kostnaden ? och inte satsar resurser för att komma till rätta med grundproblemet ? en icke optimal läkemedelsanvändning ? skvallrar om en bristande helhetssyn när det gäller läkemedelspolitik. En sådan behandling kommer naturligtvis aldrig att lösa problemet utan endast ge kortsiktiga effekter ? om ens några. Däremot finns risken att en kortsiktig höjning av frikortsgränsen motverkar allt det arbete som läggs ned för att uppnå en mer optimal läkemedelsanvändning genom den terapeutiska turbulens man skapar med en sådan åtgärd.
I slutändan måste man ändå acceptera att läkemedelsbehandling kostar pengar och att nya och effektivare läkemedelsbehandlingar kostar mer pengar än gamla och mindre effektiva. Och samtidigt som man får en högre kostnad får man en ökad effektivitet som måste ge en kostnadsminskning någon annanstans inom sjukvården eller sjukförsäkringssystemet. Men om den helhetssynen saknas och man bara ser läkemedel som en kostnad kommer det fortsätta vara panikartade åtgärder som styr svensk läkemedelspolitik.

Instabil kranskärlssjukdom lämpar sig väl för antitrombotisk terapi eftersom de flesta patienter har tromboser i kranskärlen som leder till en stor risk för akut hjärtinfarkt och hjärtdöd. Under 1990-talet har acetylsalicylsyra i kombination med heparin reducerat dödligheten hos dessa patienter.
Under senare år har flera nya läkemedel provats för att ytterligare minska risken för infarkt och död. Lepirudin (Aventis) är ett rekombinant hirudin som provats i Oasis-II-studien.
10 141 patienter med instabil angina eller misstänkt hjärtinfarkt randomiserades till antingen heparin eller rekombinant hirudin i en dubbelblind studie. Det primära måttet var kardiovaskulär död eller ny hjärtinfarkt inom sju dagar.
Efter sju dagar hade 213 patienter  (4,2 procent) i den heparinbehandlade gruppen  avlidit i kardiovaskulär död eller fått en ny hjärtinfarkt. I den hirudinbehandlade gruppen var antalet 182 personer (3,6 procent). Det innebar en relativ riskminskning för den senare gruppen till 0,84 (95-procentigt konfidensintervall var 0,69?1,02) och p=0,077. Denna riskminskning var ej signifikant.
Om även förekomsten av refraktär angina medräknas steg antalet patienter till 340 i heparingruppen och 284 i hirudingruppen, vilket gav en minskning av den relativa risken till 0,82 (95-procentigt konfidensintervall var 0,59?0,99) och p=0,0125.
Effektiviteten hos hirudin avspeglades också i att hirudin orsakade fler omfattande blödningar än heparin ? behov av transfusioner uppstod i 59 fall i hirudingruppen och 34 fall i heparingruppen. Men den ökade blödningsrisken återspeglades inte i fatala händelser. Antalet livshotande blödningar och fall av hemorragisk stroke var desamma i båda patientgrupperna.
I en ledarkommentar  understryker Lars Wallentin, professor i kardiologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala, att patienter med instabil kranskärlssjukdom löper en ökad risk under en till tre månader efter det att de initiala symtomen debuterade. De nya antitrombotiska läkemedlen tycks minska riskerna så länge behandling ges under den första akuta fasen. Men för att minska den 15-procentiga risken för en ny hjärtinfarkt hos patienterna inom en tremånadersperiod behövs ytterligare åtgärder. n
The Lancet 1999;353:429?38, 423?4

När det gäller forskning och utveckling av nya antidepressiva läkemedel är huvudspåret fortfarande inriktat på monoaminerna serotonin och noradrenalin. Stora ansträngningar görs för att belysa funktionen hos det femtontal serotoninreceptorer och kanske nästan lika många noradrenalinreceptorer som forskarna hittat.
Mer detaljkunskap om vilka receptorer som hör samman med exempelvis biverkningar bör kunna underlätta utvecklingen av nya läkemedel där dessa kan undvikas.
För att kunna studera receptorer behövs specifika molekyler som binder till en viss receptor och ingen annan. Arbetet att hitta sådana så kallade ligander är mödosamt och tidskrävande.
? Och det som företagen hittar blir ju inte alltid offentligt tillgängligt för forskare på universiteten förrän efter en viss tid, säger Elias Eriksson, docent vid Institutionen för fysiologi och farmakologi vid Göteborgs universitet.

Nygammalt peptidspår
Men det har, utöver ?monoaminspåret?, också funnits forskning inriktad på neuropeptider med signalsubstansegenskaper. Neuropeptid Y och endorfiner är några exempel. Dock har området ännu inte lett fram till några psykofarmaka, med undantag av att endorfinreceptorblockerare eventuellt har en viss effekt vid alkoholism.
? Därför var det lite överraskande när blockad av den så kallade substans P visade lovande egenskaper vid depression. Tidigare har man hyst förhoppningar om effekt vid smärta av denna slags substanser. Även om principen är intressant, är det dock fortfarande en öppen fråga om substans P-blockad verkligen ger en antidepressiv effekt, säger Elias Eriksson.
Men den eventuella antidepressiva effekten hos den provade substansen kan eventuellt bero på en annan verkningsmekanism än blockad av substans P.
? De doser som gavs till människa var nämligen mångdubbelt högre än vad som behövs för att blockera substans P. Därför kan en antidepressiv effekt uppstå på grund av att även andra system i hjärnan påverkats.
Den kandidat som kommit längst (MK-869 från amerikanska MSD) har dessutom nyligen bromsats innan en klinisk fas III-studie skulle inledas. Effekten var inte bättre än placebo i en förstudie. Företaget har tagit ett par steg tillbaka och tittar nu närmare på en annan kandidatsubstans.

Ett stort pussel
De olika signalsystemen i hjärnan är intimt sammankopplade. Det är ej möjligt, kanske inte heller önskvärt, att enbart påverka exempelvis serotonin eller noradrenalin. Även om ett medel primärt är mycket selektivt i sin effekt på en viss transmittor eller receptor, utlöser detta alltid sekundära effekter på andra signalämnen.
? Den gällande serotonin-noradrenalinteorin har avkastat en lång rad effektiva läkemedel. Man bör ej glömma att de allra flesta patienter med depression kan bli effektivt hjälpta med farmakologisk behandling. Dock vore det förståss önskvärt med ännu effektivare och framför allt mer snabbverkande medel, säger Elias Eriksson.
Det finns en lång rad olika studier av exempelvis SSRI där effekten jämfört med placebo är ganska måttlig. Men det beror på hur studien är upplagd.
? I stora studier är det ofta stor variation av symtom hos patienterna, vilket kan leda till att den uppmätta effekten blir svag. Men i välgjorda studier av patienter med svår depression har man sett effektsiffror på 85?90 procent hos patienterna, vilket är mycket bättre än placebo. Så visst är läkemedlen effektiva, säger Elias Eriksson.

Mer effektiva medel behövs
SSRI har varit mycket framgångsrika under de senaste åren tack vare ett lindrigare biverkningsmönster och att man sett bra effekt vid ett flertal andra sjukdomar än depression förknippade med låg serotoninhalt i hjärnan, till exempel paniksyndrom, social fobi, tvångssyndrom, premenstruellt syndrom och bulimi.
Elias Eriksson konstaterar att diskussionen i hög grad fokuserats på biverkningar. När nya medel lanserats efter SSRI har stor tyngd lagts på att de nya har en ännu bättre biverkningsprofil än SSRI ? inte minst när det gäller sexuell funktion.
? Jag skulle vilja se en satsning för att få mer effektiva läkemedel. Effektiva medel verksamma vid svåra depressioner vore ett framsteg. Då räcker inte alltid SSRI och man måste ibland ta till medel som påverkar både serotonin och noradrenalin, alternativt kombinera två medel med olika angreppspunkt.
Ett annat önskemål är nya läkemedel med snabbt tillslag. Det brukar generellt påstås att nya antidepressiva skulle vara mer snabbverkande, men det stämmer knappast enligt Elias Eriksson.
? Det tar fortfarande minst två till tre veckor innan man når full effekt. Förklaringen kan vara att det finns flera steg mellan serotonin/noradrenalin och den antidepressiva effekten ? steg som inte är snabba, säger han.
Dessutom uppstår biverkningar av SSRI snabbare än den positiva effekten. Men vid premenstruella störningar nås full positiv effekt redan inom ett dygn.

Framtida angreppssätt?
Elias Eriksson tror inte vi får se något nytt läkemedel med en helt annan profil inom de närmaste åren.
? Kortisolblockad är ett teoretiskt intressant koncept, men det finns inga konkreta kliniska tillämpningar. Forskningen om johannesört kanske kan ge något när vi vet vilken substans som har en antidepressiv effekt.
Kanske kan det också bli en återkomst för gamla substanser i ny förpackning. Oselektiva MAO-hämmare som motverkar nedbrytning av serotonin, noradrenalin och dopamin avregistrerades tidigare på grund av svåra biverkningar.
? I USA diskuteras en relansering av gamla MAO-hämmare givet som plåster. Härigenom skulle man undvika den hämning av MAO i mag-tarmkanalen som innebar stora interaktionsrisker med de gamla preparaten, säger Elias Eriksson.

Ny roll för betablockad?
Kombinationsbehandling kan kanske också ge läkarna nya redskap. Betablockeraren pindolol hämmar också serotoninreceptorn 5-HT1A. I en spansk studie (The Lancet 1997;349:1594?7) ökade effekten av fluoxetin om patienterna fick pindolol i tillägg jämfört med tillägg av placebo.
Elias Eriksson är dock skeptisk till detta koncept, eftersom andra preparat som ger den kraftiga ökning av serotoninhalten i synapsen som avses åstadkommas med denna kombination inte ger någon snabb antidepressiv effekt.

Genernas betydelse
En annan viktig linje i forskningen kring depressionens biologi är naturligtvis sökandet efter de gener som orsakar sjukdomen. De gener som kodar för protein av betydelse för serotonerg och noradrenerg aktivitet i hjärnan är i detta sammanhang spännande kandidater.
   ? Hittills har preliminära studier som talat för att en eller flera av dessa gener skulle vara avvikande hos deprimerade individer inte entydigt kunnat konfirmeras. Av intresse är också möjligheten att en viss genuppsättning inte påverkar sjukdomen i sig, men väl patientens benägenhet att svara på ett visst läkemedel, säger Elias Eriksson.
   I en italiensk studie (Molecular Psychiatry 1998;3:508?11) sågs en påtaglig skillnad i effekt av fluvoxamin beroende på vilken uppsättning patienterna hade av en gen med betydelse för serotonintransporten. Kromosomavsnittet fanns i en lång eller kort variant.
  Den långa varianten kopplades till bättre effekt av fluvoxamin, oavsett om patienten var homo- eller heterozygot för varianten. Patienter med två korta gener svarade sämre.
  Men denna skillnad i respons försvann när patienterna fick pindolol. Hos patienter med minst en lång variant av serotonintransportgenen påverkades inte effekten av pindolol, till skillnad mot gruppen med två korta genvarianter.

Användningen av antidepressiva läkemedel var tämligen konstant under senare delen av 1980-talet och flera år in på 1990-talet. Användningen låg kring 8?8,5 DDD per tusen invånare och dag. Tills några år in på 1990-talet dominerade bruket av ickeselektiva monoaminåterupptagshämmare (tricykliska antidepressiva, TCA).
Sedan kom en rad nya läkemedel, framför allt de selektiva serotoninåterupptagshämmarna (SSRI).
De senare fick ett snabbt genomslag och dominerade redan 1994 användningen av antidepressiva läkemedel i Sverige. Fram till 1996 ökade försäljningen och användningen mycket kraftigt.
1991 är det första året gruppen syns i försäljningsstatistiken. De första medlen var fluvoxamin (Fevarin) och paroxetin (Seroxat). SSRI stod detta år för 4 procent av användningen. Kort därefter lanserades citalopram (Cipramil) som snabbt blev det dominerande medlet i gruppen. Sedan ökade användningen av SSRI snabbt. År 1994 användes mer SSRI än traditionella tricykliska antidepressiva.
När användningen av SSRI tog fart ledde det till en kraftig ökning av den totala användningen av antidepressiva läkemedel, eftersom minskningen av tricykliska medel var avsevärt långsammare än uppgången för SSRI.
Den totala användningen av antidepressiva fördubblades mellan åren 1993 och 1995, från 13 till drygt 27 DDD per tusen invånare och dag. Mellan 1990 och 1998 ökade användningen med 400 procent.

Debatt om lyckopiller
En stor del av den utökade användningen skedde för andra tillstånd än depression. Vi fick också en debatt efter framgångarna för de så kallade lyckopillren. Motsvarade den ökade användningen verkligen ett medicinskt behov?
Oavsett om det var en effekt av den delvist ifrågasättande debatten eller inte så har trenden sedan 1996 sett annorlunda ut. År 1997 backade användningen, eftersom även SSRI drabbades av vikande försäljning efter hamstringsvågen i slutet av 1996. Under 1998 skedde visserligen en återhämtning och användningen överträffade nivån från 1996 med ett par procent.
År 1996 stod SSRI för hela 80 procent av den totala användningen av antidepressiva (räknad som definierade dygnsdoser, DDD, per tusen invånare och dag). 1998 hade andelen sjunkit till 76 procent.

Nya alternativ
Under de två senaste åren har två andra läkemedel, mirtazapin (Remeron) och venlafaxin (Efexor) varit framgångsrika och ökat sin andel av användningen, på SSRI:s bekostnad.
I försäljningsstatistiken har nya läkemedel (mirtazapin, venlafaxin, mianserin, nefazodon och reboxetin) med olika verkningsmekanism slagits samman. Under 1998 var användningen av dessa i det närmaste densamma som för TCA, 11 procent av totalanvändningen.
Räknar man samman försäljningsvärdet får man en liknande bild för SSRI. 1998 stod gruppen för 77 procent  av det samlade försäljningsvärdet. Även här har dominansen minskat. 1996 var andelen 86 procent.
De gamla TCA är billigare än de nya preparaten, något som avspeglas i statistiken. Gruppen står för 12 procent av användningen men endast 4 procent av försäljningsvärdet.
Gruppen övriga läkemedel har ökat sin andel av försäljningsvärdet från 3 procent 1995 till 16 procent år 1998.

Social fobi har sedan länge diskuterats som en tänkbar indikation för SSRI preparaten. Det kom tidigt rapporter om att SSRI fungerade väl vid social fobi men i uppgångsperioden av SSRI-medlen var det andra indikationer som företagen satsade mer på.
Social fobi utmärks av en överdriven ångest i sociala situationer där man är rädd för att bli  förödmjukad inför andra. Det leder till skolsvårigheter, svårigheter att bilda familj och är en begränsande faktor i arbetslivet. Det är ett vanligt tillstånd, studier i USA har visat att cirka 10 procent av befolkningen lider av social fobi. Social fobi har i regel ett kroniskt förlopp och börjar i tonåren. Det finns ofta en ökad frekvens av depression hos patienterna.
Tom Fahlén, överläkare på Sociala huset i Göteborg, tycker att det är viktigt att öka kunskaperna om social fobi.
Patienter med social fobi har ofta mer skamkänslor än vid andra tillstånd och drar sig i det längsta för att söka hjälp. Det är omvittnat av patienter med social fobi att de ofta möter en trivialisering av sina problem. ?Så här kände jag mig också när jag var ung men det går över?.
Många läkare har inte förmåga att se skillnaden mellan vad som är kliniskt relevant och inte, menar Tom Fahlén.
? Patienterna har ofta lärt sig en defensiv strategi för att dölja sitt handikapp och det är en stor grupp som inte får hjälp, säger han.

Nya studier
Tom Fahlén menar att eftersom många patienter undviker att söka hjälp har social fobi hittills uppfattats som ett sällsynt tillstånd. När det sedan kom ett antal studier som visade att det är ett vanligt och handikappande tillstånd har det skett en snabb utveckling. De flesta studierna på social fobi är publicerade under 90-talet.
Aurorix är hittills det enda läkemedlet för social fobi i Sverige. Aurorix är en selektiv MAO-A-hämmare och Roche satsade på indikationen social fobi med några stora studier. När det gällde SSRI preparaten gjordes ett par mindre studier med Fevarin och Zoloft som visade signifikant förbättring jämfört med placebo samt en rad öppna studier som visade bra resultat. Det var länge de enda studier som fanns. Nu har Seroxat blivit godkänt i Storbritannien efter en stor internationell studie och det har även gjorts en svensk behandlingsstudie vid Karolinska sjukhuset.
 Tom Fahlén menar att SSRI har lika bra effekt på social fobi som Aurorix, men att det finns en stor individuell variation när det gäller hur patienten svarar på behandlingen och vilken dos som krävs.

Personlighet eller inte
Tom Fahlén har gjort en egen studie på drygt 60 patienter med social fobi. Han fann vissa drag av allmän osäkerhet som var gemensamma för patienterna och han sammanförde dessa i sex punkter: Patienterna är starkt fokuserade på hur de uppfattas av omgivningen, de är undfallande i konfliktsituationer, de har en stark rädsla för att bli utanför den sociala gemenskapen, de har lågt självförtroende, de har ökad stresskänslighet och de har mer allmänna drag av depressivitet, ängslan och oro.
Mycket av debatten kring behandling av social fobi har handlat om detta skall betraktas som personlighetsdrag eller inte och om det i så fall skall behandlas.
Tom Fahlén menar att gränsen mellan personlighet och social fobi naturligtvis är svår att dra. När patienter med social fobi behandlas får de bättre självförtroende, lättare att känna glädje och stimulans, de oroar sig mindre, de blir mer stabila.
? Men detta är också vad patienter med depression upplever vid behandling, påpekar han. Är det kanske så att vi kallar det sjukdom om symtomen har funnits en kortare tid och personlighetsdrag om de funnits längre, om man haft det hela livet.
Enligt det så kallade DSM-klassifikationssystemet i USA är personlighetsdrag något som börjar i tonåren. Konsekvensen av detta blir en behandlingspessimism ? personlighetsdrag kan man inte behandla.
? Men vad skiljer så kallad dystymi, generaliserat ångestsyndrom och social fobi som debuterar i tonåren från det som kallas personlighetsdrag, säger Tom Fahlén.
Lyckopillerdebatten blev en debatt om att människor kunde förbättra sin livskvalitet ytterligare ett steg utan att egentligen vara sjuka. Människor utan psykiska tillstånd skulle kunna bli ett snäpp mer utåtriktade med SSRI. Det var lösa antaganden som var massmedialt tacksamma och som ger en slags bild av själens dopingmedel, menar Tom Fahlén.
? Den bilden har varit väldigt skadlig. Det har gjort att dessa patienter har fått ännu mer skamkänslor. 

Selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI är idag godkända i Sverige för behandling av depression, tvångssyndrom och paniksyndrom samt bulemi för Fontex och social fobi som är på väg att bli godkänt för Seroxat.
SSRI har också prövats vid en rad andra tillstånd som PMS, kroniskt trötthetssyndrom, anorexi, kleptomani, fibromyalgi, posttraumatiskt stressyndrom, med mera. För vissa av dessa indikationer finns kontrollerade studier men för andra bara fallbeskrivningar eller öppna studier.
? De indikationer som är mest aktuella av alla dessa olika tillstånd är PMS och dystymi, säger Björn Mårtensson vid psykiatriska kliniken på Karolinska sjukhuset. Där är effekten väl dokumenterad. Däremot har de studier som gjorts på till exempel fibromyalgi inte visat så bra effekt.
Dystymi är en mer kronisk form av depression. Det innebär att man varit nedstämd under en längre tid men inte tillräckligt sjuk för att anses lida av kronisk depression.

Gammal forskning till grund
Mycket av den forskning som ligger till grund för den kliniska utvecklingen för SSRI gjordes redan på 60-talet med de gamla tricykliska antidepressiva medlen. Man såg redan då att imipramin har effekt på paniksyndrom. Kunskaperna har alltså funnits länge, men det blev mer allmänt känt i och med SSRI-preparaten. De var lättare att pröva för olika indikationer eftersom de har mindre biverkningar. Däremot har man inte lika lång erfarenhet av läkemedel som har specifik noradrenerg påverkan.
Det gemensamma med klomipramin och SSRI är att de är starka serotoninupptagshämmare.
Vid paniksyndrom är effekten av SSRI väldokumenterad och här tycks de serotonerga preparaten vara klart bättre än de noradrenerga. I tillstånd med inslag av tvångstankar och tvångshandlingar finns ett stort antal studier som har visat att serotonerga preparat är bättre än noradrenerga.
Ångestsyndromen verkar också vara mer exklusivt serotonerga. Men nya studier antyder att noradrenalin kan ha en mer framträdande roll när det gäller ångest än man tidigare trott. Reboxetin, som är en ny selektiv noradrenalinåterupptagshämmare, har visat bättre ångestdämpande effekt än placebo och lika stor verkan som fluoxetin i kliniska studier.
Gemensamt för symtom som svara bra på serotonerga medel är sänkt stämningsläge, ångest, ängslan, oro, dåligt självförtroende, blyghet, aggressivitet, irritabilitet och nedsatt impulskontroll. Anorexi har också nämnts liksom bulemi där Fontex är speciellt genom att det är det enda SSRI som har visats ge viktnedgång.
Oavsett diagnos så tycks symtom som irritabilitet och aggressivitet ofta svara bra på de serotonerga medlen. I Finland har man till och med prövat att behandla aggressiva våldsbrottslingar med SSRI.
En indikation för SSRI som har ökat på senare år är behandling av depression efter stroke och hjärtinfarkt. Där har man visat att SSRI också ökar patienternas förutsättningar att genomföra sin rehabilitering på ett bra sätt.

Samma sjukdomsgrupp?
Det är alltså ett mycket vitt spektrum av mänskligt beteende som har påståtts kunna påverkas av SSRI preparaten. Ångest och panik kan kopplas samman med många psykiska tillstånd där SSRI har effekt. En teori är att de olika tillstånden har en ångestkomponent som är gemensam. I USA finns förslag att gruppera en del av dessa tillstånd i ett spektrum för affektiva sjukdomar.
Man har också sett att olika tillstånd kräver olika stark serotoninpåverkan. Forskning har visat att det räcker med en tiondels standarddos av Anafranil vid behandling av PMS, medan man vid tvångssyndrom kan behöva gå upp extra mycket i dos. För SSRI-läkemedlen är dessa skillnader inte lika stora. Man vet inte heller varför effekten vid PMS kommer inom ett dygn när det vid depression kan ta flera veckor att få effekt.
Serotoninreceptorer finns i de flesta delar av hjärnan. Skillnaderna i behandlingseffekt har föreslagits bero på att det vid olika tillstånd är i olika delar av hjärnan som effekten utövas. Det skulle tyda på att alla dessa tillstånd inte är olika varianter av depression.
 

Förskrivningsmönstret för antidepressiva läkemedel har genomgått stora förändringar under 90-talet. Förskrivningen ökade kraftigt och de selektiva serotoninåterupptagshämmarna SSRI tog snabbt en mycket stor marknadsandel. Under de senaste åren har försäljningskurvan för SSRI läkemedlen planat ut. Björn Mårtensson, som är överläkare på psykiatriska kliniken vid Karolinska sjukhuset i Stockholm, tycker att det är en naturlig utveckling.
? Vi har lärt oss mer om vad SSRI preparaten går för och man börjar också se begränsningarna med dem, säger han. Lyckopillerdebatten har tonats ner liksom tankegångarna om att man med SSRI-preparaten skulle kunna påverka personligheten. Det har kommit rapporter om att de också har biverkningar som har dämpat efterfrågan. 

En livslång sjukdom
De största framstegen inom depressionsforskningen har under de senaste åren skett inom den kliniska forskningen. Kunskapen om de olika receptorsystem som är inblandade i depression har funnits länge. Förhoppningen att kunna identifiera olika typer av depression som svarar på vissa typer av läkemedel har ännu inte infriats.
? Det går inte att utifrån enbart farmakologiska data säga att man får vissa effekter om man stimulerar ett speciellt receptorsystem. Depression är mer komplicerat än så, säger Björn Mårtensson.
Det blir alltmer uppenbart att depression ofta är en livslång sjukdom med återkommande sjukdomsepisoder. Mycket av läkarnas uppgift är att förhindra återinsjuknande. Man kan generellt se att varje episod av depression gör att livskvalitén går ner och depressionerna tenderar att komma tätare och ?lättare?.
Senare studier tyder också på att debutåldern har sjunkit och att det blir vanligare med depression hos barn och tonåringar. Tidigare studier visade att effekten av de tricykliska antidepressiva var dålig på ungdomar och där har SSRI gett bättre resultat.

Vid svårare depressioner
En fråga som fortfarande debatteras är om de selektiva serotoninåterupptagshämmarna SSRI har lika bra effekt på depression som de klassiska tricykliska antidepressiva TCA som imipramin, amitriptylin och klomipramin.
Här verkar depressionernas svårighetsgrad vara av betydelse. Vid svåra depressioner får man i allmänhet bättre effekt med läkemedel som verkar via flera receptorsystem.
Efexor (venlafaxin) är ett nytt läkemedel som kan prövas som alternativ till TCA på patienter som inte svarar på SSRI. Det har effekt på både serotonin och noradrenalin som de gamla tricykliska. Man har fortfarande för lite erfarenhet av Efexor för att säga hur effektivt det är, menar Björn Mårtensson. Det har kommit några jämförande studier som visar att Efexor är bättre än SSRI och att det har mindre biverkningar än TCA. Studier tyder på att man kan få bättre effekt av Efexor genom att gå upp i dos, men då ökar samtidigt risken för blodtryckshöjning och jämförelsen gentemot TCA blir inte lika gynnsam.
? Därför är det osäkert hur stor del av den tricykliska nischen som Efexor kommer att ta, säger Björn Mårtensson. En fördel med de tricykliska medlen är att man har möjlighet att via blodprov få relation mellan plasmakoncentration och effekt.

Selektivt för noradrenalin
Edronax (reboxetin) är ett annat nytt läkemedel. Det är en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare och används på samma sätt som Efexor vid brist på effekt av SSRI. Det lanserades av Pharmacia & Upjohn förra året. I jämförelse med TCA har Edronax mindre antikolinerga biverkningar men fler jämfört med SSRI. De gastrointestinala effekterna är gynnsammare än för SSRI. Det finns hittills få jämförande studier med Edronax, men flera väntar på att publiceras. Björn Mårtenssons egen erfarenhet är att för vissa patienter som inte svarar på SSRI kan det vara effektivt.
Men han tror att det alltid kommer att finns en liten grupp patienter som måste ha de gamla tricykliska antidepressiva. Det bekräftas också av att nedgången i försäljningen för TCA verkar att ha planat ut.

Högre doser av SSRI
Man har också prövat att gå upp i dos med SSRI när patienten inte svarar tillfredsställande. En italiensk grupp hävdar att höga doser av SSRI har gett god effekt på psykotiskt deprimerade patienter som är en svårbehandlad grupp.
I Sverige håller man sig vanligen inom det rekommenderade intervallet 20?60 mg.
   ? Men man skall komma ihåg att de studier som ligger till grund för dessa rekommendationer är gjorda på medelsvåra depressioner, säger Björn Mårtensson. De riktigt svåra depressionerna är inte lika bra studerade.
   Så är också fallet när det gäller lätta depressioner. En genomgång av dokumentationen visar att få studier har gjorts på lätta depressioner. De data man använder i behandlingen tar man huvudsakligen från studier på medelsvåra depressioner.

Biverkningarna kan variera
Idag är SSRI förstahandsval för depressionsbehandling i öppenvård. Effektmässigt finns det ingen större skillnad mellan de olika SSRI-läkemedlen, men biverkningsmässigt kan de skilja sig åt, menar Björn Mårtensson.
? De sexuella biverkningarna för SSRI-medlen har uppmärksammats särskilt under de senaste åren. Det finns få bra studier på sexuella biverkningar, resultaten beror i stor utsträckning på hur man har gjort studierna och hur man har frågat. Det gör det svårt att se skillnaderna mellan de olika preparaten, säger han.
Studier visar att cirka 40 procent av patienterna får sexuella störningar vilket är betydligt högre än som anges i FASS. De nya noradrenerga medlen har mindre sexuella biverkningar, men de är inte helt biverkningsfria, menar Björn Mårtensson.

SSRI inte dyrast
Det kommer att hända saker på prisfronten för de antidepressiva läkemedlen. Fulldos SSRI kan idag vara billigare än tricykliska antidepressiva när det gäller generika.  Fluoxetin Selena 20 mg kostar idag 4,70 per dag medan 150 mg Klomipramin NM Pharma kostar 6 kr per dag.
? Det har slagit botten ur argumentet att SSRI är så dyra, säger Björn Mårtensson. Prisargumentet håller därmed på att försvinna. Vi kommer i stället att inrikta oss på vad som är bäst och mest ändamålsenligt för patienten.

Dåliga kunskaper hos konsulenter
I det arbetet efterlyser han bättre information om de nya läkemedlen. Marknadsföringen är väldigt inriktad på säljargument och även om man inte ljuger ger man en selektiv information, menar Björn Mårtensson.
? De läkemedelskonsulenter som kommer ut till oss har en kunskapsnivå som är allt för låg. Konsulenterna är idag ofta ekonomer och de har lärt sig vissa säljargument, säger han. 
De gamla erfarna konsulenterna som kunde sitt område blir allt mer sällsynta. Det ligger en fara i den låga kunskapsnivån, det blir svårt för läkaren att kritiskt granska argumenten. Där har sjukvårdshuvudmännen ett stort ansvar och det är bra att Läkemedelskommittéerna är på väg att få en mer aktiv roll, menar Björn Mårtensson. Det finns ett stort behov av oberoende information.

Fel studier görs
Björn Mårtensson tycker att det görs för lite studier som försöker besvara de verkligt viktiga frågorna kring bättre användning av läkemedlen. Samma typ av studier görs om och om igen och läkemedelsindustrin är oftast inte intresserade av att finansiera studier om hur man optimalt skall använda nya och gamla medel.
Det är särskilt viktigt att studera de lätta depressionerna. Man har till exempel sett att vid lätta depressioner skiljer sig effekten inte så mycket från placebo. Dessutom är det mindre oetiskt att göra placebokontrollerade studier vid lätta depressioner. Här är det också särskilt viktigt att studera effekterna av andra behandlingsalternativ än läkemedel.
Trots ökningen i förskrivning av antidepressiva läkemedel hävdas att det fortfarande finns en stor grupp underbehandlade. Är det fel patienter som står för den här ökningen?
? Det vet man inte så mycket om idag, säger Björn Mårtensson. Det kan vara så på marginalen åt båda håll. Det är farhågor som ibland kan vara befogade och det bör undersökas.

Öppen för alternativ
Behandling av depression håller på att utvärderas av SBU, Statens beredning för utvärdering av medicinsk metodik. Björn Mårtensson är medlem i expertgruppen och har ansvar för delområdet antidepressiva läkemedel. I rapporten kommer även att ingå delar som tar upp andra typer av behandling.
Björn Mårtensson menar att motsättningarna mellan olika behandlingsalternativ har minskat på senare år. Man kan idag se fördelarna med olika alternativ och att de kan komplettera varandra. Om man är djupare deprimerad behövs det ofta ett läkemedel för att kunna genomföra psykoterapi, menar Björn Mårtensson. Terapeuter som tidigare arbetade enbart med terapi använder idag läkemedel som ett komplement. Det ena utesluter inte det andra.

Terapi eller inte
När man skall välja typ av behandling spelar också patientens egen inställning till olika behandlingar en viktig roll. En del patienter vill ha terapi och andra inte. Det finns också de som har en övertro på tabletter. För följsamheten är det viktigt att välja rätt behandling
? Men tyvärr är det också en kostnadsfråga. Behandling med läkemedel är idag ett betydligt billigare alternativ, säger han.
Särskilt när det gäller lättare depressioner är det viktigt att vänta med läkemedelsbehandling och i stället pröva med olika stödinsatser, menar Björn Mårtensson.
Johannesört är också ett alternativ som prövas allt mer vid lättare depressioner. Många läkare förkastar det inte och mycket tyder på att det har en viss effekt, menar Björn Mårtensson.
? Men de flesta studier som är gjorda är inte särskilt bra. Sannolikt verkar Johannesört via samma transmittorsystem som SSRI. De har samma biverkningsprofil som SSRI med illamående osv. En annan faktor som kan peka på att de verkar via serotonin är att de liksom SSRI-preparaten interagerar med waran.