Månads arkivering juli 2002

Att genetiska faktorer ligger bakom variationer i läkemedelssvar har varit känt sedan länge. Inom ramen för den klassiska farmakogenetiken har flera av orsakerna till dessa variationer identifierats, inte minst vad gäller variationer i läkemedelsmetaboliserande enzymer

Det är dock först under de allra senaste åren som den molekylärteknologiska revolutionen och receptorgenetiken börjat tydliggöra fältets potential i form av genetiskt individualiserade val och doseringar av läkemedel.

Biotechföretag som Variagenics, Sequenom och svenska Eurona ligger i främsta ledet i utvecklingen på detta alltmer ?hypade" fält som idag oftast benämns pharmacogenomics. Storföretagen, som traditionellt varit tveksamma med motiveringen att mindre, genetiskt definierade patientgrupper också riskerar medföra minskade vinster, börjar vakna; GlaxoWellcome och SmithKline Beecham har exempelvis byggt upp farmakogenetikavdelningar inom sina organisationer, och många storföretag har inlett samarbeten med mindre nischföretag.

Patienterna största vinnarna
Storföretagen börjar alltså sakta inse de kommersiella möjligheter som fältet rymmer – bland annat förbättrad produktivitet i läkemedelsutvecklingen.
De stora vinnarna på farmakogenetikens förmodade genombrott är dock patienterna.
Siffrorna varierar, men antagligen är uppemot 50 procent av de läkemedel som skrivs ut idag antingen marginellt effektiva eller totalt ineffektiva för de patienter som får dem. Omkring hälften av patienterna som får tricykliska antidepressiva medel svarar exempelvis inte alls på behandling; samma siffra för de så kallade HMG-CoA-reduktashämmarna (statinerna) är omkring 30 procent.
Skillnaderna i läkemedelssvar beror främst på att vi människor är olika, medan dagens läkemedel är gjorda för att ges i en genomsnittlig dos till en genomsnittlig patient för att han eller hon skall bli genomsnittligt friskare.
Många – men inte alla – av dessa ofta ganska stora variationer i läkemedelssvar är genetiskt betingade. En individualisering av doseringen och/eller läkemedelsvalet baserad på patientens genetiska profil bör därför leda till betydligt fler friska patienter.
Läkemedelsbiverkningar utgör idag ett gigantiskt folkhälsoproblem och är idag den fjärde till sjätte vanligaste dödsorsaken. Kanske ligger farmakogenetikens allra största potential i att ge läkarna bättre möjligheter att förutsäga biverkningsrisk hos en given patient och optimera läkemedelsdoseringen för att undvika oönskade effekter.

Pelle blir friskare
Ett tänkbart framtidsscenario är följaktligen alltså att Pelle Persson mår dåligt, uppsöker en vårdcentral, varpå läkaren ställer diagnos och tar ett rutinmässigt blodprov som snabbt genotypas. Utifrån resultatet väljer läkaren det läkemedel och den dosering som ger just Pelle de bästa oddsen att bli frisk och slippa allvarliga biverkningar.
Än så länge befinner sig dock den tillämpade farmakogenetiken i sin linda. Ett brett genomslag och full satsning på området från läkemedelsindustrin kommer enligt de flesta bedömare inte att bli verklighet förrän en bra bit in på 2000talet.
– Vad beträffar farmakogenetiken som instrument för läkemedelsval krävs många års fortsatt utveckling och forskning innan man definitivt kan bedöma nyttan, säger Magnus Ingelman-Sundberg, professor i molekylär toxikologi vid Karolinska Institutet.

Konsumentinstitutet Kilen vill bygga upp en databas dit läkemedelsanvändare, farrnaceuter, anhöriga och andra ska ha möjlighet att rapportera misstänkta biverkningar. Projektet går under namnet Konsumentdatabasen ELIN. 1996 fick man pengar från EU, Socialstyrelsen och Folkhälsoinstitutet för att projektera och undersöka intresset.
– Till ELIN ska man enkelt kunna rapportera effekter man misstänker beror på läkemedel, utan att man har "bevis" för att det är så, säger Lena Westin på Kilen. Kommer det in mycket information om ett preparat har man anledning att fundera över vad det betyder. Och då är tanken att rapportera vidare till myndigheterna för att diskutera hur, om och i så fall på vilket sätt man ska gå vidare.
– Det kan handla om en biverkan av läkemedlet, men det kan också till exempel handla om att informationen runt ett preparat behöver förbättras eller förändras.
Men Kilen har svårt att få gehör för sin konsumentdatabas. Lena Westin berättar att man idag har drygt tusen rapporter inlagda och många som ligger och väntar. Men sedan en tid ligger arbetet på is – i brist på fortsatta bidrag.

10-15 procent rapporteras
Cirka tio procent av de vuxna patienter som läggs in på medicinska kliniker och infektionskliniker – beräknar man – tas in på grund av en läkemedelsbiverkan. På geriatriska avdelningar är andelen än högre. Det innebär att en icke föraktlig del av sjukvårdskostnaderna går till vård av patienter med symtom som uppstått som ett resultat av läkemedelsbehandling.
Ungefär tre procent av alla nya läkemedel dras in på grund av svåra reaktioner som upptäcks först efter en tids klinisk användning.
Samtidigt är den så kallade spontanrapporteringen av biverkningar låg. Även om Sverige i en internationell jämförelse tillhör eliten med sina cirka 3 000 rapporter om året.
– Vi räknar med att vi får kännedom om ungefär 10-15 procent av biverkningarna, säger Tomas Vegner på Läkemedelsverket. Det vore önskvärt, tycker han, om man kunde komma upp i åtminstone 30 procent.
Det var också i hopp om att höja läkarnas benägenhet att rapportera som biverkningsrapporteringen regionaliserades för några år sedan. Men förändringen fick inte det önskade resultatet.
– Å andra sidan skulle den troligen ha sjunkit om regionaliseringen inte införts, tror Tornas Vegner. Ett av de vanligaste skälen till att man inte rapporterar är tidsbrist. Och tid är ju inte något läkarkåren fått mer av under senare år.

Konsurnentbas inget alternativ
Men att utvidga möjligheterna till rapportering så som Kilen förespråkar väcker ingen entusiasm bland tjänstemännen på Läkemedelsverket: Även om spontanrapporteringen från läkarna är låg anser man inte att konsumentdatabasen kan bli ett intressant komplement.
– Sådana rapporter har inget värde, säger Bengt Lindeskog på Läkemedelsverket och avfärdar Kilens databas. Rapporter om biverkningar måste sållas, filtreras och värderas annars drunknar man i ett brus av ohanterligt material. Patientens uppgifter bör bedömmas av läkare innan det blir en rapport.

Liknande synpunkter har flera av kritikerna mot Kilens idé.
Medan man på Kilen gör den motsatta bedömningen: Istället för att utreda varje enskilt fall, kan en kvantitativ insamling ge möjlighet att fånga upp och se mönster som man sedan kan gå vidare med. Och även i Kilens rapporteringssystem ingår data om kön, ålder, doser, hur länge man ätit medicinen, hur mycket, när biverkan uppstod, om rapportören använder andra läkemedel osv.

Bra med många spröt
Sten Olsson på WHO:s biverkningsregister tycker i motsats till Läkemedelsverket att någon form av patientrapportering borde vara positivt. Han har också varit med och stött Kilen i uppbyggnadsarbetet med teknisk back-up.
– Det kan ju inte vara fel att ha så många spröt som möjligt ute. Desto känsligare blir systemet.
Arne Melander på NEPI säger att alla vägar att fånga upp signaler om läkemedelseffekter är intressanta och tycker att försöket med ELIN borde få en chans.
Men de eventuella anslagsgivarna, Socialstyrelsen, Landstingsförbundet och Stockholms läns landsting är alla mer avvaktande och framför liknande synpunkter som Läkemedelsverket. Även om Cecilia Claesson, chef för läkemedelsavdelningen på Socialstyrelsen inte helt vill avfärda idén.
-Jag har sagt till Kilen att den är intressant. Det är ju oerhört värdefullt med kunskap om hur patienterna upplever sina läkemedel, säger hon.
Idag är det bara i Australien, Kanada och USA som brukarna kan rapportera direkt till biverkningsmyndigheten. Men rapporterna är få och det amerikanska läkemedelsverket, FDA, uppmanar den som har problem med ett läkemedel att i första hand kontakta läkaren: "Dock har vi förståelse för att man inte alltid vill göra det. I så fall kan du själv fylla i formuläret och rapportera via Internet" skriver man på sin hemsida, MedWatchReporting by Consumers. Här finns också ett telefonnummer dit man kan ringa. Inom EU har biverkningsmyndig-heterna sagt nej till patientrapportering. Däremot har det gjorts några försök liknande Kilens, bl a i Nederländerna, England och Schweiz. Men de har lagts ned i brist på finansiering. CIOMS (Council For International Organizations of Medical Sciences) inom WHO planerar också att ta upp ämnet.
I Norge har de funktionshämmades paraplyorganisation fått pengar av Norska forskningsrådet till en Internet-sajt för bland annat "Brukarnas erfarenheter av behandling och läkemedel". Även två läkemedelsföretag – Glaxo Welcome och MSD – har bidragit med pengar.
Till nästa sommar räknar man med att den ska vara färdig.

Fallrapporter bidrog
Finns det då några exempel på där patientrapportering inneburit att biverkningar blivit kända eller läkemedel dragits in?
Sten Olsson på WHO menar att det är svårt att "bevisa" sådant.
– Men de fallrapporter som till exempel Kilen och Riksförbundet för hjälp åt läkemedelsmissbrukare, RFHL, bidragit med när det gäller bensodiazepinernas effekt har haft betydelse för medvetenheten om de här preparatens beroendepotential. De organisationernas envetna jobb har bidragit till en förändrad syn på dessa psykofarmaka, som ju från början inte ansågs vara beroendeframkallande.
Det arbetet gjordes visserligen innan datoriseringen, men det är ett exempel på patientrapporter som till sist gör att myndigheterna agerar. Hade man då haft tillgång till databas och ett mer systematiskt insamlande hade det kanske gett resultat snabbare.
Dock ingår det i systemet, säger Sten Olsson, att etablissemanget har svårt att medge att det var dessa patientrapporter som bidrog till skärpningen av bensodiazepinförskrivningen.
– Det är ytterst sällan som den ursprungliga signalen eller signalerna är de som utredningens resultat sedan grundas på. De första patientrapporterna genererar en signal som får myndigheterna att agera. Sedan baseras resultatet på myndighetens fortsatta grävande.

?Ger ingen ny information"
Syftet med dagens rapportering är att via läkare få in uppgifter om biverkningar av nya läkemedel som inte finns upptagna i FASS samt allvarliga biverkningar
(t ex dödsfall och livshotande reaktioner) för samtliga läkemedel. Innan läkaren gör en rapport ska han/hon också ha gjort bedömningen att biverkan har samband med läkemedlet.
Detta tämligen avgränsade område är kanske en av förklaringarna till Läkernedelsverkets ointresse inför alternativa rappporteringsvägar. Förutom patienter skulle ju till exempel också farmaceuter kunna vara ett komplement?
– Det har gjorts försök både i Sverige och i andra länder, men man får ingen ny, viktig information via apoteken, säger Bengt Lindeskog på Läkemedelsverket.
Det här synsättet innebär dock troligen att man missar intressant information, befarar Sten Olsson på WHO. Andra yrkeskategorier identifierar andra problem som också skulle kunna bidra till en säkrare läkemedelsanvändning, menar han.

Rapport över disk
– Vi får ju information över disken om problem, brister och biverkningar som vi idag faktiskt inte gör något åt, konstaterar apotekaren Anders Uppfelt. Man kan fråga sig vad som skulle hända om sådana rapporter registrerades och samlades in. Skulle vi då finna mönster som vi idag inte ser?
Med tanke på att allt fler läkemedel blir receptfria och att naturläkemedel blir allt vanligare kommer också behovet av att kunna rapportera via andra kanaler än doktorn att öka, menar han.
På Kilen är man övertygad om att det med tiden blir någon form av systematiserad insamling vid sidan av Läkemedelsverkets avgränsade biverkningssystem.
Men som så mycket annat är det en politisk fråga.

Vid allvarliga ögonförändringar hos diabetiker finns i ögat förhöjda värden av tillväxtfaktorn VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Proteinkinas C orsakar att vätska i blodkärlen läcker och tränger ut och lagras i näthinnan och VEG F kan accelerera det förloppet.
Med råtta som försöksdjur har man i Boston, USA, lyckats stoppa enzymet proteinknas C och då har inte längre VEGF en skadlig effekt Man försöker nu konstruera ett läkemedel som blockerar bildningen av proteinkinas C.

Celldöd i gula fläcken drabbar mellan 10 och 30 procent av alla äldre. Av dessa får cirka 10 procent en så kallad våt form där den centrala synen kan förloras på några månader på grund av ärrvävnad som bildas efter blödningar under gula fläcken.
Vid ögonläkarkongressen presenterades en ny metod som testas i kliniska prövningar i USA. Metoden går ut på att ett ämne (veteporfyrin) injiceras i en armven. Ämnet fastnar i sjuka kärlväggar under gula fläcken och sedan får en svag laser lysa på gula fläcken så att ämnet aktiveras. Kärlen täpps till och blödning och svullnad stoppas. En studie på 609 patienter visar efter ett år lovande resultat och registreringsansökan kommer att lämnas in till det ame-rikanska läkemedelsverket FDA efter ytterligare utvärdering

Glaukom (grön starr) är en av de ögonsjukdornar som kräver mest sjukvårdsresurser i form av patientbesök, diagnostik, läkemedel och olika slags behandlingar. Ungefär fem procent av alla 75-åringar i Sverige har glaukom.
Länge satte forskarna likhetstecken mellan glaukom och ett förhöjt tryck av kammarvätskan i ögat. Men epidemiologiska studier i Sverige och utomlands har visat att hälften av alla glaukornpatienter har normalt ögontryck och att 80 procent av alla patienter med förhöjt ögontryck inte har glaukom.
Tron på trycket som enda förklaring till glaukom har varit för stark och betonats för mycket, menar professor Anders Heijl vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö. En omfattande studie vid MAS kommer kanske att kunna ge svar på dessa frågor. Syftet med studien är att ta reda på hur konventionell tryckbehandling påverkar glaukornpatienter.
Trots att ögontryckets roll blir allt osäkrare är det idag den enda behandlingsbara riskfaktorn. Vid den vanligaste sortens grön starr, så kallad öppenvinkelglaukom, bildas normal mängd kammarvatten, däremot är avflödet av kammarvatten påverkat. Medicinsk behandling vid glaukom är ofta inriktad på att minska bildningen av kammarvatten.

En ny prostaglandinanalog
Prostaglandinanalogen latanoprost (Xalatan) har visats sänka ögontrycket genom att öka utflödet av kammarvatten. För glaukombehandling finns det idag två prostaglandinanaloger i klinisk användning. Förutom latanoprost finns unoproston (Rescula) som hittills bara är godkänd i Japan. Jämförande studier tyder på att latanoprost är effektivare än unoproston i att sänka trycket.
Den vanligaste biverkan för latanoprost är en ökad pigmentering i iris främst i ögon som skiftar i färg och är delvis bruna. Det beror på att prostaglandiner stimulerar melaninproduktionen. Hittills har inte unoproston visats ge någon färgeffekt på iris, men erfarenheten av medlet är hittills begränsad.
Trots att användningen av det nya och dyrare latanoprost ökar så minskar inte användningen av de gamla glaukomläkemedlen. Med fler olika typer av glaukomläkemedel får man större möjligheter att kombinera olika medel.
– Man får ofta pröva sig fram vilket läkemedel som är bäst och vi har idag större möjligheter att skräddarsy behandlingen för varje enskild patient, säger Leif Edman, ordförande i svenska ögonläkarföreningen.

Nervskyddande ämnen testas
En person med glaukom förlorar sina synceller i näthinnan betydligt snabbare än en frisk person. Man har kunnat se att patienter som utvecklar glaukom har små mikroskopiska blödningar i synnervspapillen. Det finns ett antal teorier om vad som orsakar blödningarna, bl a att apopros (programmerad celldöd) skulle kunna vara en förklaring. En annan teori går ut på att skadan orsakas av glutamat som kan bildas i nervceller under ischemi.
Det pågår intensiv forskning där man med olika läkemedel försöker hindra skador på synnerven. Djurförsök har visat att olika substanser kan skydda nervcellerna. Ämnen som har prövats är glutarnatreceptorantagonister, kalciurnblockerare, beta-l-antagonisten betaxolol samt alfa-2-agonisten brorninidin

Läkemedelskostnaderna fortsätter att öka snabbare än både inflationen och de totala sjukvårdskostnaderna. Under årets första sex månader uppgick försäljningsvärdet till 11,5 miljarder kronor AUP (apotekens utpriser). Det motsvarar en ökning med 13 procent. Jämfört med 1997 är ökningen närmare 3 miljarder kronor.
Av kostnadsökningen står en ökad läkemedelsanvändning för drygt hälften. Användningen ökade med 8 procent jämfört med första halvåret 1998, räknat som definierade dygnsdoser, DDD.

Xenical mot toppen direkt
Bantningsmedlet Xenical har varit en enorm försäljningssuccé under sina första månader. Under perioden såldes medlet för 165 miljoner kronor AIP (apotekens inköpspris), vilket betyder att läkemedlet är ett av de allra mest sålda.
Framgångarna för Xenical har bidragit till att läkemedel för matsmältning och ämnesomsättning ökar sitt försäljningsvärde med 24 procent.
Viagra är ett annat uppmärksammat läkemedel, även om försäljningen är avsevärt lägre. Försäljningsvärdet för Viagra ligger på drygt 10 miljoner kronor i månaden AIP. Försäljningen har lyft upp försäljningssiffrorna för läkemedel för "urin- och könsorgan samt könshormoner" till en ökningstakt på 24 procent.

Angiotensin-II-antagonister framåt
Läkemedel för nervsystemet kostar mest, men kostnadsökningen är måttlig. Läkemedel för hjärta och kretslopp är de näst mest kostnadskrävande. Kostnadsökningen är snabbare än för genomsnittet. Den starka ökningen för kolesterolsänkande statiner fortsätter.
Nu börjar också den nyaste gruppen blodtryckssänkare, angiotensin-II-antagonister, märkas rejält i försäljningen. Under första halvåret var försäljningen närmare 80 miljoner kronor, vilket är nästan en fördubbling jämfört med samma period 1998.

I förra numret skrev vi om ett svenskt företag som sålde receptbelagda läkemedel via Internet (se Läkemedelsvärlden nr 7/8 sidan 11). Det aktuella företaget, ScandMed i Göteborg, struntade i att lösa ut ett rekommenderat brev från Läkemedelsverket, där verket ställde frågor om verksamheten.
Därmed har ärendet lämnats vidare till polisen. En svårighet i sammanhanget är att polisen har haft dåliga kunskaper om hur brott via Internet ska utredas. Dessutom är inte lagen i fas med den snabba utvecklingen av tekniken.

Allt fler nätapotek
Internetapotekaren är långt ifrån ensam om att sälja receptbelagda läkemedel via nätet. I en rapport som tagits fram av American Medical Association hävdas att det finns minst 400 hemsidor där receptbelagda läkemedel kan beställas.
Kunden behöver inte ha skaffat ett recept i förväg. Nätapotekaren erbjuder i stället ett recept efter att kunden har svarat på några frågor om sin hälsa.
Agerandet är tveksamt utifrån medicinskt-etiska principer. Det ?faller långt under kraven på minimistandard för medicinsk omsorg?, konstaterar rapporten. Minst tio amerikanska läkare, som skriver ut recept på detta sätt, granskas för närvarande av myndigheterna.

I förra numret av Läkemedelsvärlden uttalade David Andersson på AstraZeneca att företaget nu inte hade några planer på att introducera Losec Mups i receptfria förpackningar mot tillfällig halsbränna och sura uppstötningar. Företaget överraskades av Läkemedelsverkets utspel om att tiden var mogen att lyfta bort recepttvånget från små förpackningar av Losec Mups i styrkorna 10 och 20 mg för behandling av lindrig halsbränna och sura uppstötningar.
Men under sommaren har det skett en omsvängning. Hässle Läkemedel har nyligen börjat undersöka förutsättningarna för att lansera en receptfri förpackning av Losec Mups redan andra halvåret år 2000.
– Att vi påskyndat vår planering beror på att Läkemedelsverket tog sitt initiativ i frågan, säger Anne-Charlotte Knutsson, chef för marknadskommunikation, AstraZeneca.
För närvarande inriktar sig företaget på styrkan 10 mg, i ett senare skede kan även 20 mg-tabletten bli aktuell.

Mindre förpackningar
Förpackningsstorleken är inte klar ännu, men det är troligt att en receptfri förpackning kommer att omfatta färre än de 14 tabletter den minsta receptbelagda förpackningen innehåller.
Anne-Charlotte Knutsson tror inte att företaget behöver göra ytterligare kliniska studier av tabletten. Däremot måste man bland annat ta fram nya bipacksedlar som behövs för de receptfria förpackningarna.
– Vi måste försäkra oss om att hanteringen sker medicinskt helt korrekt, säger hon.
AstraZenecas tidigare avvisande hållning till Läkemedelsverkets propåer har ingen ekonomisk grund.
– Vi ser detta som en ny marknad där vi hoppas ta marknadsandelar från de andra receptfria produkterna. Receptfriheten kommer troligen inte att påverka den receptbelagda försäljningen, säger Anne-Charlotte Knutsson.

Receptfria kapslar?
För närvarande är det tillåtet att parallellimportera Losec-kapslar trots att AstraZeneca avregistrerat sina. En juridisk tvist är inte avgjord av Regeringsrätten.
Frågan är om motsvarande förpackningar av parallellimporterade kapslar receptbefrias. Thomas Lönngren, programchef på Läkemedelsverket , säger att frågan tidigast avgörs i september. Innan man kan besluta om receptfrihet för parallellimport ska verket ta ställning till frågan om receptfrihet för Losec Mups.
I dagsläget är intresset bland parallellimportörerna svalt; marknaden är helt enkelt för liten. Den stora försäljningen av Losec gäller styrkan 20 mg – både 10 mg och 40 mg har en jämförelsevis liten försäljning.
Men vid tillräckligt stor efterfrågan blir vi intresserade. Det förutsätter dock att det kommer att finnas en större tillgång till 10 mg-kapslar i Europa än idag. I Danmark har vi flera receptfria produkter, så området är inte alls främmande för oss, säger Ulf.Janzon, VD för Paranova Läkemedel AB och tillika ordförande i parallellimportörernas förening

Den selektiva östrogenreceptormoduleraren raloxifen som nyligen godkänts i Sverige för att behandla osteoporos hos postmenopausala kvinnor kan reducera risken för bröstcancer. Det visar en treårig multicenterstudie, the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) som nyligen publicerades i JAMA (1999;281:2189-2197).
I studien ingick 7 705 postmenopausala kvinnor under 81 år som randomiserades till raloxifen eller placebo och följdes under 40 månader. Tretton fall av bröstcancer diagnosticerades bland de 5 129 kvinnor som fick raloxifen jämfört med 27 fall bland kontrollgruppens 2 576 kvinnor.
Det innebär att för att förhindra ett fall av bröstcancer behöver man behandla 126 kvinnor. Resultatet innebär en genomsnittlig minskning av risken med 76 procent under tre års raloxifenbehandling.
Eftersom det ofta tar flera år innan bröstcancern har blivit så stor att den går att diagnostisera fanns troligen cancern där redan innan studien startade. Därför innebär den minskade förekomsten av bröstcancer inom de första 40 månaderna troligen en bromsning eller tillbakagång av subklinisk cancer.

Bättre effekt än tamoxifen?
Ett annat läkemedel som har prövats för att förebygga bröstcancer är tamoxifen. Det är ett hormonliknande läkemedel som blockerar upptaget av östrogen i bröstcancerceller. Tre studier har testat tamoxifen i förebyggande av bröstcancer. Två fann ingen effekt men den största studien (Breast Cancer Prevention Trial, BCPT) fann att tamoxifen reducerar risken för bröstcancer med cirka 50 procent.
Trots att det verkar som om raloxifen reducerar risken för bröstcancer mer än tamoxifen är inte resultaten av de två studierna direkt jämförbara. Kvinnorna i BCPT studien hade i genomsnitt högre risk för bröstcancer och var yngre än i MORE studien. Selektiva östrogenreceptormodulerare kan vara mer effektiva på kvinnor som inte har ökad risk för bröstcancer än för kvinnor med riskfaktorer som exempelvis genetiska faktorer.
De flesta som får bröstcancer tillhör inte någon riskgrupp och en förebyggande behandling för hela befolkningen bör vara säker och effektiv även för kvinnor som har låg risk för bröstcancer menar forskarna bakom MORE studien.

Jämförande studier startas
I början av sommaren startade en jämförande studie mellan tamoxifen och raloxifen (STAR-studien) på 22000 postmenopausala kvinnor med hög risk för bröstcancer. Den ska pågå i 5 år.
Det är viktigt att utvärdera effekterna av raloxifen och andra selektiva östrogenreceptormodulerare eftersom metastatisk bröstcancer kan utveckla resistens mot tamoxifen efter lång tids användning. Tamoxifens effektivitet för prevention av primär bröstcancer efter behandling i fem år är osäker. En studie (NASP B-14) fann att 5 års behandling med tamoxifen vid hormonberoende bröstcancer reducerar risken för att få cancer i det andra bröstet. Däremot gav förlängd behandling efter 5 år ingen ytterligare minskad risk.
?Raloxifen kan vara värdefullt för kvinnor som har hög risk för osteoporos och bröstcancer, men det är för tidigt att rekommendera det för friska kvinnor utan särskild risk för bröstcancer?, konkluderar forskarna bakom MORE studien. Studien ska fortsätta i åtminstone fyra år till för att belysa långtidseffekterna ytterligare

Forskare vid läkemedelsföretaget Elan Corporation i San Francisco rapporterar i tidskriften Nature att de med immunisering har kunnat bryta ner de plack som bildas i hjärnan vid Alzheimers sjukdom. Placken orsakas av ökad bildning av amyloid och är en av de första förändringarna i hjärnan vid Alzheimers sjukdom.
Forskarna har immuniserat med en syntetisk amyloidpeptid och därigenom signifikant reducerat existerande plack på transgena möss som tagits fram som modell för Alzheimers sjukdom. Forskarna har också med profylaktisk immunisering kunnat förhindra bildningen av plack hos majoriteten av behandlade möss som ännu inte utvecklat Alzheimers sjukdom.

Studier på människa
Elan planerar att ansöka hos det amerikanska läkemedelsverket FDA om att få utföra studier på människa med vaccinet. Lars Lannfelt vid Huddinge sjukhus, som länge forskat kring sambandet amyloid och Alzheimers sjukdom, undersöker möjligheten att starta kliniska studier med vaccinet i Sverige. Man kommer i första hand att pröva det på patienter som redan är sjuka. Han menar att upptäckten är ett viktigt genombrott i alzheimerforskningen.
– Något liknande har hittills aldrig gjorts, säger han. Det är häpnadsväckande att det fungerade. Arnyloid är ett mycket olösligt ämne som finns i hjärnvävnaden och man har hittills inte trott att det är möjligt att bryta ner plack som redan bildats.
Han betonar dock att det är fråga om djurstudier och att det är för tidigt att säga om det kan få praktisk betydelse.
Tidigare läkemedelsforskning har inriktats på att hitta molekyler som antingen påverkar bildning av amyloid, eller minskar amyloidens tendens att bilda fibriller.

SmithKline Beechams rosiglitazon (Avandia) har nyligen lanserats i USA. Det hör till en ny klass perorala diabetesläkemedel som kallas tiazolidinedioner (TDZ) eller mer vardagligt glitazoner. Ett annat läkemedel i samma klass är Takedas pioglitazon (Actos) som väntar på godkännande i USA. Kliniska data som presenterades vid en stor diabeteskongress i San Diego i USA i början av juli och refererades i SCRIP (1999;2451:2830) tyder på att de två nya medlen är säkrare och möjligen effektivare än det första medlet i klassen, Warner-Larnberts/Sankyos troglitazon (Rezulin). Problem med leverpåverkan har begränsat dess användning och lanseringen i Europa stoppades för drygt ett år sedan. Troglitazon finns fortfarande i USA, men inte som monoterapi och försedd med arningstext.
Rosiglitazon är för närvarande det enda medlet i klassen som är godkänt för monoterapi. Takedas pioglitazon, som väntas bli godkänt inom kort, administreras en gång per dag och kommer troligen att bli godkänt både som monoterapi och i kombinationsbehandling.

Ny typ av terapi
Tiazolidinedionerna innebär en ny typ av terapi för typ 2-diabetes. Läkemedlen reducerar insulinresistensen genom att öka känsligheten för insulin. Det gör de genom att aktivera en viss typ av receptorer, PPAR-gamma.
Sulfonureider som glibenklamid och glipizid verkar genom att stimulera insulinfrisättning. Biguaniden metformin ökar effekten av insulin genom att minska glukosnybildning i levern och förbättra glukosupptag i muskulaturen. Eftersom dessa olika typer av läkemedel verkar via skilda mekanismer har de nya glitazonerna prövats i kombination med sulfonureider och metformin. Senaste data tyder på att varje kombination ger en tilläggseffekt.
Inga jämförande studier mellan de tre glitazonerna har gjorts ännu men kliniska studier tyder på att de har likvärdig effekt. Besvärande biverkning med viktuppgång, ödem och anemi är mer uttalade med de nya medlen än med troglitazon. I monoterapi studierna var den vanligaste biverkan övre luftvägsinfektion och huvudvärk.

Konkurrent till repaglinid lanseras
Repaglinid (Novo nordisk/Boehringer Ingelheim) som nyligen godkänts i Sverige stimulerar insulinfrisättningen på ett likartat sätt som sulfonureider genom att stänga beta-cellens kaliumkanaler. Det är utvecklat för att ha kort verkningstid och att intas till måltiderna. I jämförande studier verkar den blodglukossänkande effekten jämförbar med effekten av sulfonureider, men däremot har de mindre risk för hypoglykemi. Repaglinid är godkänt för monoterapi och för användning i kombination med metformin.
Novartis lanserar nu en konkurrent till repaglinid, nateglinid (Starlix). Nateglinid är i slutfasen av kliniska studier och registreringsansökningar kommer att lämnas in i Europa och USA i slutet av året.
Medlet kan ha fördelar jämfört med repaglinid. Trots att båda medlen agerar genom att stimulera insulinsekretion från pankreas betaceller så tyder data från jämförande studier på att nateglinid verkar snabbare och har en kortare verkan på betaceller än repaglinid samt att det är känsligare för omgivande glukoskoncentrationer. Det resulterar i en bättre kontroll av måltidsglykemi, lägre insulinexponering och mindre risk för hypoglykemi enligt Novartis forskare.

1 den amerikanska undersökningen ingick 40 patienter som alla hade en okontrollerad hypertoni (blodtryck högre än 140/90 mm Hg) trots att de fick tre olika läkemedel mot sitt höga blodtryck (JAMA 1999;282:313-4).
Patienterna försågs med en läkemedelsburk som registrerade när patienten tog av locket (och förhoppningsvis tog sina läkemedel enligt ordination). Under en tvåmånadersperiod varierade följsamheten mellan 70 och 100 procent.
Efter de två månaderna sjönk det diastoliska blodtrycket till normala värden hos en tredjedel av patienterna. Det systoliska sjönk till normal nivå hos 40 procent. Hos ytterligare 15 procent sjönk trycket, om dock inte till normala värden.
Detta var de blodtryck som uppmättes under läkarbesök. När patienterna bar blodtrycksmätare på sig i vardagslivet normaliseras blodtrycket hos mer än hälften av patienterna.

?Låt Patienten berätta?
Karin Kjellgren, Universitetssjukhuset i Linköping, disputerade förra året på en avhandling om blodtrycksbehandling. Hon ingår i en samarbetsgrupp för effektivare läkemedelsanvändning som initierats av NEPI, Nätverk för läkernedelsepiderniologi.
– Läkare kan bli bättre i kontakten med sina patienter. Idag nöjer sig alltför många läkare med en enkel kontrollfråga om hur läkemedlen tas. Låt patienten berätta med egna ord, så djupnar bilden, säger hon.
Att utnyttja fler personalgrupper, inte minst sjuksköterskor, och att vrida fokuseringen i vården från akuta sjukdomar till kroniska, kan också förbättra följsamheten, tror Karin Kjellgren

Nästa sommar kan det finnas ett registrerat läkemedel i Sverige som innehåller fleromättade omega-3-fettsyror, Omacor. Det är ett dotterbolag till Norsk Hydro, Pronova, som utvecklat produkten. Pronova marknadsför redan i dag två registrerade naturläkemedel, Triornar och Pikasol, som innehåller omega-3-fettsyror.
– Vi kommer inte själva att sälja Omacor utan det ska ske via ett "vanligt" läkemedelsföretag, säger Bertil Orsmark, VD för Pronova Sverige AB.
Omega-3-fettsyror bildas i planktonalger som äts av fiskar. Särskilt stora mängder hittas i fet fisk som lax, sill och makrill.
Triornar består till 70 procent av omega-3-fettsyror. I Omacor är halten 85 procent.

Skyddar efter infarkt
Patienter som redan haft en hjärtinfarkt kan minska risken för hjärtdöd genom att ta Omacor, ett läkemedel med omega-3-fettsyror. Det framgår av den omfattande italienska GISSI-IV-studien som publicerades i the Lancet den 7 augusti.
I gram Omacor om dagen minskade signifikant risken för patienterna.
– Det är intressant att notera att man fick en effekt trots att patienterna redan stod på gängse optimal behandling; medicinering och sund kost, säger docent Peter Nilsson, Universitetssjukhuset MAS i Malmö.
Fiskfettsyrorna påverkar trombocyterna och minskar därmed proppbildningen – något som är känt sedan länge. Redan vikingarna lär ha konstaterat att de fiskätande eskimåerna blödde mer än andra offer för svärdshugg. 

I början av sommaren upphävde Oslo Byrett tilläggspatentet för Losec i Norge. Därmed har inte AstraZeneca längre något patentskydd för substansen omeprazol. Läkemedelsvärlden har tidigare beskrivit striden i Norge mellan AstraZeneca och generikatillverkaren Scand Pharm (nr 3/99 sidan 7 och nr 4/99 sidan 7).
Scand Pharm säger att företaget snarast kommer att lansera sin generiska produkt.
Men den rättsliga processen år inte slut. Dels kommer AstraZeneca att överklaga domen om det ogiltigförklarade tillaggspatentet. Sannolikt kan Scand Pharm också förvänta sig en stämning för intrång i formuleringspatent när den generiska omeprazolprodukten finns ute på de norska apoteken.

Tyskland
För två år sedan förklarade en patentdomstol att AstraZenecas tilläggspatent för omeprazol är ogiltigt. Företaget har överklagat utslaget till högsta domstolen, där ärendet fortfarande inte är avgjort. Möjligen kan detta beslut offentliggöras i slutet av året.
Utan tilläggsskydd gick substanspatentet för omeprazol ut i april i Tyskland. Därefter har åtminstone elva generiska Losec-kopjor lanserats på den tyska marknaden. Prismässigt ligger de 25-30 procent lägre än AstraZenecas egna kapslar, vilket lett till att AstraZenecas försäljning av Losec inte längre ökar i Tyskland.
Ett motdrag var att Mups-tabletten lanserades i landet. Priset på denna ligger på samma nivå som de generiska omeprazolkapslarna.
AstraZeneca försöker också stoppa kopiorna genom att stämma de enskilda företagen för intrång i formuleringspatentet. Dock har företaget ännu inte lyckats stoppa försäljning av någon kopia. I mitten av augusti ligger fem ärenden för beslut i olika lokala tyska domstolar.
I några fall har domstolar avvisat AstraZenecas krav på försäljningsstopp i avvaktan på att domstolen tar ställning till om generikaföretagen gjort intrång i AstraZenecas formuleringspatent.

Finland
Scand Pharm begärde i slutet av förra året att en domstol skulle upphäva tilläggspatentet för omeprazol. Hittills har parterna utväxlat argument, men tidpunkt för råttegång är inte bestämd ännu.

Danmark
Här gick substanspatentet för omeprazol ut den 10 april. Scand Pharm har sin produkt godkänd, men har ännu inte slagit på stora trumman för att lansera den.
AstraZencca har stämt företaget för intrång i formuleringspatentet och begärt ett försäljningsförbud tills målet är avgjort. Den danska domstolen har dock ännu inte tagit ställning i det målet.

Det är inte längre säkert att Pharmacia & Upjohn kommer att bygga den tidigare aviserade forskningsanläggningen vid Hornsberg på Kungsholmen i Stockholm. Det står klart efter att företaget i slutet av juni frös alla större investeringar i avvaktan på en total översyn av kostnadsläget inom företaget, initierat från ledningen i USA.
  Vi måste se över alla större kostnader i företaget globalt, säger Britt Louise Holmström, intern informationschef på Pharmacia & Upjohn i Sverige. Översynen ingår i en långsiktig strategisk plan för att få en bra kontroll över kostnaderna.
Hon framhåller dock att torskningsområdet metaboliska sjukdomar, som det var tänkt att man skulle ägna sig åt i forskningscentret, fortfarande är högaktuellt och att det istället är andra faktorer som har påverkats under resans gång.
  Vi lever i en föränderlig värld och då måste man ifrågasätta alla investeringar, säger hon.

Ny forskningsstrategi

Och det som har förändrats är Pharmacia & Upjohns forskningsstrategi. Företaget har under de senaste åren börjat satsa mer och mer av torskningsresurserna på samarbete och uppköp av mindre forskningsbolag.
Bara några veckor innan beskedet om att alla investeringar måste frysas gick ut internt inom Pharmacia & Upjohn offentliggjorde man två stora investeringar i amerikanska torskningsbolag. Dels köpet av 20 procent av aktierna i det Texasbaserade hormonforskningsbolaget Sensus med option på att köpa hela företaget senare och dels köpet av hela cancerforskningsbolaget Sugen i Kalifornien. Det senare en affär på cirka 5,5 miljarder kronor.
  Köpet av Sugen är ytterligare exempel på Pharmacia & Upjohns nya strategi att till våra interna forskningsprojekt addera externa innovationer, säger Fred Hassan, VD i Pharmacia & Upjohn. Och genom att gå in i Sensus får vi en mycket bra strategisk synergi med vår verksamhet inom peptidhormoner.
Denna bild bekräftas också när man tittar på Pharmacia & Upiohns torskningssatsningar de senaste åren. Företaget har mer än femdubblat värdet av sina externa forskningssamarbeten de senaste fyra åren. 1995 stod externa samarbeten endast för 4 procent av den totala torskningsbudgeten medan de i år svarar för heta 21 procent. Och ökningen beror inte på en minskad forskningsbudget.

?Bör inte överdramatiseras?

  Jag tycker inte att man ska överdramatisera betydelsen av den här frysningen, säger Sören Densjö, informationschef på Pharmacia & Upiohn. Forskningsområdet metabola sjukdomar, med främst diabetes och tillväxthormon, är fortsatt högintressant och inget är sagt som ändrar det eller dess geografiska fokus på Sverige. Forskningscentret är en fysisk enhet med lokaler   något som vi är i stort behov av   så blir det inte i den ena formen så blir det i den andra. Det kan ju
hända att man hittar en annan lösning till ett annat pris, men det är ju bara spekulationer

Pharmacia & Upjohn sänder nya signaler

Det var i februari förra året som Pharmacia & Upjohn, efter mycket hård kritik för att de flyttat vitala forskningsområden ifrån Sverige, med buller och bång gick ut och presenterade planerna på ett forskningscenter på Kungsholmen i Stockholm. Centret, som var en investering på cirka 1,1 miljarder kronor, skulle rymma 235 forskare och stå färdigt år 2001.
Det är en stor satsning för Pharmacia & Upjohn i Sverige och en viktig signal till forskare i Sverige både inom och utanför företaget", sade forskningschefen Göran Ando då. Nu skickar beslutet att lägga planerna på is sannolikt helt andra signaler till Sveriges forskare.

Vi har alla en föreställning om att vi inte ständigt bör äta olika mediciner. Men att upprätthålla denna föreställning blir svårare när läkemedel får allt färre biverkningar, när effekterna blir mer precisa och kan avhjälpa våra dagliga bekymmer. Detta skriver den 27 årige danske apotekaren Claus Møldrup i sin nyligen utgivna bok "Den medicinerede normaliter". Med boken vill han skapa debatt kring det faktum att allt fler normala tillstånd kan påverkas med piller. Hur förändras vår syn på oss själva och på andra människor när gränsen mellan sjukt och friskt, mellan normalt och onormalt flyter och flyttas?
Önskan att påverka normala kroppsfunktioner med naturliga, renframställda och syntetiserade produkter är gammal. Välkända exempel är afrodisiaka, ginseng, cannabis, koffein, amfetamin m.m. En förändring inträffade i början av sextiotalet med introduktionen av p piller. Då blev påverkan mer precis och utan beroendeframkallande biverkningar. Sedan dess har det fortsatt med nya läkemedel och nya debatter: smärtfri förlossning, doping, hormontillskott till djur och människor. Under de senaste åren har bl a medel mot håravfall, erektionsstörningar och fetma väckt debatt och lett till ekonomisk oro hos stat och landsting. Det kulturella konsekvenserna har uppmärksammats mindre. Sexualiteten förändrades med p pillren. Kommer den att förändras ytterligare av nya piller och functional foods?
Bakom hörnet väntar nya möjligheter att förändra normala beteenden. I spåren av Alzheimerforskningen kan vi vänta oss nya preparat, som förbättrar korttidsminnet hos friska. Medel mot normal situationsnervositet samt sådana som påverkar humör och känslor är också aktuella.
Utvecklingen reser flera frågor och svaren pendlar mellan teknikoptimism och kulturpessimism. Kommer vi att fördra en berättare, som rodnar och stakar sig när vi vet att problemen kan behandlas med piller? Med nya medel kan känslolivet både skruvas upp till operanivåer och ner till Papphammars försiktighet. När vet man att man möter den äkta personligheten? Kommer den att finnas?
Piller till friska år en framtida aktiehöjare för läkemedelsföretagen. Dels är de potentiella konsumenterna mycket fler än för läkemedel och dels kommer produkterna ofta som spin off till läkemedelsforskningen (forskning pågår om hur SSRI förbättrar den sociala förmågan hos friska). De kliniska prövningarna kan dessutom göras billigare   friska finns det gott om. Kommer läkemedelsforskningen att trängas tillbaka av en lönsammare friskmedelsforskning?
Vem skall bestämma över piller till friska och hur skall de klassificeras? ju ofarligare i medicinsk mening dessa blir, desto större anledning att släppa dem fria som invärtes kosmetika? Idag är synen på medicinering av friska ambivalent. Betablockerare till idrottsmän fördöms som doping men accepteras när de används av t ex violinister! I en enkätundersökning, som Møldrup genomfört, uppgav knappt 40 procent att de var positiva och knappt 50 att de var negativa till att nyttja preparat för att påverka sina prestationer.
Vad blir konsekvenserna om man vägrar att ta sitt influensavaccin som arbetsgivaren erbjuder eller om man inte vill svälja sitt melatoninderivat för att klara skiftgången? Utebliven löneökning kanske.
Møldrup har skrivit en tankeväckande bok. Hans lösning på de aktuella frågorna är att låta en konstellation av politiker, myndigheter, konsumenter, experter och industrirepresentanter styra forskningens inriktning. Det är en lösning, som inte hör hemma i en marknadsekonomi. Det gör däremot diskussionen om framtidsfrågorna. Låt den rasa!