Månads arkivering juli 2002

Ingen kan svara på vilken storlek som är den optimala för ett stort läkemedelsföretag. Men det är något magiskt över att vara nummer ett, världens största läkemedelsföretag. Enligt de flesta uppskattningar är amerikanska MSD (Merck & Co) för närvarande störst. För något år sedan var brittiska GlaxoWellcome större i några rapporter.
Jämfört med många andra branscher så är fortfarande läkemedelsbranschen splittrad i många företag där inget dominerar. De största företagen har inte mer än 5 procent av världsmarknaden.
Det finns två sätt att förstora kostymen: att växa av egen kraft eller att gå samman med ett annat företag. Under det senaste året har en rad olika affärer presenterats, varav några sprack innan de var genomförda. AstraZeneca är den senaste storaffären som gått genom. En fusion mellan tyska Hoechst och franska Rhône-Poulenc ska leda till Aventis, som kan bli störst i världen omsättningsmässigt.
Det är en spridd uppfattning att sammanslagningarna kommer att fortsätta. Spekulationer pågår stadigt om vilka företag som står på tur. Under några år sades det att Astra måste gå samman med någon. Till slut blev det en självuppfyllande profetia och ingen var överraskad när affären presenterades, ?jaha, det blev Zeneca??

Försvagad position
Hade det varit så att samgåenden leder till att det nya företagets styrka är större än summan av de ingående parterna hade sammanslagningarna framstått som logiskt rimliga. Men i verkligheten blir
1 plus 1 aldrig 3, utan snarare bara 1,5.
I det första numret i år av tidningen Affärsvärlden anges den globala marknadsandelen före och efter ett samgående i sju affärer sedan 1989. I samtliga fall minskade marknadsandelen med uppemot 0,5 procentenheter till år 1996. Att det är en avsevärd kräftgång framgår av att de flesta företagens marknadsandel är 2?3 procent.
? SmithKline och Beecham 1989.
? Bristol-Myers och Squibb 1989.
? Roche och Syntex 1993.
? American Home Products och
   American Cyanamide 1994.
? Glaxo och Wellcome 1995.
? Hoechst Roussel och Marion Merrel      Dow 1995.
? Pharmacia och Upjohn 1995.
Extra intressant är tillbakagången för sammanslagningsföretagen om man jämför med de företag som samtidigt ökat sin marknadsandel. Genom att i stället för sammanslagningar satsa på så kallad organisk tillväxt, tillväxt av egen kraft, ökade följande företag sin andel av världsmarknaden mellan 1993 och 1997: MSD, Johnson & Johnson, Pfizer, Eli Lilly, Abbott, Schering-Plough samt Astra.

Gåtfulla fusioner
Blir rationaliteten i ett företags agerande större ju större företaget blir? Inget talar egentligen för det. Siffrorna här ovan borde vara tillräckligt för att beslutsfattarna borde dra åt sig öronen så fort ordet sammanslagning uttalas.
Trots den långa raden av misslyckade fusioner fortsätter dock företagsledarna att sjunga fusionens höga visa.
?Fusionshysterin?, eller ?the merger mania?, kanske beror på att även höga chefer är offer för privata motiv eller egenheter ? som är oberoende av företagets storlek.
Astras VD Håkan Mogren har i och med fusionen med Zeneca lyckats vända bort det offentliga sökarljuset från sin egen person. Han var ju under lång tid ansedd som en belastning för Astras aktiekurs ? inte minst i börskretsar.
Eller är cheferna naiva och lättlurade? I debatten som följde efter att Astra och Zeneca offentliggjorde sina sammanslagningsplaner hävdades att det ofta är kringresande internationella konsulter som tar initiativet till affärer av detta slag.
Ett skäl till fusion kan vara att försöka dölja problem eller att hoppas att fusionen ska lösa dem. Så gick SmithKline Beckman (tidigare SK French) ihop med Beecham i slutet av 1980-talet när den stora produkten Tagamet utsattes av tuff konkurrens från uppstickaren Zantac från Glaxo.

Oundvikliga fusioner?
Det är inte lätt att hitta uttalanden där  läkemedelsbranschfolk hyllar fusionen som en tillväxtfaktor. Den syn som oftast framträder är att det inte finns några alternativ, olika varianter på ?härtill är jag nödd och tvungen?.
Ytterligare fusioner är oundvikliga menar exempelvis Jürgen Drews, tidigare forskningschef för schweiziska Roche, och som numera arbetar med utveckling av biomedicinsk teknik. Han anser att visserligen kan de ledande företagen pressa utvecklingstiderna, och därmed kostnaderna, för nya läkemedel, men detta är inte tillräckligt.
Industrin har inte förmågan att ta fram tillräckligt många nya substanser för att fortsätta tillväxa med 5?10 procent per år. Många kan inte ens behålla nuvarande ekonomiska styrka av egen kraft, menar han. Drews hänvisar till det han kallar ?innovationsunderskott?.

Långsiktiga värdet viktigast
Peter Sjöstrand, som tidigare arbetat i Astra i 20 år, varav 15 år i ledningen, och idag verksam i det schweiziska investmentbolaget PharmaVision 2000, menar att endast de fusioner som skapar långsiktiga värden är motiverade.
Läkemedelsvärlden publicerade en intervju med honom i nr 4 1998, före Astra skrev om sitt gamla avtal med MSD och inledde fusionen med Zeneca. Där sade han bland annat detta om fusioner i allmänhet:
? Det är alltför ofta kortsiktiga motiv, som ledningens vilja att visa handlingskraft i ett trängt läge, som ligger bakom fusionerna. Det enda acceptabla skälet för att slå samman två företag är att man skapar långsiktiga värden, det vill säga ett starkare och mer konkurrenskraftigt företag.
? Aktiekursen går omedelbart upp efter en fusion eftersom aktiemarknaden väntar sig rationaliseringsvinster, men skapar man några långsiktiga värden genom rationaliseringar? Det finns bara två saker som är riktigt viktiga för tillväxten hos ett läkemedelsföretag: forskning och marknadsföring. I de flesta sammanslagningar har man dock skurit bort forskning, sade Peter Sjöstrand då.

Satsa på kvalitet
Han sade vidare att det är populärt att säga att man ska lansera 2?3 nya substanser per år. Det är en upptrappning jämfört med tidigare då man uppgav en ny planerad substans varje år. Peter Sjöstrand betonade att kvalitativa aspekter är viktigare än kvantitativa.
? Det är mycket bättre med en riktigt bra substans vart femte år än att komma med flera medelmåttiga produkter varje år. Ta exemplet Zantac som bar ett helt företag, Glaxo, till världstoppen. Hur hade Glaxo sett ut om i stället företaget haft fem medelmåttiga substanser? Astras Losec är ett annat bra exempel på samma sak.
När vi kontaktade honom inför detta tema konstaterade han att AstraZeneca-fusionen inte ens ledde till stigande aktiekurs i det korta perspektivet. I stället sjönk kursen.
? Genom att fusionera med Zeneca har Astra lagt om kursen med 180 grader i flera avseenden. Dels lämnade man filosofin om organisk tillväxt som varit en styrka i decennier. Dels lämnade man koncentrationsfilosofin som genomfördes i slutet av 1970-talet då Astra blev ett renodlat läkemedelsföretag ? ett av få i världen vid sidan av Glaxo och MSD.
? Det tycks som om det bärande argumentet är stordrift. Som jag sagt tidigare är storlek i den här branschen ingen garanti för tillväxt utan snarare tvärtom, säger Peter Sjöstrand.
Astra var före fusionen tia i världen omsättningsmässigt. Var det tillräckligt?
? Är man tia i världen är det viktigare att vara först än störst, säger Peter Sjöstrand. 
 

Sedan i december 1996, den sista hamstringsmånaden innan läkemedelsreformen trädde i kraft den 1 januari 1997, har den månatliga läkemedelskostnaden stannat under 2 miljarder kronor. Men i mars i år passerades den nivån med råge. Då blev kostnaden totalt 2 187 miljoner kronor.
Ökningen jämfört med mars 1998 var 23 procent. Kostnaderna från årets början var drygt 5,8 miljarder kronor, en ökning med 700 miljoner kronor, 14 procent, jämfört med 1998. Kostnaderna anges som AUP, apotekens utförsäljningspriser.
För närvarande ökar kostnaderna betydligt mer än användningen av läkemedel. Under första kvartalet ökade användningen, räknat som definierade dygnsdoser (DDD), med 8 procent.
Efter läkemedelsreformen sjönk den långsiktiga trenden med tvåsiffrig procentuell ökningstakt för läkemedelskostnaderna. Som lägst var den genomsnittliga årliga ökningen nere kring 5 procent under förra året.
Men nu rör åter den långsiktiga ökningstakten sig uppåt kraftigt och nådde i mars 10-procentsnivån.
Politikerna har reagerat snabbt på de ökade kostnaderna och den 1 juni höjs högkostnadsskyddsgränsen med 500 kronor till 1 800 kronor.

Mag- och hjärtmedel driver på
Det är framför allt läkemedel mot mag- och hjärtbesvär som driver på kostnadsökningen. Bland magmedlen är det ?som vanligt?, det vill säga protonpumpshämmarna som ökar mest. Stoppet för parallellimporterade Loseckapslar lär gå stick i stäv med statens önskemål om kostnadsminskningar.
Bland läkemedlen för hjärt- och kärlsjukdom fortsätter de senaste årens utveckling där kolesterolsänkande statiner ökar snabbast. Inom denna grupp är försäljningsvärdet för statiner snart ikapp värdet på ACE-hämmarförsäljningen.

De stora läkemedelsföretagen i världen anstränger sig alla för att bli allra störst. Ofta görs dock större ansträngningar på att bli störst genom att köpa upp ? eller gå samman med ? konkurrenter, än att växa genom nya storsäljande läkemedel.
I vårt tema tittar vi närmare på de stora elefanterna inom läkemedelsindustrin och hur den globala läkemedelsmarknaden och -trenderna ser ut. Amerikanska företag är på frammarsch eftersom de varit bättre på att utveckla läkemedel som konsumenterna efterfrågar.

Bilar, glass och mjölk beskrivs som konsumtion och definieras därmed också som konsumentfrågor, däremot inte läkemedel. Läkemedel är en hälsofråga och en utgiftsfråga, då i första hand för staten, landstingen och socialministern.
Konsumentfrågorna sköts av Konsumentverket och läkemedelsfrågorna av Läkemedelsverket, Socialstyrelsen och det statliga Apoteket. Dessa förutsätts företräda medborgarnas intresse gentemot producenterna.
På så sätt skiljer sig Sverige från många andra länder där konsumentrörelser ofta engagerar sig också i läkemedelsfrågorna.

Health Which?
Consumers Association i Storbritannien är ett sådant exempel. Det är en stor frivilligorganisation med över 200 anställda. Organisationen tar inte emot några bidrag från stat eller industri utan lever på donationer och medlemsavgifter. Organisationen arbetar med rådgivning, tester och kampanjer av olika slag på konsumentområdet.
En avdelning i Consumers Association har hand om hälsofrågor och ger ut en tidning Health Which? sex gånger om året.
Det är en konsumenttidning som skriver brett om olika hälsofrågor. Nu senast har man bland annat granskat om råden och informationen man får som kund på apoteket är relevant. Det visade sig vara si och så.
En kampanj som Consumers Association driver gäller säkrare läkemedel till barn.
Consumers Association ingår i det europeiska nätverket av konsumentorganisationer BEUC, Bureau Europén des Unions de Consommateurs, med säte i Bryssel.
Sverige representeras där av Sveriges konsumentråd som, säger rådets internationella sekreterare, Marie Sälmark, inte har någon kunskap på läkemedelsområdet. Rådet bildades också som en direkt följd av EU-inträdet. BEUC har bara organisationer, inte myndigheter, som medlemmar. Konsumentverket kunde alltså inte företräda konsumentintressena i det nätverket.
BEUC driver en kampanj gentemot EU och medlemsregeringarna för en restriktivare antibiotikaanvändning.
Läkemedelsanvändning är dock inte någon stor fråga inom BEUC. Under tio år har man bara gjort en egen studie rörande läkemedel som behandlade prissättning och lagstiftning inom den dåvarande unionen. Studien gjordes 1989. Läkemedelsfrågor är inte heller de som står högst på dagordningen för medlemsorganisationerna i BEUC. Men i motsats till Sverige är läkemedel för många av dem en, om än liten, konsumentfråga.

Viktigt kontrollorgan
Bland konsumentrörelser som arbetar enbart med läkemedelsanvändning är HAI, Health Action International den mest kända.
HAI riktar främst sitt intresse mot läkemedelsförsäljning och hantering i tredje världen. Tillsammans med en tysk organisation, BUKO gjorde man för en tid sedan en undersökning av företag som producerade läkemedel man inte ens försökte saluföra i Europa utan som direkt gick ut på tredje världens marknad.
? HAI har en viktig funktion som kontrollorgan. Man kan se organisationen som att den har ett sorts revisoruppdrag, beskriver Sten Olsson på WHOs biverkningsregister i Uppsala (WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring) organisationens uppgift.
? Den är marknadens öron och ögon, och den organisation som läkemedelsföretagen räds mest.
Sten Olsson är själv just hemkommen från en resa till Vietnam och har ett exempel på ett sådant typiskt läkemedel, som bara säljs i tredje världen med sig:
? Ett lite österrikiskt företag marknadsför där ett medel mot det mesta; trötthet nedstämdhet osv kallat Cerebrosylin, enligt reklamen gjort av ?upplösta hjärnor?.
? Ett stort företag som Roche skulle knappast ge sig på att försöka sälja något sådant. Man har ett rykte att försvara. Men det här lilla företaget ser till att sälja ut till sista pillret.

Ifrågasätter reklamen
MaLAM (Medical Lobby for Appropiate Marketing) är en konsumentorganisation i Australien bildad av läkare och som på strikt vetenskapliga kriterier bevakar företagen och främst marknadsföringen. När något saluförs med påståenden som MaLAM finner tvivelaktiga skriver man till företaget, ber om dokumentation på de påstådda effekterna.
Effekten blir, inte så sällan, att företaget ber om ursäkt och drar tillbaka annonseringen.
Worst Pills, Best Pills heter en bok utgiven av Public Citizen Health Research Group i USA. Boken ska vara en ?guide i den minerade läkemedelsdjungeln?, säger organisationens ordförande, läkare Sidney M. Wolfe. Organisationen kritiserar den subjektiva och ensidiga marknadsföringen i USA som företagen spenderar 12 miljarder om året på. Man kritiserar också FDA för att godkänna alltför många tveksamma och farliga läkemedel. Tre läkemedel (Duract, Redux och Posicor) som FDA godkänt de senaste åren har fått dras tillbaka på grund av allvarliga biverkningar och dödsfall. I boken kritiseras också förskrivningen av antibiotika och man citerar en undersökning som visar att 23 miljoner recept på antibiotika skrivs ut mot virusinfektioner. Det är ungefär en femtedel av förskrivningen.

Svenska myndigheter öppnare
Man drunknar snart i information när man ger sig ut på Internet för att söka efter organisationer som utifrån ett användarperspektiv är engagerade i läkemedelsfrågor. Detta är bara några av de namnkunnigaste. Bara i Nederländerna finns till exempel ett femtiotal olika konsument och patientorganisationer.
Att konsumentintresset för läkemedelsanvändning förefaller större i många andra länder jämfört med Sverige, behöver ju inte innebära att konsument/patientperspektivet är sämre i Sverige.
Kanske är det istället tillgodosett genom våra myndigheter?
? Jämför man till exempel Läkemedelsverket i Sverige med många andra länders så är det en helt annan öppenhet här, säger Sten Olsson på WHO.
I Storbritannien är man till exempel betydligt mer sluten. Där bedriver Charles Medawar sedan länge en kampanj kallad Social Audit (social granskning) för bättre information. Charles Medawar är en känd debattör inom konsumentområdet och rätten till information om läkemedel. På Internet finns The Antidepressent Web. Här kan man bl a läsa brevväxlingen mellan honom och myndigheterna för att få ut information om de antidepressiva medlen.
? Läkemedelsverket redovisar skälen till sin bedömning. Det gör man inte i England, säger Sten Olsson.

?Vi är konsumenter?
Cecilia Claesson chef för läkemedelsenheten på Socialstyrelsen tror att ett osedvanligt välordnat apoteksväsende och sjukvård är en annan förklaring. Konsumenternas/patienternas behov tillgodoses av andra instanser.
? Vi ser oss ju inte heller som konsumenter utan som vårdtagare när det gäller de här frågorna.
? Skulle vi vinkla över det här till att bli en konsumentfråga skulle det allt mer komma att handla om pengar. Vi vill ju hellre tala om medicinsk kvalitet.
I Sverige har engagemanget i läkemedelsfrågor främst rört beroende av psykofarmaka ? främst bensodiazepiner. Riksförbundet för hjälp åt läkemedelsmissbrukare, RFHL, har sedan mitten av 70-talet drivit frågan om beroende och missbruk av medlen. Ofta på kollisionskurs med det medicinska etablissemanget.
Lena Westin, idag verksam inom Kilen ? ett konsumentinstitut som arbetar med frågor som rör läkemedelsberoende ? har också arbetat med de här frågorna sedan slutet av 70-talet.
? Man kan tycka vad man vill om konsumentbegreppet när det gäller sjuk- och hälsovård. Men faktum är att vi redan är konsumenter, vare sig vi vill eller inte, säger hon.
? Vi lever ju i en tid nu när konkurrens och affärsmässighet har blivit styrande också inom vården. Läkemedelsindustrin riktar mycket av sin marknadsföring direkt till oss, konsumenter. Allt fler läkemedel blir dessutom receptfria. Genom media lyckas industrin ofta förmedla information om någon ny folksjukdom som behöver behandlas osv.

Vill kompetentförklara användarna
Inom Kilen har man därför nu också bildat en konsumentförening, som ska tillvarata användarnas erfarenhet och intressen. Men också för att bättre kunna verka på den europeiska scenen, inom EU. Än är föreningen dock bara ett embryo.
? Men det är hög tid att vi börjar intressera oss för läkemedelsfrågor inte bara som patienter utan också när vi är friska. Vi behöver ta vara på våra egna kunskaper och ta vara på oss själva.
En fråga hon nämner är till exempel de som hon idag menar mycket moderata ersättningsnivåerna vid behandlingsskador.
? Landstingen skyddar sig genom patientförsäkringen och läkemedelsindustrin genom läkemedelsförsäkringen, men konsumenten kan leta förgäves i sina försäkringar efter möjligheten till ersättning för behandlingsskador.
? Idag genomsyras läkemedelsinformationen ofta av en gammal patriarkal inställning; att vi som användare inte är kompetenta att tillgodogöra oss fakta, att det därför i vissa sammanhang är bättre att undanhålla den.

De svenska läkemedelskostnaderna ökar mest i Europa med i genomsnitt
12 procent per år mot 8 procent för övriga europeiska länder. Förra året såldes läkemedel för drygt 20 miljarder kronor i Sverige och om ökningen fortsätter i samma takt som idag kommer kostnaden om tio år att ligga runt 80 miljarder kronor.
? Vi måste bromsa kostnadsökningen, säger professor J Lars G Nilsson, NEPI vid en konferens om läkemedelskostnaderna som Apoteket AB höll i samband med utgivningen av Läkemedelsboken 1999/2000.
? Att de svenska läkemedelskostnaderna skenar iväg beror till stor del på att svenska läkare är mer generösa med att skriva ut nya och dyra läkemedel, säger han. För att läkarna ska bli mer kostnadsmedvetna krävs en aktivare producentobunden läkemedelsinformation.
I Läkemedelsboken 1999/2000 ingår ett nytt kapitel ?Läkemedelsinformation till läkare?. Avsikten med kapitlet är att kortfattat beskriva utbudet av producentbunden och producentobunden information samt att peka på hur den enskilde läkaren på bästa sätt kan utnyttja den och var man kan hitta den.

Ny behandling
Den största delen av kostnadsökningarna ligger på de läkemedel som kommit under 90-talet. Bland dessa finns det många där det tidigare inte har funnits några läkemedel och som det inte finns några alternativ till. Det gäller till exempel hiv-läkemedel, bromsmediciner mot Alzheimers sjukdom, ß-interferon vid MS och bisfosfonater mot osteoporos.
? Många av dessa läkemedel innebär också stora besparingar för samhället, säger professor Rune Dahlqvist, Umeå, som skrivit kapitlet ?Att värdera, välja och dosera läkemedel?.
Där sammanfattas hur man som läkemedelskommitté eller enskild förskrivare kritiskt kan se på ny information inför läkemedelsval för att kunna rekommendera en kostnadseffektiv och säker behandling. Här tar man också upp viktiga orsaker till att effekten av läkemedel kan variera och hur dosen skall anpassas till den enskilde individen.
? Ökade läkemedelsbiverkningar är också något som påverkar kostnaderna, säger Rune Dahlqvist. I Umeå har vi gjort en undersökning som visar att läkemedelsbiverkningar är orsak eller bidragande orsak till 11 procent av inläggningarna på sjukhus. Det är mer än tidigare undersökningar visat. En anledning kan vara att primärvården inte hinner övervaka patienterna tillräckligt.

Livsstilsläkemedel måste värderas
I samband med ökade läkemedelskostnader diskuteras de så kallade livsstilsläkemedlen allt mer. Allt fler företag satsar på att hitta en effektiv fetmabehandling och listan på nya substanser under utveckling är imponerande.
? När det gäller farmakologisk behandling av fetma befinner vi oss idag i ungefär samma situation som för hypertoninbehandlingen i början på 60-talet, säger professor Stephan Rössner. Vi kan snart vänta oss effektiva, skräddarsydda och relativt biverkningsfria läkemedel och kommer med största sannolikhet att uppnå betydligt större behandlingsinsatser än tidigare, säger han.
Det är viktigt att redan tidigt engagera hälsoekonomer för att få en uppfattning om vilka vinster behandlingen kan ge. Om man med ett läkemedel mot fetma kan ersätta insulin, perorala antidiabetika, antihypertensiva och lipidsänkande läkemedel har man gjort en god samhällsekonomisk affär, menar han. Dessutom har man gett ett stort antal människor en betydligt ökad livskvalitét.

Dålig följsamhet är dyr
Låg följsamhet till läkemedelsbehandling är ett betydande problem som orsakar stora kostnader. Man räknar med att mellan hälften och en tredjedel av patienterna tar läkemedlet som läkaren har ordinerat det. Mats Foldevi, läkare i Linköping, som har skrivit kapitlet ?Följer patienten läkemedelsordinationen?? menar att bästa sättet att öka följsamheten är att göra patienten mer delaktig i terapin.
? Begreppet följsamhet är egentligen förlegat idag, säger han. Det handlar inte om att läkaren talar om vad patienten skall göra. En bra behandling bygger på samarbete mellan läkare, patient och apotek.
Läkemedelsboken syftar till att ge läkaren underlag för ett optimalt läkemedelsval ur ekonomisk synvinkel. I nya Läkemedelsboken finns kostnadsjämförelser för femton indikationer som i öppen vård kan ha höga läkemedelskostnader. Nyheter i årets upplaga är kostnadsjämförelser vid osteoporos och tillfällig smärta.
Ett växande antal parallellimporterade läkemedel är nu tillgängliga och där det finns har detta markerats med en fotnot i graferna.
Det finns även andra hjälpmedel för att få bättre kontroll över förskrivningen. I den nya utgåvan ingår ett nytt kapitel ?Läkemedelsstatistik som hjälpmedel till god läkemedelsanvändning?.
Andra nya kapitel i nya Läkemedelsboken är; Vitaminer, mineraler och spårämnen, Pallativ vård samt Läkemedel och miljö. 

Paracetamol och dextropropoxifen är de två mest dödliga substanserna bland receptfria respektive receptbelagda smärtläkemedel. Men medan cirka 25 personer i Sverige dör av paracetamol varje år visar statistiken en uppemot tio gånger så hög siffra för dextropropoxifen.
Även om över hälften av alla dödsfall med dextropropoxifen är säkerställda självmord så finns det en risk att en avsevärd mängd av de oklara dödsfallen kan vara rena olyckshändelser där alkoholens potentierande effekt på dextropropoxifens andningsdepressiva bieffekt är det främsta skälet, menar Ulf och Birgitta Jonasson från Rättsmedicinalverket.
? Det kan vara patienter, ofta medelålders män, som har tagit lite för mycket läkemedel och sedan tar ett par groggar, får akut andningsdepression och dör innan ambulansen hinner fram, säger Birgitta Jonasson.

Missförstår informationen
Trots att, i princip, alla patienter får information om att alkohol och dextropropoxifen inte ska tas samtidigt är det inte självklart att den informationen går fram som det är tänkt.
? ?Det hade ju gått två-tre timmar sedan jag tog tabletterna?, är en kommentar som jag har hört, säger Birgitta Jonasson, vilket innebär att det finns de som tolkar uttrycket ?inte intas samtidigt? helt bokstavligt.
Tre fjärdedelar av alla förgiftningar med dextropropoxifen drabbar personer mellan 15 och 39 år, medan denna åldersgrupp endast står för en bråkdel av den terapeutiska användningen. De flesta förgiftningar sker också med rena dextropropoxifen-preparat och inte med de kombinationspreparat med paracetamol av typ Distalgesic som är de mest använda.
? Trots att de oblandade preparaten endast har 26 procent av marknaden står de för 62 procent av dödsfallen, säger Birgitta Jonasson.

Ont om alternativ
Birgitta Jonasson menar att man bör införa restriktioner, eller helt förbjuda dextropropoxifen, men några sådana beslut kom man inte fram till. Situationen är helt enkelt för komplex för att man bara ska kunna ta bort läkemedlet från marknaden.
Stora patientgrupper behandlas med dextropropoxifen utan problem, dödsfallen ses nästan uteslutande vid självmord eller felanvändning och då sällan i de patientgrupper som främst använder läkemedlet. Detta visar att det inte är den terapeutiska användningen som är problemet utan när läkemedlet används utanför de terapeutiska ramarna, menar Kjell Strandberg, generaldirektör för Läkemedelsverket.
För att förbjuda dextropropoxifen eller begränsa användningen med restriktioner under de förutsättningarna måste det finns bra alternativ för den stora gruppen patienter ? och det gör det inte. Kodein har sin beroendeproblematik och tramadol passar inte alla och är ännu för dåligt dokumenterat.
? Man ska självklart ha en nollvision när det gäller felaktig och onödig användning av både paracetamol och dextropropoxifen, säger Kjell Strandberg. Och det är tydligt att vi måste göra något för att begränsa riskerna med dessa preparat, men jag tror att vi skulle göra oss själva en otjänst om vi brakade ut i terrängen utan att tänka igenom detta ytterligare.
Han hänvisar till fortsatta diskussioner mellan Läkemedelsverket och Socialstyrelsen under året och summerar med något som alla närvarande ändå kan instämma i.
? Det är Läkemedelsverkets mening att användningen av dextropropoxifen bör minska.

I kölvattnet på privatiseringen av S:t Görans sjukhus i Stockholm förs nu en diskussion om att även apoteket i sjukhuset ska övergå i privat drift.
Stockholms läns landsting ligger just nu i slutförhandlingar med Bure Hälsa & Sjukvård AB om att sälja ut och lämna över driften av S:t Görans sjukhus i Stockholm. Om parterna kommer överens ? vilket man antas göra till halvårsskiftet ? kommer S:t Görans sjukhus bli landets första privatägda akutsjukhus. I samband med detta har det förekommit rykten om att Bure även skulle ha planer på att ta över driften av sjukhusapoteket och eventuellt också expeditionsapoteket i sjukhuset. Rykten som man på Bure Hälsa & Sjukvård helst inte vill kommentera i dagsläget.
? Vi är inne i en fas där vi bara har skrivit ett ramavtal med landstinget så vi har ännu inga konkreta planer när det gäller apoteksdelen, säger Saila Horttanainen, informationschef på Bure Hälsa & Sjukvård. Just nu tittar vi på vad vi kan göra med S:t Görans sjukhus, och vi tittar på varje del för sig, då är det ju inte uteslutet att vi även tittar på apoteksdelen, men vi har inga kommentarer att lämna nu. Det är alldeles för tidigt.

Apoteket diskuterar med Bure
Men på Apoteket, som idag driver sjukhusapoteket på entreprenad åt landstinget, bekräftar man att frågan om S:t Görans sjukhusapotek är uppe till diskussion.
? Vi har inlett diskussioner om driften av S:t Görans sjukhusapotek, säger Anita Wahlén, apoteksdirektör i Stockholm. Vi vet att Bure har höga ambitioner när det gäller försörjningen till sjukhusen när det gäller andra områden och det kan ju även gälla läkemedlen, det är vi inställda på. Vår uppgift blir därför att övertyga dem om att vi är bäst på detta.
Vid denna tidnings pressläggning hade diskussionerna bara initierats och alltså ännu inte givit några konkreta resultat.
Men hur det än går i diskussionerna kommer det inte att kunna bli tal om några förändringar i år. Apoteket tecknade i december i fjol ett två-årsavtal med Stockholms läns landsting om driften av samtliga sjukhusapotek i landstinget. Detta avtal gäller även för apoteket i S:t Görans sjukhus, men avtalet har en klausul som säger att om väsentliga skillnader i marknadsförutsättningar uppstår har parterna rätt att säga upp avtalet med nio månaders varsel. Det innebär att en förändring vid apoteket i S:t Görans sjukhus allra tidigast kan komma till stånd under första halvåret år 2000.

Många frågor kvar
Det återstår dock många frågor innan dess. En är om ett privat företag som Bure kan betraktas som en sjukvårdshuvudman och därmed har rätt att driva egen sjukhusapoteksverksamhet. Landstinget borde i och för sig ha rätt att lägga ut driften av sjukhusapoteket på entreprenad till Bure lika gärna som till Apoteket, men detta återstår ännu att pröva.
En annan fråga är om Bure även kommer att kunna driva expeditionsapoteket som idag är en integrerad del av S:t Görans sjukhusapotek. Läkemedelsdistribution till allmänheten är normalt Apotekets monopolområde varför det skulle krävas en dispens från regeringen för att Bure skulle kunna ta över den verksamheten. Får man inte det blir det sannolikt komplicerat att separera expeditionsapoteket ifrån sjukhusapoteket. Något som troligtvis skulle minska Bures intresse.

Inga planer på att ta över
S:t Görans sjukhusledning säger sig dessutom vara, i stort sett, nöjda med Apoteket som entreprenör av sjukhusapoteket. Det har visserligen funnits planer på att ta över, åtminstone delar av verksamheten, men dessa planer är inte aktuella just nu, enligt Stellan Ungerholm, VD för S:t Görans sjukhus.
? Vi har valt att, tills vidare, lägga sådana tankar på hyllan, säger han.
Det var Stockholms läns landsting som då tänkte sig att vissa läkemedel, som kontrastmedel vid röntgen, skulle direktlevereras in till sjukhuset, men Apotekets kostnad för hanteringen var så låg att det inte fanns någon anledning att ändra på förhållandet, enligt Stellan Ungerholm.
Att sjukhuset nu privatiseras kommer inte att förändra den bedömningen, menar han.
? Vi kommer att ha kvar den formen som vi har haft, säger han. Istället för en offentlig ägare kommer vi att ha en privat. Vi kommer ju inte att anta skepnaden av ett privat sjukhus, utan vi kommer att leverera sjukvård precis som tidigare. Och samarbetet med apoteket är vi nöjda med så vi har inga andra ambitioner än att utveckla det. Vi kan ändå inte göra det billigare.

En arbetsgrupp inom Sveriges Läkarförbund har skrivit ett förslag till policyprogram för förbundet i läkemedelsfrågor. Programmet behandlar bl a synen på naturläkemedel, receptförskrivning, läkemedelsinformation samt relationen till patienten, media och andra yrkesgrupper. Tonvikten i programmet ligger på läkarnas ställning inom läkemedelsområdet och inte på framtidens läkemedelsanvändning, dess begränsningar och möjligheter.
I förslaget avstyrks bestämt alla tankar på nationellt styrda vårdprogram och läkemedelslistor. Enligt arbetsgruppen talar erfarenheter från läkemedelskommittéerna för att lokala initiativ får större genomslag. Verkligheten torde inte generellt styrka detta. Landsting med oförklarligt hög läkemedels-
konsumtion eller höga kostnader fortfar år efter år med samma förskrivningsmönster.
Givetvis ska läkemedelsanvändningen ta stor hänsyn till lokala traditioner och värderingar, men nationella rekommendationer torde vara berättigade i ett antal fall. Att patientens medicinska behov går före läkemedelskostnaderna, som det står i förslaget, är en sund professionell attityd, som dock möter politiska invändningar. Den statliga prioriteringsutredningen kommer därför säkert att leda till debatt.
Programmets bästa avsnitt gäller läkarnas fortbildning. Här urskiljs två nivåer: en externt organiserad specialistnivå och en allmän av läkemedelskommittéerna lokalt organiserad. Fokus för den senare är framför allt läkemedelsvärdering. Programmet föreslår en individuell plan för varje läkares fortbildning, men avstår från kvantitativa mål.
Konceptet med läkaren som ensam ansvarig för läkemedelsterapeutiska frågor leder till omfattande krav på utbildningsinsatser. En förändrad syn är dock på väg bland yngre läkare. Den framhäver läkaren som en omistlig part i ett arbetslag, som utnyttjar läkemedelskunnandet, som finns hos sjuksköterskor och farmaceuter.
Programförslaget upprepar förbundets motstånd mot begränsningar i förskrivningsrätten. ?Den generella förskrivningsrätten för läkaren, använd under professionellt och juridiskt ansvar och kombinerad med kontinuerlig fortbildning är den bästa garantin för en god läkemedelsanvändning?. Så sant så sant. Alltför ofta brister dock ansvaret och fortbildningen är ojämn inom läkarkåren liksom inom andra legitimerade yrkesgrupper.
Generisk förskrivning är, som framhålls i förslaget, ingen bra åtgärd på läkemedelsområdet idag. Det saknas erfarenhet och förtroende för apotekens kompetens på området. Däremot finns det gott om goda erfarenheter av generisk substitution, varför denna fullt ut bör kunna anförtros åt farmaceuterna.
Den senaste NEPI-skriften visar att stora summor kan sparas genom ökad användning av generika enbart på hypertoniområdet. En förenklad och ökad användning av generika är en källa, som ska finansiera framtidens alla nya läkemedel.
Läkemedelskommittéernas ansvar för läkemedelsinformationen betonas med rätta i förslaget. Även detta område präglas dock av en misstro mot andra yrkesgruppers kompetens och förmåga att förbättra läkemedelsanvändningen. Visserligen godkänns att farmaceuter tillsammans med läkare uppträder gemensamt i informationssammanhang, men på apoteken bör informationen begränsas till praktisk läkemedelsanvändning. Skälet påstås vara att man på apoteken vanligtvis inte känner till ändamålet, som föranlett förskrivningen. Till detta kan sägas att man nog ofta gör det och att man i än högre grad skulle göra det om läkaransvaret sträckte sig till att skriva ut diagnosen på receptet.
Det är utmärkt att Läkarförbundet samlar sin syn på läkemedelsfrågor i ett dokument. Sjuksköterskor och farmaceuter skulle behöva göra detsamma. Ett dokument är alltid ett underlag för debatt och förstadiet till förändringar.

Dagens muntliga läkemedelsinformation, bipacksedlar och förpackningstexter ger svagt genomslag hos konsumenten. En nyligen gjord svensk undersökning visade att var femte patient av sin läkare inte fick reda på varför läkemedlet skulle tas. En tredjedel fick inte veta om medicinens biverkningar.
Man får hoppas att kunderna får bättre information på apoteken. En nyligen publicerad undersökning ? mysterious shopping ? av Consumer Association i England gav apotekarna godkänt när de tillfrågades om vissa råd. Dessvärre expedierades flertalet kunder med nedslående resultat av annan dåligt utbildad personal.
Bipacksedlar är i långa stycken till för att skydda tillverkarens intressen i potentiella skadeståndsmål. De tar inte hänsyn till konsumentens kön eller ålder och uppdateras inte fortlöpande. De är ett steg bakåt jämfört med apotekens nu nedlagda behandlingsanvisningar. En tysk undersökning av bipacksedlarnas läsbarhet visade att 40 procent av patienterna inte förstod innehållet. Var tredje måste ta till en uppslagsbok!
Ett helt annat genomslag har läkemedelsreklam riktad direkt till läkemedelskonsumenterna. Därför annonseras våra receptfria läkemedel i stigande grad via press och TV. I USA är även reklam för receptbelagda läkemedel till konsumenterna tillåten enligt riktlinjer från FDA. 1998 annonserades Clarityn mest och för mer än 185 miljoner dollar, en ökning med 170 procent på ett år. Starka krafter verkar nu för att direktreklam även skall accepteras av EU.
Konsumenterna gör allt mindre skillnad mellan läkemedel och andra annonserade produkter och vill vara orienterade om olika behandlingsmöjligheter, biverkningar m m när de besöker läkaren.
Läkemedlen kommer dessutom i stigande grad från amerikanska företag. En undersökning uppskattar att fler än 20 av de 25 största varumärkena på läkemedelsområdet år 2002 är amerikanska. Dessas ägare kommer att pressa EU att acceptera en lagstiftning motsvarande hemmamarknadens.
I väntan på ändrade marknadsföringsregler tar reklamen om receptbelagda läkemedel till konsumenterna vägen över risk- och sjukdomsupplysning. Detta hände första gången i Sverige 1996 och uppmärksammade pensionärer på behovet av vaccination. Företagets namn ersätter läkemedlets.
Reklam för receptbelagda läkemedel direkt till konsument kommer att påverka läkemedelsanvändningen. I bästa fall ökar kunskaperna om möjliga läkemedelsbehandlingar: ökad sjukdomsinsikt leder till tidigare läkarkontakter, nya kostnadseffektiva preparat kan snabbare slå igenom på marknaden och välinformerade konsumenter ger ökad följsamhet. I sämsta fall stärks endast de redan dominerande varumärkena, vilket leder till konservatism i preparatval. Pressen ökar på förskrivarna att skriva ut fler och dyrare läkemedel.
Före 1977 fick FASS inte säljas till allmänheten. Med facit i handen kan man konstatera att den allmänna tillgången därefter, så vitt känt, inte ökat läkemedelskonsumtionen eller påverkat läkemedelsanvändningen. Möjligen har boken oavsiktligt spritt en överdriven oro för biverkningar. Direktreklam till konsumenterna har dock ett annat syfte, kommer i en annan tid och via medier som ger större genomslag. Utvecklingen ställer därmed nya krav på apotekens och de offentliga institutionernas egen läkemedelsinformation.

Mikroorganismer tillhör de faktorer som diskuteras när det gäller orsaker till hjärtsjukdom och hjärtinfarkt. Framför allt har intresset fokuserats mot Chlamydia pneumoniae, men även cytomegalvirus och magsårsbakterien Helicobacter pylori tillhör de misstänktas skara.
På senare år har det rapporterats att makrolider som azitromycin och roxitromycin minskat risken för återkommande hjärt-kärlsjukdom hos patienter som genomgått en hjärtinfarkt eller som haft instabil angina pectoris. I försök har azitromycin kunnat motverka intimans förtjockning i kranskärl hos kaniner som utfodrats med kolesterol och utsatts för Chlamydia-infektioner.
Totalt 3 315 patienter och 13 139 matchade kontrollpersoner från 350 brittiska allmänläkare enrollerades i en populationsbaserad fall-kontroll-studie. Personer över 75 år exkluderades liksom personer med disposition för cirkulations- och metabola sjukdomar som i sig ger ökad risk för hjärtinfarkt (ischemisk hjärtsjukdom, oförklarad bröstsmärta, hjärtarrytmier, hjärtsvikt, stroke, venös tromboembolism, hypertoni, dyslipidemi, diabetes etc). Patienterna fick en första hjärtinfarkt mellan den 1 januari 1992 och 31 oktober 1997.
Alla patienter och kontroller fanns registrerade i en omfattande databas (General Practice Research Database, GPRD) i minst tre år. Där finns också information om personernas antibiotikaanvändning.
Med avseende på antibiotikaanvändning delades infarktpatienter och kontroller in i åtta olika grupper: enbart tetracykliner, enbart makrolider, enbart sulfonamider, enbart kinoloner, enbart penicilliner, enbart cefalosporiner, mer än ett antibiotikum samt en grupp som inte tagit något antibiotikum under den studerade perioden.
Risken att drabbas av en hjärtinfarkt sattes till 1,0 för dem som inte tagit något antibiotikum under treårsperioden. När grupperna sedan jämfördes med denna referensgrupp sågs inga statistiska samband mellan risken att få hjärtinfarkt efter att ha tagit enbart sulfonamider, makrolider, penicilliner eller cefalosporiner. Inte heller i gruppen som tagit olika antibiotika sågs någon riskreduktion.
Men för dem som tagit enbart tetracykliner eller kinoloner sågs en signifikant riskreduktion. För tetracyklingruppen var den relativa risken 30 procent lägre (p<0,01; 95-procentigt konfidensintervall 0,55?0,90). För kinolonbehandlade var den relativa riskreduktionen 55 procent (p<0,04; 95-procentigt konfidensintervall 0,21?0,95).
Materialet var inte tillräckligt stort för att man skulle få fram eventuella skillnader mellan dem som fick ett eller flera recept på antibiotika.
Att effekten av makrolider var obefintlig i studien förklaras med att den mest använda substansen i denna grupp var erytromycin. Denna har inte en så tydlig effekt på Chlamydia pneumoniae som andra substanser i samma läkemedelsgrupp. Dessutom fick flertalet patienter en så liten dos makrolider att den troligen var för låg för att slå ut Chlamydia-infektioner.
Författarna konstaterar att fynden i studien passar väl in i hypotesen att bakteriella infektioner har betydelse för uppkomsten av hjärtinfarkt. Men det finns flera reservationer. Resultaten antyder ett samband, men bevisar inte att antibiotika minskar risken för hjärtinfarkt. Man kan exempelvis inte utesluta att tetracykliner och kinoloner kan utöva effekt enligt en annan farmakologisk mekanism än den antibiotiska.
Eftersom man inte hade tillgång till antikroppsmätningar visste man inte heller vilka organismer som var bakgrund för antibiotikaförskrivningen.
I en ledarkommentar konstateras att studien ger enbart   indirekta bevis för att infektioner kan leda till hjärtinfarkt. Om antibiotikaanvändning har en effekt på en så kort period som tre år kan detta tyda på att effekten snarare beror på en stabilisering av aterosklerotiska plack snarare än en allmänpreventiv effekt mot ateroskleros i sig. Kanske verkar antibiotika i dessa fall genom en ickespecifik antiinflammatorisk mekanism snarare än en antibakteriell.
Det behövs stora randomiserade kliniska studier för att reda ut vilken roll antibiotika, eller vissa grupper av antibiotika, ska spela när det gäller prevention av hjärt-kärlsjukdom. Tills vidare gäller för behandlande läkare att kontrollera blodtrycket, sänka lipidnivåerna och verka för rökstopp hos personer i riskzonen. Även om kontrollerade studier skulle visa effekt av antibiotika kvarstår dilemmat att en omfattande antibiotikaanvändning för att motverka aterosklerossjukdom kan leda till förvärrade problem med resistenta bakterier.
JAMA 1999;281:427?31, 461?2

Eftersom TNF-alfa är en så central cytokin i den inflammatoriska kaskaden och listan på sjukdomar där man funnit förhöjda halter av TNF-alfa kan göras nästan hur lång som helst så är det rimligt att ställa sig frågan om TNF-alfa-behandling kommer att visa sig ha effekt på fler sjukdomar.
? Ja, det tror jag, det vore konstigt om reumatoid artrit och Crohns sjukdom skulle vara unika, säger Ulf Andersson, barnreumatolog och forskare på TNF-alfa. Kroniska inflammationer finns ju på alla nivåer i människokroppen.
Ulf Andersson menar att det på teoretiska grunder finns skäl att hoppas att TNF-alfa-behandling skulle kunna ha positiva effekter på så skilda sjukdomar som slaganfall och tandlossning, båda sjukdomar med inflammatoriska inslag.
? Det är troligt att det kan löna sig att pröva TNF-blockad även vid andra kroniska inflammationer liksom vid den utmärgling som kan ses både hos hiv-infekterade och cancer-patienter, säger han.
Ulcerös colit är en inflammatorisk tarmsjukdom som har stora likheter med Crohns sjukdom och Tryggve Ljung, gastroenterolog vid Karolinska sjukhuset, menar att anti-TNF-alfa-behandling definitivt borde ha effekt även vid denna sjukdom. Medan Ronald van Vollenhaven, reumatolog vid Karolinska sjukhuset, håller fram multipel skleros som en tänkbar sjukdom där TNF-modulering skulle kunna ha effekt eftersom den teoretiskt överensstämmer väl med reumatoid artrit.
Några av de större folksjukdomarna där man också har föreslagit att principen med hämning av TNF-alfa skulle kunna ha klinisk effekt är astma, diabetes och ateroskleros.

Overksamt vid septisk chock
TNF-alfas centrala roll och de mycket goda resultat man hittills har uppnått vid reumatoid artrit och Crohns sjukdom genom att hämma proteinet gör det naturligtvis tacksamt att spekulera i framtida terapeutiska segrar. Men än är det naturligtvis för tidigt att ropa hej. Det visar inte minst de nedslående erfarenheter man gjort vid septisk chock. Där har Kevin Tracey och hans medarbetare visat att TNF-alfa är den utlösande faktorn av denna systemiska inflammatoriska chock som i värsta fall leder till döden. Trots det kausala sambandet har hittills hämning av TNF-alfa resulterat i mycket lyckade och effektfulla djurförsök, men misslyckats totalt när principen överförs på människa.
? Sannolikt kommer man in med TNF-alfa-behandlingen för sent i processen, säger Ulf Andersson. När patienten är inne på sjukhus och diagnosen septisk chock har ställts är fasen med TNF-alfa sannolikt för länge sedan över och det är därför man inte får någon effekt. I djurförsöken inducerar man den septiska chocken och står sedan alldeles bredvid och kan bromsa inflammationskaskaden direkt med TNF-alfa-blockad.

Idealet en tablett
Det är lätt att inse att dyra monoklonala antikroppar och lösliga receptorer som måste injiceras inte är de ideala substanserna för en smidig läkemedelsbehandling av stora patientgrupper.
? Idealet vore ju en vanlig läkemedels- substans, som kan ges oralt, som selektivt hämmar TNF-alfas syntes i makrofagerna, säger Ulf Andersson. Det är vad läkemedelsbolagen borde hålla på att forska på just nu.
Samtidigt trycker Ulf Andersson på att det är en delikat balans man vill uppnå och inte en total hämning. Därför bör det vara en substans som bara partiellt hämmar syntesen, menar han.
? Eftersom man i vissa lägen behöver TNF-alfa kan man vara för effektiv i att hämma syntesen, säger han. Och det kan nog till och med bli farligt vid en viss gräns.

Observant på risker
Redan nu diskuteras de långsiktiga riskerna med de preparat som kommer på den europeiska marknaden inom kort och som hittills endast använts på patienter under cirka två år under försöksbetingelser. Att hämma en så central del av immunförsvaret borde teoretiskt kunna leda till en ökad risk att drabbas av infektionssjukdomar. Och en viss förhöjd frekvens av infektioner har setts i några studier, men det är inga alarmerande siffror.
? Hämning med antikroppar och lösliga receptorer innebär en ganska ofullständig blockad, säger Ulf Andersson, varför risken ändå inte är så stor och jag tycker att den borde ha upptäckts nu om den fanns där.
Däremot finns det andra risker som man bör hålla ögonen på, menar Ulf Andersson. Två RA-patienter har utvecklat SLE (systemisk lupus erythematosus, en autoimmun sjukdom) och fem har drabbats av lymfom (blodcancer).
? De två fallen av SLE var kliniskt mer likt läkemedelsinducerad SLE än den naturliga formen och kan därför sannolikt förknippas med anti-TNF-behandlingen, säger han. Däremot när det gäller lymfom så vet man att RA-patienter har en klart förhöjd risk att drabbas av detta, så det är svårt att veta om detta har med behandlingen att göra eller om de skulle ha fått det i alla fall. Naturligtvis är detta definitivt något man måste hålla ögonen på för att se om det finns en ökad risk förknippad med de här behandlingarna.

Knappast ökad tumörrisk
Förutom de kliniska fynden med lymfom-fallen gör namnet Tumör-Nekros-Faktor att det är lätt att tänka sig att en hämning av detta protein skulle kunna öka risken för tumörer rent generellt, men det tror inte Ulf Andersson på. Han menar att det mest handlar om ett olyckligt namnval.
? Det är något magiskt med det där ordet tumör, säger han. Tumör-nekros-faktorn är därför sannolikt det sämsta namn som proteinet kunde ha fått, speciellt eftersom det med all sannolikhet inte speciellt är involverat i tumörbekämpning i kroppen. Det finns till och med tumörer som själva tillverkar TNF-alfa för sin egen tillväxt. Det är nog bara en olycklig slump att Lloyd Old hittade den först och namngav den som han gjorde.

Med de revolutionerande resultat som dessa två behandlingar uppvisar är det knappast förvånande att priset för läkemedlen kommer att bli högt. I USA ligger priset på Remicade på cirka 3 600 kronor (450 dollar) per ampull innehållande 100 mg läkemedel. I Sverige tror Helena Nyrén på Schering-Plough att priset kommer att ligga någonstans mellan priset i USA och det licenspris på 5 000 kronor per ampull man tar ut nu. Vid behandling av reumatoid artrit kommer det att innebära att varje infusion kommer att kosta runt 10 000 kronor och en underhållsbehandling cirka 90 000 kronor per år. Vid Crohns sjukdom, där dosen är högre, kommer varje infusion att kosta mellan 15 000 och 20 000 kronor. Eftersom dessa infusioner ges med mycket längre intervall kommer den årliga kostnaden dock att bli lägre för behandlingen av Crohns sjukdom jämfört med reumatoid artrit.
Även för Enbrel kommer årskostnaden för behandling av reuamtoid artrit att ligga mellan 90 000 och 100 000 kronor, enligt Siv Eriksson på Wyeth-Lederle.
Samtliga dessa prisuppgifter är angivna som apotekens inköpspriser vilken innebär att på toppen av dessa priser kommer apotekens påslag.
Priserna på de nya behandlingarna ska jämföras med traditionell behandling inom reumatoid artrit som kostar allt ifrån ett par tusen per år för den vanligaste behandlingen med metotrexat till mellan 20 000 och 30 000 kronor per år för den betydligt ovanligare ciklosporin-behandlingen.
De nya preparaten är med andra ord väsentligt mycket dyrare än tidigare läkemedelsbehandlingar.
Svåra prioriteringar
Den höga kostnaden kommer sannolikt att bli en begränsande faktor för hur stor användning de nya läkemedlen får. Det finns nämligen en redan accepterad strategi vid behandling av reumatoid artrit att använda kraftiga antireumatiska medel redan från början för att försöka minska risken för irreversibla skador på lederna. Detta talar för att man även borde använda de nya läkemedlen redan ganska tidigt i sjukdomsprocessen menar både Ronald van Vollenhoven och Anders Harju, båda vid Reumatologiska kliniken på Karolinska sjukhuset.
? Om man inte tar hänsyn till kostnaden skulle en stor del av RA-patienterna vara kandidater för TNF-alfa-blockad, säger Ronald van Vollenhoven. Men kostnadsaspekten talar ganska starkt emot de nya läkemedlen.
? Detta kan leda till svåra prioriteringfrågor, säger Anders Harju. Det är ingen tvekan om att priset kommer att ha betydelse, men vi vet inte idag hur stor betydelse det kommer att få.
 

Remicade (infliximab) är en monoklonal antikropp mot TNF-alfa som består till 75 procent av den konstanta delen av det humana immunoglobulinet IgG1 och till 25 procent av antikropp mot TNF-alfa från mus. Den monoklonala antikroppen är framtagen av det amerikanska företaget Centocor och har varit godkänd i USA för behandling av den inflammatoriska tarmsjukdomen Crohns sjukdom sedan i augusti förra året. I slutet av januari i år ansökte Centocor även om att få indikationen reumatoid artrit godkänd hos det amerikanska läkemedelsverket FDA.
Gången kommer att vara densamma i Europa, berättar Helena Nyrén, nordisk produktchef för Remicade på Schering-Plough som kommer att marknadsföra läkemedlet i de flesta länder utanför USA.
? Vi har ansökt om godkännande på indikationen Crohns sjukdom i hela EU och hoppas på ett godkännande till sommaren, säger hon. Efter ett första godkännande av Remicade i EU kommer vi att lämna in en ansökan om att även få indikationen reumatoid artrit godkänd, något som vi förhoppningsvis kan få på tre månader.

Enbrel enbart på reumatiod artrit
Det andra TNF-alfa-läkemedlet som förväntas godkännas i EU under 1999 är Enbrel (etanercept) från Immunex, ett dotterbolag till det stora American Home Products. Det är två TNF-alfa-receptorer som är sammansatta med det humana immunoglobulinet IgG1 och bildar på det viset ett lösligt receptorkomplex. Läkemedlet tillverkas genom rekombinant DNA-teknik.
Enbrel godkändes i USA i november förra året på indikationen reumatoid artrit och samma månad ansökte Immunex om godkännande för indikationen juvenil reumatoid artrit, för behandling av barn mellan 4 och 17 år.
Precis som Remicade går Enbrel via den centrala proceduren i det europeiska godkännandesystemet och förväntas godkännas i hela EU i slutet av året.
? Vi har lämnat in en ansökan för behandlingsresistent reumatoid artrit på vuxna, säger Siv Eriksson, medicinsk chef på Wyeth-Lederle, det dotterbolag i American Home Productkoncernen som ska sköta marknadsföringen i Europa. Vi hoppas på ett godkännande i slutet av 1999 och räknar med att börja lanseringen under januari år 2000.
Indikationen juvenil reumatoid artrit kommer att bli aktuell även i Europa, men enligt Siv Eriksson, måste man dock komplettera de amerikanska studierna med ytterligare kliniska prövningar i Europa innan indikationen kan godkännas här. Däremot kan det dröja innan Enbrel blir godkänt för behandling av Crohns sjukdom.
? Det pågår någon enstaka studie på Enbrel vid Crohns sjukdom, säger Siv Eriksson, men det är inte aktuellt att ansöka om den indikationen i nuläget.

Samma verkningsmekanism
Trots att det är två helt olika läkemedel har den monoklonala antikroppen Remicade och den lösliga receptorn Enbrel precis samma principiella verkningsmekanism. De binder selektivt till både lösligt och membranbundet TNF-alfa och förhindrar därmed cytokinen från att binda till TNF-alfa-receptorer på makrofagerna och granulocyterna. Därigenom förhindras den inflammatoriska kaskad som TNF-alfa annars ger upphov till.
Det finns naturligtvis små skillnader i de båda läkemedlens egenskaper som att den monoklonala antikroppen Remicade bara kan binda en TNF-alfa-molekyl, medan den lösliga receptorn Enbrel kan binda två. Enbrel binder även till TNF-beta, en närbesläktad inflammatorisk komponent som frisätts från T-celler, vilket inte Remicade gör. Det är dock oklart om dessa skillnader överhuvud taget har någon klinisk betydelse.
? När det gäller reumatoid artrit spelar det troligen ingen roll eftersom TNF-beta sannolikt inte har någon betydelse vid sjukdomen, säger Anders Harju, överläkare i reumatologi vid Karolinska sjukhuset och en av de som håller på med kliniska prövningar av Enbrel i Sverige.
Skillnader i administreringssätt

Viktigare för valet av läkemedel kommer då sannolikt skillnaderna i administrering att vara. Enbrel kan nämligen tas av patienten själv i två subkutana injektioner per vecka om vardera 25 mg, medan Remicade vid reumatoid artrit ska ges som en tvåtimmars infusion i dosen 3 mg/kg kroppsvikt vecka 0, 2, 6 och sedan var åttonde vecka. Vid Crohns sjukdom ger man istället Remicade i en engångsinfusion om 5 mg/kg kroppsvikt. För att läka ut fistlar vid Crohns sjukdom ska infusionen upprepas efter två och sex veckor.
Den monoklonala antikroppen Remicade består till 25 procent av musantikropp och detta har resulterat i en utveckling av anti-antikroppar mot Remicade hos patienter som fått upprepade doser av preparatet. En antikroppsbildning är något som avsevärt skulle begränsa användbarheten av Remicade, men vid samtidig administrering av lågdos metotrexat hämmas den immunologiska reaktionen och antikroppsbildningen uteblir. Detta innebär ändå en begränsning för Remicade menar Ronald van Vollenhoven, reumatolog vid Karolinska sjukhuset som har erfarenhet från kliniska prövningar av båda preparaten.
? Det finns patienter som av olika anledningar inte kan ta metotrexat och för dessa blir Enbrel det enda alternativet, säger han.

Remarkabla effekter vid reumatoid artrit
De publicerade kliniska studier som beskriver Remicade och Enbrel på de nu aktuella indikationerna är fortfarande ganska få och den enda indikation där man riktigt kan jämföra de två läkemedlen är vid reumatoid artrit hos patienter som inte svarat på traditionell behandling.
Studierna visar att de båda läkemedlen har en tämligen jämförbar effekt där mellan 30 och 40 procent av de tidigare behandlingsresistenta patienterna efter cirka åtta veckors behandling får en förbättring av sin sjukdom på 50 procent enligt kriterier fastställda av ?American College of Reumatology?, patienterna uppnår ACR 50% respons. Visserligen visar studierna att så många som 50 till 70 procent av patienterna uppvisar förbättringar enligt ACR 20% respons, d v s en 20-procentig förbättring, men det är inte ett relevant mått menar Ronald van Vollenhoven.
? Nej, ACR 20% respons är inte en tillräckligt stor förbättring för att patienten ska märka någon större skillnad, säger han. Däremot innebär ACR 50% respons en betydelsefull förbättring för patienten och ACR 70% respons motsvarar en förbättring som helt enkelt inte uppträder spontant. Att dessa preparat kan ge en 50-70-procentig förbättring på så kort tid är att betrakta som mycket bra.
En mycket påtaglig effekt som ofta kommer bort i de kliniska studierna är de nya behandlingarnas påverkan på patienternas trötthet. Patienter med reumatoid artrit upplever många gånger en enorm trötthet som beror på TNF-alfas effekter i CNS.
? Höga halter av TNF-alfa ger en diffus trötthet som kan vara mycket besvärlig för dessa patienter, säger Anders Harju. Patienterna berättar ofta själva att den minskade tröttheten är det de snabbast och tydligast märker av behandlingen.

Första stegen i en ny era
Det är alltså ingen tvekan om att de kommande läkemedlen ses som rejäla framsteg inom både reumatologin och gastroenterologin. ?En ny era har inletts?, ?ett genombrott i behandlingen? är omdömen som fällts. Samtidigt som man vare sig inom reumatologin eller gastroenterologin tror att anti-TNF-alfa-behandling är den slutgiltiga lösningen för patienterna.
? Detta är första steget i en lång process och dessa läkemedel är absolut inte de slutgiltiga lösningarna, det finns en hel mängd alternativ att utforska efter detta, säger Ronald van Vollenhoven. Dessutom är det kliniska svaret fördelat på ett ganska märkligt sätt. 70?80 procent av patienterna svarar väl medan de andra inte svarar alls ? det finns inga däremellan. Detta säger mig att vi inte har förstått sjukdomen eller sjukdomsprocessen helt och hållet ännu.
Och han får medhåll av Tryggve Ljung, gastroenterolog på Karolinska sjukhuset och ansvarig för de kliniska studierna av Remicade på patienter med Crohns sjukdom.
? TNF-alfa är tveklöst en viktig komponent i förloppet vid Crohns sjukdom och behandlingen har visat sig ge en effekt på upp till 80 procent av patienterna, men det är fortfarande 20 procent som inte svarar, säger han.

Komplicerat dos-effektsamband vid Crohns
Det är bara Remicade som är undersökt kliniskt för behandling av Crohns sjukdom och behandlingen har visat sig ha ett komplicerat dos-effektsamband. Vid den första, öppna, dosstudien 1996 gav man Remicade 1, 5, 10 och 20 mg per kg kroppsvikt i en engångsinfusion till fem patienter i varje grupp. Hela 90 procent hade svarat på behandlingen efter fyra veckor, medan man efter 12 veckor kunde konstatera att 1 mg per kg kroppsvikt var en alltför låg dos. Mellan de övriga tre dosnivåerna fanns det dock inget klart dos-effektsamband.
Den första dubbelblinda, placebo-kontrollerade studien utfördes 1997 på 108 behandlingsresistenta patienter med medelsvår till svår Crohns sjukdom som fick Remicade 5, 10 respektive 20 mg per kg kroppsvikt som engångsinfusion. Efter fyra veckor hade 81 procent av patienterna som fick 5 mg/kg svarat på behandlingen medan betydligt färre ? 50 respektive 64 procent av patienterna som fick 10 respektive 20 mg/kg ? hade svarat. D v s den lägsta dosen hade den bästa effekten och den högsta dosen hade den näst bästa effekten.
Ytterligare dos-effektstudier är dock inte aktuella från Schering-Plough och Centocors sida eftersom man menar att man redan har funnit den optimala dosen.
? Vi har inte några dos-effektstudier på gång, säger Helena Nyrén på Schering-Plough. 5 mg/kg är ju den dos som visat sig vara effektivast i de studier som gjorts.
För hela en tredjedel av de behandlade patienterna (samtliga doser) var effekterna så goda att sjukdomen gick i remission efter fyra veckor, att jämföra med fyra procent i placebo-gruppen.
Vid behandling av Crohns-patienter med fistlar har man i en studie på 94 patienter visat att infusion av 5 mg/kg Remicade i tre omgångar med två respektive fyra veckors mellanrum mycket snabbt läkte ut över hälften av fistlarna hos mer än två tredjedelar av patienterna. Den högre dosen 10 mg/kg visade sig även här ge ett sämre resultat.
? Även om så många som 80 procent av patienterna svarar enligt studiekriterierna, som innebär en sänkning på mer än 70 poäng av ?Crohn?s Disease Activity Index?, så är den stora vinsten att mer än hälften av patienterna blir helt besvärsfria, d v s når CDAI under 150, så snabbt, säger Tryggve Ljung.
Han menar också att det sannolikt bara är en tidsfråga innan den lösliga receptorn Enbrel också blir godkänd för behandling av Crohns sjukdom.
? Jag kan inte tänka mig att det skulle vara någon skillnad mellan dessa båda preparat, de har ju precis samma mekanism, säger han.

Nära det ideala läkemedlet
När det gäller biverkningar har förvånansvärt få allvarliga sådana noterats i de kliniska studierna med tanke på läkemedlens potens och dess drastiska effekter.
För Remicade har man sett en något ökad frekvens av allmänna biverkningar som huvudvärk, diarré, utslag och hosta. Dessutom en något förhöjd risk att drabbas av övre luftvägsinfektion.
Den enda biverkan som, vid behandling med Enbrel, uppträder signifikant oftare än vid placebo är lokala reaktioner vid injektionsstället som rodnad, klåda, smärta och svullnad.
Sammantaget visar alltså den kliniska dokumentationen att anti-TNF-alfa-behandling uppnår synnerligen goda resultat på en stor andel av de tidigare behandlingsresistenta patienterna med reumatoid artrit eller Crohns sjukdom utan att behandlingen är behäftad med några allvarligare biverkningar. 

Det var redan i slutet av 1800-talet som dr William Coley, kirurg vid New Yorks Memorial Hospital, första gången upptäckte spåren av TNF-alfa. Han kunde till sin förvåning notera att vissa av hans kirurgiskt behandlade cancerpatienter genomgick en spontan tumörregression när de drabbades av en infektion. Denna observation resulterade så småningom i att man började leta efter en substans med anti-tumör-egenskaper som skulle frisättas vid kroppens immunsvar på en infektion.
Men det tog nästan hundra år innan Tumör-Nekros-Faktorn TNF-alfa hittades av Lloyd Old och hans kollegor vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, också det i New York. De kunde då visa att de isolerat ett protein från makrofager som kunde nekrotisera tumörer hos möss. Förhoppningarna höjdes att man skulle kunna använda den nya upptäckten som ett tumörspecifikt toxin vid behandling av cancer.
Samtidigt, rätt över gatan från Lloyd Olds laboratorium, sökte Antony Cerami och hans kollegor vid Rockefeller-universitetet efter den faktor som orsakar den patogena nedbrytningsprocessen vid kroniska infektioner. De hittade ett protein som de kallade ?cachectin? ? som löst översatt från grekiskan betyder ?i dåligt skick? ? på grund av sin förmodade roll som orsaken till den viktminskning som kan uppträda vid infektioner.

Funnit samma protein
Inom något år insåg de båda forskargrupperna att de, oberoende av varandra, hittat samma protein. Men det faktum att cachectin/TNF-alfa inte visade sig vara selektivt toxisk för tumörer utan även kunde orsaka vävnadsskador, och till och med dödlig chock, hos försöksdjur gjorde att man började tvivla på proteinets användbarhet vid cancerbehandling.
Istället tände den insikten ett hopp om att kunna använda den nya kunskapen om cachectin/TNF-alfa vid behandling av allvarliga blodförgiftningar (sepsis), som trots antibiotikabehandling där bakterierna eliminerades hade en fortsatt hög dödlighet. Beviset för att TNF-alfa är det protein som orsakar dödligheten vid blodförgiftning kom 1987 då Kevin Tracey och hans forskargrupp vid North Shore University Hospital i New York kunde visa att monoklonala antikroppar riktade mot TNF skyddade babianer med inducerad blodförgiftning trots att de alltså hade replikerande bakterier i blodomloppet.
Nu vet man att TNF-alfa är ett cytokin ? en hormonliknande signalsubstans i inflammationskaskaden ? vars vävnads
skadande effekter är manifesterade i ett antal patogena tillstånd som kakexi (utmärgling och kraftlöshet, på engelska cachexia jfr cachectin) vid exempelvis cancer och hiv-infektion, olika autoimmuna sjukdomar, avstötning av transplantationsorgan och vid infektioner.

Inflammationskaskadens generaler
? Proteinet TNF-alfa produceras i olika celler involverade i kroppens immunförsvar, främst makrofager och granulocyter, säger Ulf Andersson, barnreumatolog vid Astrid Lindgrensjukhuset i Stockholm som också forskar kring TNF-alfa.
Man har funnit att TNF-alfa produceras och frisätts som svar på ett stort antal olika stimuli, både endogena och exogena. Den rådande meningen är att TNF-alfa är den centrala signalsubstans som startar en komplex cytokin, hormonell och cellulär signalkaskad som är kroppens skyddsmekanism på inkräktande eller hotande stimuli.
Ett typiskt sådant stimulus är bakterie-endotoxin som sätter igång produktionen av TNF-alfa i makrofagerna. Cirka 20?30 minuter efter exposition av toxinet frisätter cellerna stora mängder TNF-alfa. Dessa inflammationskaskadens första signalsubstanser stimulerar sedan makrofager och andra immunceller att frisätta ett antal pro-inflammatoriska cytokiner, bl a interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8 samt kväveoxid NO, och i och med det är hela inflammationskaskaden igång.
På detta sätt agerar TNF-alfa som inflammationskaskadens generaler, de står högst upp i hierarkien och utan dem startar inget krig ? ingen kaskad ? mot inkräktaren eller hotet.
? Det är ingen tvekan om att man kan se TNF-alfa som en grundbult i den inflammatoriska kaskaden, säger Ulf Andersson.

Skydd mot infektioner
och skador
En tid efter TNF-attacken (mellan timmar och dagar, beroende på vilket stimuli som orsakat den) upphör sedan syntesen av TNF-alfa i makrofagerna för att, trots närvaro av stimuli, omöjligen kunna stimuleras till TNF-frisättning på mellan 3?7 dagar.
? Samtidigt som syntesen av TNF-alfa upphör i makrofagerna släpper de ut mellan 100 och 1 000 gånger så många lösliga TNF-alfa receptorer som de gjort TNF-molekyler tidigare. Detta för att snabbt binda upp cirkulerande TNF-alfa och avgränsa inflammationen, säger Ulf Andersson.
På detta sätt får kroppen alltså stopp på den aggressiva kaskaden, lika snabbt som den började, för att skydda sig mot de inflammatoriska cytokinernas vävnadsförstörande effekter.
TNF-alfas roll är densamma i alla undersökta däggdjur och man menar att proteinet har konserverats genom evolutionen på grund av att det har skyddat värden mot infektioner, skador och angrepp.
? Det är helt klart att i normalfallet är TNF-alfa bra att ha, säger Ulf Andersson.

Olika effekter vid överskott
Men så går något snett i regleringen av systemet. Vissa personer får ett ständigt påslag av makrofagerna och en kronisk syntes och frisättning av TNF-alfa vilket leder till att alldeles för mycket TNF-alfa finns i kroppen.
? Varför detta sker är det idag ingen som begriper, säger Ulf Andersson, men en teori går ut på att kroppen misslyckas med att förgöra inkräktaren och därför för ett ständigt krig emot den. Detta kan man se vid t ex cancer och hiv-infektion som i båda fallen resulterar i en utmärgling av patienterna som är typisk för kroniskt förhöjda TNF-alfa-nivåer.
TNF-alfa har nämligen också metabola effekter som resulterar i att kroppen övergår i katabolism samtidigt som cytokinet, när det kommer in i CNS påverkar patienterna så att de tappar aptiten och drabbas av en slags utmattning, trötthet. Dessa effekter är de man tror ligger bakom den förlust av muskler, anemi, anorexi och viktförlust som drabbar många cancer- och hiv-patienter.
Men utmärgling är dock inte den värsta effekten av en förhöjd produktion av TNF-alfa. Vid blodförgiftning orsakad av svåra bakterieinfektioner kan man uppnå höga koncentrationer av systemiskt cirkulerande TNF-alfa vilket leder till att blodkärlen skadas och börjar läcka vätska samtidigt som den vaskulära muskulaturen slappnar av. Denna kombination av händelser leder till ödembildning och kraftigt sänkt blodtryck vilket i sin tur slutligen leder till systemisk kollaps och septisk chock som resulterar i döden.

Orsakar reumatoid artrit?
Men förhöjda TNF-alfa-nivåer spelar också en avgörande roll vid lokala inflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit och Crohns sjukdom.
Vid reumatoid artrit har man funnit en lokal produktion av TNF-alfa i de inflammerade lederna. TNF-alfa verkar där dels genom att stimulera produktionen av andra cytokiner, kväveoxid och superoxidradikaler som alla har en vävnadsförstörande effekt och dels genom att inducera enzym som bryter ner brosk och ben.
Men varför makrofagerna utsöndrar TNF-alfa i lederna är fortfarande en gåta.
? Hypotesen är att det är något i leden som stimulerar makrofagerna att tillverka cytokinet. Det alla nu letar efter är det antigen som driver på TNF-produktionen, säger Ulf Andersson.
Frisättningen av TNF-alfa sker mycket lokalt i själva leden. Aktiverade makrofager hittar man i stor mängd i ledhinnan, men däremot inte i någon högre utsträckning i den omgivande ledvätskan. Ulf Andersson menar att man skulle kunna jämföra situationen vid reumatoid artrit med en cancertumör eftersom ledhinnan tillväxer på ett ganska okontrollerbart sätt och det är där som kroppens försvar sätter in sin attack. Men TNF-alfa har också visats ha en mer orsakande roll vid reumatoid artrit. Man har i djurförsök på transgena möss ? som försetts med genen för humant TNF-alfa så att de överproducerar cytokinet ? visat att de snabbt drabbas av kronisk polyartrit som isolerad kronisk inflammation.
? Detta resultat kom som en fullständig överraskning för alla, säger Ulf Andersson, inflammation generellt i många organ hade varit rimligt att tro, men inte lokal artrit.
Detta innebar startskottet för tankarna om att behandla reumatoid artrit med TNF-alfa-hämning och de första försöken på människa inleddes 1992.

Hämning ger tillfrisknad
Crohns sjukdom är en kronisk inflammatorisk tarmsjukdom med okänd orsak som vanligen debuterar i 20?30-årsåldern, även om det finns exempel där sjukdomen debuterat på både mycket unga (3?4 år) och mycket gamla (70?80 år). Sjukdomen framskrider ofta med en periodisk aktivitet med en individuell frekvens.
Inflammationen kan uppträda var som helst i mag-tarmsystemet, från mun till rektum, men det vanligaste är en inflammation i övergången mellan tunntarm och tjocktarm samt i tjocktarmen. Symtomen består främst av diarré, buksmärta och allmänt illamående och patienterna får ofta fistlar vid inflammationsstället.
Det är gott om proinflammatoriska cytokiner i tarmvävnad från patienter med Crohns sjukdom och här finns givetvis TNF-alfa, interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8 och kväveoxid, NO, samtliga representerade.
Även här var det djurförsök som gjorde att man först insåg värdet av att hämma TNF-alfa. Och den första studien på kortikosteroidresistenta patienter från 1993 visade att en stor majoritet av de tidigare behandlingsresistenta patienterna genomgick en total klinisk remission på kort tid. 

Intresset för medicinsk press ökar i Sverige. Det kan man utläsa av förra årets upplagesiffror från Tidningsstatistik AB (TS) som offentliggjordes den 1 mars i år. Bland de tidningar som förra året kunde delas upp i ?vinnare? och ?förlorare? är det i år en betydligt positivare bild som visas. De flesta tidningarna ökar sina upplagor ? det är bara Farmacifacket och Vårdfacket som står helt still respektive backar något.
En trend är också att det är de tidningar som inte är knutna till någon fackförening som Läkemedelsvärlden, Landstingsvärlden och Dagens Medicin som ökar mest.
Toppar både i reella tal
och procentuellt
Läkemedelsvärlden ökade förra året sin TS-kontrollerade upplaga från 1997 års 8 300 exemplar till sin högsta upplaga någonsin, 9 200 exemplar ? en ökning med 900 exemplar, eller 10,8 procent. I och med detta toppar tidningen listan över upplageförändringen bland de medicinska tidningarna i Sverige, både i reella tal och procentuellt. Som god tvåa kommer Landstingsvärlden med en ökning med 800 exemplar till 10 600 exemplar och på tredje plats Dagens Medicin med en ökning med 400 exemplar till 17 700 exemplar.
I övrigt är det ganska små förändringar i upplagorna på mellan 100 och 200 exemplar där t ex Farmacevtisk Revy även i år ökar med 100 exemplar till 7 800 exemplar och Läkartidningen med sin ökning med 200 exemplar är tillbaka på 1996 års TS-siffror ? 29 400 exemplar.
Ökar på alla fronter
Det är tredje året i rad som Läkemedelsvärlden ökar sin TS-kontrollerade upplaga och tidningen har sedan 1995 sammanlagt ökat med över 20 procent. Bakom dessa upplageökningar ligger en strategisk och målmedveten satsning på att försöka nå fler professionellt läkemedelsintresserade i samhället, främst inom hälso- och sjukvården.
Läkemedelsvärlden har under den här tiden både lyckats bli mer tillgänglig för en större läkemedelsintresserad läsekrets som t ex läkare, sjuksköterskor och landstingspolitiker samtidigt som tidningen har vunnit ytterligare läsare bland tidningens huvudsakliga läsekrets, apotekare och receptarier. 

En studie som publicerades i tidskriften Fertility and Sterility visar att johannesört, röd solhatt och ginko biloba i höga doser kan skada reproduktiva celler. Forskarna undersökte fyra vanliga naturmedel i USA, förutom de tre nämnda även extrakt från solfjäderspalmbär.
Studien bestod av två delar, en som undersökte äggcellers förmåga att bli befruktade och en som undersökte naturmedlens inverkan på spermier. Omogna äggceller, oocyter, från hamster utsattes för naturmedelslösning eller kontrollsubstans i en timme och man undersökte sedan hur mänsklig sperma lyckades tränga in i oocyterna. I den andra delen av studien undersöktes DNA hos naturmedelsbehandlade spermier via elfores. Eftersom det inte finns några data om koncentrationen av dessa naturmedel i sädesvätska eller serum har man utgått från rekommenderade dagliga doser.
´

Odugliga spermier
Extrakt från solfjäderspalm var det enda naturmedel som inte hade en hämmande effekt på spermiernas förmåga att tränga in i oocyterna. Höga koncentrationer av johannesört ( 0,6 mg/ml) resulterade i att inga spermier lyckades tränga in i oocyterna. Höga koncentrationer av röd solhatt och ginko biloba resulterade i en reduktion av antalet spermier som penetrerade oocyterna. Vid låga koncentrationer ( 0,06 mg/ml) blev resultatet för de fyra medlen detsamma som i kontrollgruppen.
Johannesört och röd solhatt orsakade även DNA-förändringar. Spermier som exponerats för 0,6 mg/ml johannesört uppvisade mutationer. Solfjäderspalmbär och ginko biloba förändrade inte spermiernas DNA.
Forskarna menar att man bör fråga par som söker för barnlöshet om de äter johannesört och i så fall ge rådet att pröva med att sluta med det.