Månads arkivering juli 2002

När Sveriges Pensionärsförbund, SPF, nyligen fick sin första kvinnliga ordförande fick de också en ordförande med gediget medicinskt kunnande. Barbro Westerholm är läkare, har ägnat sig åt forskning om läkemedels- användning och biverkningar, varit chef för Socialstyrelsen och medicinsk chef för Apoteksbolaget. På senare år har hon varit folkpartistisk riksdagsledamot och fick för ett år sedan uppdrag att ansvara för en utredning om forskningsetik.
Att leda drygt 200 000 medlemmar i Sveriges Pensionärsförbund ser hon som en spännande och viktig uppgift och absolut inte som någon reträttpost. En av de viktigaste frågorna är att ändra attityden till äldre och åldrandet.

Osynlig grupp
? Vi som har fyllt 65 år utgör 17 procent av Sveriges befolkning och vi vill bli sedda som individer och inte som en åsidoställd grupp i samhället, säger hon. Tidigare bedömdes äldre utifrån sin funktion i samhället, men i och med att vi nu får pension vid en viss ålder känner många att då förs man ut från samhällsarenan.
Personer över 65 år ingår inte i statistiska undersökningar och de sitter inte i några TV-soffor. Äldre syns sällan i tidningar och om man gör det är det antingen i kategorin ?drabbad? ? ett vårdoffer på sjukhem eller motsatsen ? en jätteduktig pensionär som visar vad man kan trots sin ålder.
? För en organisation som min gäller det att lyfta fram hur heterogen den här gruppen är och vilken samhällsekonomisk resurs som vi faktiskt representerar i kunskap och erfarenhet, men också ekonomiskt, säger Barbro Westerholm. När vi får fler ATP-pensionärer som är köpstarka kommer säkert många branscher att upptäcka att man har en köpstark målgrupp i de yngsta pensionärerna.
Barbro Westerholm menar att förändringarna i mycket måste komma från de äldre själva, de måste bli bättre på att visa vad de kan och vad de vill. Den generation som nu är pensionärer var vana vid en annan attityd under sina yrkesverksamma år, de var en tystare och snällare generation.
? När 40-talisterna blir pensionerade är jag övertygade om att de kommer att synas och höras för det har de gjort hela livet igenom, säger Barbro Westerholm.

Handlingsplan för bättre vård
I pensionärsförbunden har man inte samlats tillräckligt mycket kring frågor om omvårdnad och sjukvård. Där måste man bli mer på offensiven tycker Barbro Westerholm. Hon kommer i sitt förbund att arbeta för att ta fram ett eget genomarbetat alternativ för hur man vill ha vården.
Äldregruppen måste tala om hur man ser på vilken kompetens som ska finnas i primärvården, om det är geriatrisk kompetens man vill ha och vem man vill möta när man har hörselproblem, synproblem, gynekologiska problem och så vidare.
Att hon tycker att vårdfrågorna är viktiga beror inte enbart på hennes medicinska bakgrund.
? Jag tror att det blir som i politiken, när kvinnor kommer fram blir det mer sociala frågor och livskvalitetsfrågor som lyfts fram än administrativa och finansiella frågor, säger hon. Genom att en så stor andel av medlemmarna har haft väldigt dåliga pensioner så är det klart att det har varit en dominerande fråga, och är fortfarande en stor fråga, men andra frågor som exempelvis vård och omsorg kommer att växa.
Barbro Westerholm menar att för att man ska känna trygghet som äldre ingår att man inte ska behöva köa för hörapparat, för höftledsoperation, att man ska kunna välja mellan hemsjukvård och sjukhusvård i livets slutskede, att det ska finnas bra smärtlindring, att cancervården fungerar, att diabetesmottagningar fungerar och att de som har funktionsnedsättning får den hjälp de behöver.
Det kan också vara viktigt att öka kunskaperna om egenvård, att lära sig hur man hanterar enkla krämpor och vet mer om när man behöver söka vård. Sist men inte minst ska det vara en sjukvård där ens integritet respekteras.

Förbättra förskrivningen
? Men vi ska inte bara ställa krav, vi ska också försöka anvisa vägar att ta fram de pengar som behövs, säger hon. När det gäller läkemedel finns en hel del pengar att spara på en högre kvalitet på läkemedelsbehandlingen.
Det kan vara åtgärder som syftar till att ge kontinuerlig uppföljning av förskrivningen så att man kan sätta ut läkemedel som inte behövs och undvika dubbelförskrivning. Det kan också vara fortbildning av allmänläkare eller att öka den producentobundna information som ansvaras av primärvårdsläkare och apotekare ute på vårdcentralerna.
? Det här är naturligtvis en prioriteringsfråga och allt kostar pengar, men man vinner genom att läkemedelsförskrivningen sjunker med 10 procent, säger Barbro Westerholm. Man kan också se över annat som hur ofta man skickar laboratorieprov, remitterar till röntgen och gör andra undersökningar. Många läkare vet inte vad det kostar.

Vem har den samlade bilden?
När det gäller alla gamla i institutionsboende tycker hon att man måste börja fundera över vem som ska ha den samlade bilden av patientens läkemedelsbehandling. I sjukhemsstudier har man hittat patienter med 34 olika läkemedel. Redan vid 5 läkemedel bör man överväga om man kan prioritera bort behandlingen av någon krämpa, menar hon.
? Någon måste professionellt bistå patienten när det gäller läkemedelsbehandlingen, annars far många illa, säger Barbro Westerholm. När inte läkaren hinner, ska man ge en sköterska eller farmaceut ansvaret, blir kontinuiteten bättre då? Kan man ha ett lag med läkare, sköterska och farmaceut som går igenom läkemedelsbehandlingen, eller kan man hitta andra system? Äldre har mer läkemedelskomplikationer och mänskligt sett är det god ekonomi att förebygga sådana skador.
Hon tycker att det vore en lycka om den senaste läkemedelsutredningen gick in på sådana frågor och frigjorde sig från revirtänkande när det gäller de olika professionerna.
Det finns studier på sjukhem som bekräftar att när man bildar team med läkare, sköterska och apotekare som håller koll på läkemedelslistorna blir det ett betydande antal läkemedelsordinationer som ändrades. Man har också hittat läkemedelsordinationer som inte är till för patienten utan för personalen, som lugnande medel och sömnmedel vilket är rent oetiskt, menar hon. Dialogen med patienter och anhöriga är väldigt viktig. Man måste lyssna på dem och respektera deras synpunkter.

Opinionsstöd behövs
? Att vi sitter i den sits vi gör beror också mycket på oklar gräns mellan professionen och politikerna, säger hon. Politiker ska fatta beslut om budget  och målsättning, men man ska inte gå in och ändra vid första opinionsstorm.
När det gäller subventionssystemet tycker hon att man bör tänka efter mer ordentligt hur det ska utformas. Det har varit för många brandkårsutryckningar och systemet har lappats gång efter annan. Den politiska makten behöver opinionsstöd när man ska ändra strukturen i hälso- och sjukvården, annars tar det ofelbart stopp när någon grupp protesterar.
? Vi håller på att hamna i en alldeles förlegad hälso- och sjukvårdsstruktur. Den politiska makten främst på landstings- och kommunnivå behöver stöd av pensionärsorganisationerna när det gäller förändringsarbete som ska gagna de äldre, säger hon.
Pensionärsförbunden har regelbundna kontakter med socialministern och statsministern i frågor om vård av äldre och där ser hon styrkan av att ha en bra kunskapsbas, något som sjukvårdspolitiker på riksnivå mycket sällan har.
En del av tryggheten på äldre dar är också att kunna få vård till en rimlig kostnad. Som högkostnadsskyddet är utformat idag är det första utköpet alltför kännbart, menar Barbro Westerholm.
? Jag har visserligen varit med och röstat igenom högkostnadsskyddet, men när jag ser konsekvenserna av det så tycker jag att det måste ändras, säger hon. Systemet måste göras om så att man inte hickar till eller låter bli att hämta ut sin medicin och det får inte vara ett sådant system att det leder till hamstring.
Barbro Westerholm har följt läkemedelsförmånen sedan 1963 när hon började på Medicinalstyrelsen. Hon menar att den politiska makten allt sedan dess har tagit beslut åt fel håll.
? Varje gång man har tyckt att läkemedelsnotan är för hög har man vidtagit åtgärder som ökar konsumentens kostnad för läkemedel i stället för att rikta in åtgärderna på det som verkligen skapar kostnaderna; läkarnas förskrivningsmönster och incitamentet för enskilda att bunkra upp, säger hon.

? Vi var en helt enig styrelse när vi fattade beslut om hur vi ska arbeta vidare med mångfaldsfrågorna, säger Apotekets styrelseordförande Jan Bergkvist. Styrelsen ser det som en viktig uppgift för framtiden och i nästa års verksamhetsplan ska arbetet konkretiseras ytterligare.
I höst ska de lokala apotekscheferna och fackliga företrädarna på apoteken i Stockholm gå en gemensam utbildning om den nya lagstiftningen mot etnisk diskriminering. I utbildningen kommer bland andra diskrimineringsombudsmannen (DO) att delta.
I slutet av oktober kommer rekryteringshandläggarna på landets alla apotek att kallas till möte i Stockholm. Då ska man bland annat diskutera rekrytering utifrån mångfaldsperspektivet. DO ska vara med och föreläsa om tillämpningen av lagen mot etnisk diskriminering.
De fackliga organisationerna har också inbjudits att delta i arbetsgrupper tillsammans med arbetsgivaren om hur mångfalden och icke-diskriminering ska bli verklighet inom Apoteket.
Det är några konkreta resultat för att komma tillrätta med etnisk diskriminering inom Apoteket som Läkemedelsvärlden berättade om i förra numret (9/99).

Uppgörelse klar
I förra numret berättade Läkemedelsvärlden om den diskriminering apotekaren Cyrus Nazzari och Sveriges Farmacevtförbund, SFF, ansåg att han utsatts för i samband med en tjänstetillsättning.
Vid förhandlingarna konstaterades att fel var begångna. Resultatet blev en uppgörelse där Cyrus Nazzari erbjöds en adekvat anställning och kompensation för den ekonomiska skada han lidit. Cyrus Nazzari har nu tackat ja till en av de erbjudna apotekartjänsterna.

Ska bli ett föredöme
Apotekets styrelse bestämde vid styrelsemötet i mitten av september att företaget ska bli ett föredöme som en arbetsplats där mångfalden är en del av företagskulturen. Ansvariga för mångfaldsarbetet ska utses och dessa ska formulera klara mätbara mål för arbetet. Man ska också tillsätta en referensgrupp med personer från olika etniska grupper och man ska även inhämta andra företags kunskap på området.
En kartläggning av hur rekryteringen av chefer idag går till och hur den interna rörligheten inom företaget ser ut beslutade också styrelsen om. Synliga åtgärder som utbildning och seminarier i mångfaldsfrågor ska också vara en del i arbetet för att göra Apoteket till en arbetsplats där etnisk diskriminering inte förekommer.

Nöjd fackrepresentant
Mohammad Behzadi, SFF:s fackrepresentant i Apotekets styrelse, är liksom ordförande Jan Bergkvist nöjd med direktiven från styrelsen.
? Jag tycker att så här långt har man skött frågan mycket bra, säger han. Men det finns ju fortfarande stötestenar. Till exempel lönesättningen och befattningsbenämningarna.
Fackets kartläggning tyder till exempel på att anställda med ickenordiskt påbrå generellt har lägre lön, vilket man anser vara diskriminerande, medan arbetsgivarens statistik inte visar på någon generell diskriminering. Därför ska fack och arbetsgivare nu ta fram en gemensam lönestatistik.
? På styrelsemötet tog jag upp det faktum att det i alla fall, utom ett, är apotekare med utländska namn som anställts som receptarier. Fackets linje är att har man en apotekarlegitimation så har man rätt till den tjänstetiteln oavsett vilka arbetsuppgifter man utför. Man ska skilja på tjänstebenämning och lön. Om det arbete jag utför är jämställt med receptariearbete så påverkar det lönen men inte min titel. Vi undrar också om det är juridiskt lagligt att frånta någon sin titel?
? Styrelsen gav VD Stefan Carlsson i uppdrag att undersöka möjligheterna att skilja på titel och lönesättning så att den som är legitimerad apotekare får behålla sin tjänstetitel, säger Jan Bergkvist. Han ska inom kort redogöra för resultatet. 

Hälsovårdspersonal i humanitära katastrofområden tvingas alltför ofta kasta bort tid på att sortera bort oanvändbara läkemedel. Upp till två tredjedelar av de läkemedel som doneras till humanitära katastrofområden är oanvändbara, dåligt märkta eller på väg att bli för gamla, påpekade WHO när organisationen i början av månaden kom med nya riktlinjer för donation av läkemedel.
? Det är tre år sedan de första riktlinjerna kom. Men inget tyder på att någon förbättring skett, sade dr Jonathan Quick på WHO.
? Informationen finns. De som donerar läkemedlen borde känna till dem, tillade han.
Ett av de senaste exemplen på resursslöseri kommer från Albanien, där man uppskattar att hälften av de läkemedel som kom till flyktinglägren under Kosovokriget var olämpliga eller odugliga och måste kasseras.
WHO ger i rapporten som medföljer riktlinjerna, totalt 12 punkter, en mängd exempel på läkemedelsdonationer som ställt till besvär i stället för att vara till den nytta givarna hoppats.

Skillnad på medicin och kläder
Välvilliga hjälporganisationer inser inte alltid att läkemedel till skillnad mot kläder och mat kan användas på fel sätt och få motsatt effekt än den tänkta.
De nya riktlinjerna understryker vikten av att läkemedel som doneras är ett önskemål från mottagaren och att givare och mottagare är överens om att de behövs. WHO påpekar också att givarna ska undvika olika måttstockar för kvalitet; är ett läkemedel oacceptabelt i givarlandet är det också oacceptabelt som donation.

Ökade leptinhalter kan bidra till utveckling av hjärtkärlsjukdom. Den slutsatsen drar Stefan Söderberg, hjärtläkare vid institutionen för folkhälsa och klinisk medicin i Umeå i en färsk doktorsavhandling. Han har använt sig av materialet från Västerbottenprojektet och WHO:s Monica-projekt och fann att de som fått antingen hjärtinfarkt eller slaganfall hade de högsta halterna leptin.
Leptin är ett ämne som fungerar som en mättnadsfaktor. Tanken bakom att använda leptin som bantingsmedel är att tillförsel av leptin gör att man blir mindre hungrig. Stefan Söderberg tror dock inte att det fungerar ? feta människor har inte som mössen underskott på leptin. 

För diabetes och fetma
Pharmacia & Upjohn har flera leptinliknande substanser under utveckling som har visat sig verksamma både vid diabetes och fetma. Dessutom fortsätter man med grundforskningsprojekt på området. Mats Lake på Pharmacia & Upjohn är inte oroad av rapporten om leptin och hjärtkärlsjukdom.
? Eftersom leptin bildas i fettvävnad är det självklart att de som är överviktiga också har höga halter av leptin och är man tjock löper man större risk för hjärtkärl sjukdom, säger han. Man har visat att överviktiga människor har någon form av leptinresistens. Detta går att komma över genom att tillföra stora mängder leptin.
Några läkemedelsbolag håller på med kliniska prövningar med leptin men de har inte nått de resultat man väntade sig i början.
? Dessutom måste man injicera leptin, så det lär inte stå sig i konkurrensen med andra substanser som liksom vår substans kan tas oralt, säger Mats Lake. 

Kostnaderna för läkemedel tar allt större utrymme i rapporteringen kring läkemedel. Nu ska även Läkemedelsverket öka sin hälsoekonomiska kompetens. Verket avser att anställa en hälsoekonom med läkemedelsinriktning nästa år.
Något definitivt beslut om den nya tjänsten finns visserligen ännu inte. Först ska budgeten för år 2000 spikas i december månad.
? Kostnaden är mindre än en procent av vår totala budget, så det bör inte bli några problem att få in den nya tjänsten inom den vanliga budgetens ramar. Med en hälsoekonom skulle vår information om läkemedel förbättras avsevärt, säger Björn Beermann, informationsansvarig på Läkemedelsverket.
Proceduren när ett nytt läkemedel godkänns påverkas dock inte av Läkemedelsverkets planer.
? Hälsoekonomi ska ingå i värderingen av godkända läkemedel. Ett läkemedel som inte är kostnadseffektivt godkänns som tidigare om det uppfyller de medicinska kraven. På den punkten blir det ingen förändring, säger Björn Beermann.

Motvikt till industrin
Sedan flera år har läkemedelsföretagen anställt hälsoekonomer. Hälsoekonomiska argument väger tungt när företagen förhandlar om allt högre priser på nya läkemedel. Enbart medicinska data kan hänga fritt i luften om de inte kompletteras med ekonomiska konsekvenser av den nya terapin.
Myndigheter och sjukvården har inte samma kompetens i hälsoekonomi som industrin. Även om läkemedelskommittéerna knyter oberoende hälsoekonomer till sig är den mesta informationen framtagen av företagens experter.
I sina värderingar i läkemedelsmonografin kan Läkemedelsverket idag skriva att det nya läkemedlet är ett värdefullt tillskott i terapin, eller konstatera att det inte tillför något nytt.
Framöver kan den medicinska bedömningen kompletteras med en hälsoekonomisk värdering, till exempel att kostnaden för att undvika en hjärtinfarkt med ett nytt läkemedel är 1 miljon kronor. Eller att några MS-patienter slipper bli beroende av rullstol om många får det senaste läkemedlet.

Väcker nya frågor
Men hälsoekonomiska kunskaper leder också till nya svåra frågor om prioriteringar.
? Man behöver exempelvis behandla 12?13 MS-patienter i två år med interferon beta-1b för att en patient ska slippa rullstolen. Läkemedelskostnaden blir 2,7 miljoner kronor. Är samhället berett att ta den kostnaden? frågar Björn Beermann.
Den hälsoekonomiska analysen bör inte stanna där gränsen för sjukvårdens och landstingens ansvar upphör. De ekonomiska besparingarna av nya läkemedel uppstår ofta på andra håll ute i samhället.
100 miljoner kronor i läkemedelskostnad kan motsvaras av 150 miljoner kronor lägre utgifter i sjukförsäkringssystemet, eller minskad närvaro på sjukhem i kommunal regi. Det vill säga en ren samhällsekonomisk förtjänst samtidigt som landstingen går med ?förlust?.

När Landstinget Gävleborg samordnade rekommendationslistor från tre tidigare läkemedelskommittéer till en enda valdes Doxyferm som enda doxycyklinpreparat. Detta beslut upprörde Scand Pharm som säljer konkurrenten Doryx.
Företaget skickade ut ett brev som innehöll felaktigheter och okontrollerade citat till läkare i länet. Brev med liknande innehåll skickades också ut i andra delar av landet.
? Det är ett övertramp. Vi beslutar själva vilka läkemedel vi rekommenderar, säger Stefan Back, överläkare på medicinkliniken, Länssjukhuset i Gävle, och ordförande i läkemedelskommittén.
Brevet kan få dramatiska konsekvenser för företaget.
? Flera läkare har sagt spontant att de nu slutar använda läkemedel från Scand Pharm. Det är märkligt att företagsledningen låter ett sådant brev gå ut. Vi vill inte ha något att göra med ett företag som agerat så oseriöst, säger Stefan Back.
Läkemedelsindustrins informationsgranskningsman, IGM, konstaterar att brevet är försåtligt vilseledande och antyder att Doryx rekommenderas av flertalet kommittéer. Endast åtta av 29 läkemedelskommittéer rekommenderar Doryx, medan 21 rekommenderar Doxyferm.

?Märkligt val?
I brevet skrev produktchefen Sven-Erik Dotzsky att det var märkligt att kommittén valde bort Doryx. Andra närliggande kommittéer hade nämligen i stället bytt ut Doxyferm mot Doryx på grund av att ?Doxyferm har en mycket dålig absorption hos patienter med hypo/achyli. Det är tveksamt om den ger klinisk effekt hos dessa?? (hypo/achyli, svag magsaftsbildning, leder till förhöjt pH i magsäcken.)
I brevet påstås att Uppsala län bedömde att serumkoncentrationer med Doxyferm hos patienter med förhöjt mag-pH inte är tillräckliga för klinisk effekt på Hemophilus influenzae.
Uttalandet tillskrivs Otto Cars, klinikchef vid infektionskliniken, Akademiska sjukhuset samt den lokala STRAMA-gruppen. Han fick först på omvägar reda på att han citerats i brevet.

?Häpnadsväckande?
? Häpnadsväckande! Påståendena är fullständigt gripna ur luften. Och företaget kontaktade aldrig mig innan brevet skickades ut, säger han.
Dessutom deltog han inte i den expertgrupp som utarbetade beslutet om doxycyklinpreparat i Uppsala län.
Sven Jakobson, anestesiläkare på Akademiska sjukhuset, är numera ordförande i Uppsala läns läkemedelskommitté.
? Doxyferm valdes bort på grund av misstanken att det resorberades sämre hos akyliker än Vibramycin och Doryx. Eftersom Doryx var billigare än Vibramycin valdes Doryx, säger Sven Jakobson.
? Men sedan har det förts fram farhågor att Doryx kan leda till frätskador om kapseln fastnar i matstrupen. Detta finns också med i bilden när vi nu tar ställning till hela rekommendationslistan, säger han.
IGM skriver att även om Doxyferm i en studie visat en nedsatt absorption hos patienter som behandlats med syrahämning så är det tveksamt vilken klinisk betydelse detta har.

Brev i hetsigt läge
Sven-Erik Dotzsky ångrar sitt brev.
? Det var alldeles för skarpt formulerat och min avsikt var inte att kritisera. Jag borde ha kontaktat Otto Cars innan jag skrev brevet. Jag har bett om ursäkt och har lärt mig en läxa. Jag kommer aldrig att göra om misstaget, säger han.
Brevet skrevs i ett ?hetsigt läge?. Både Gävleborg och Skåne samordnade lokala rekommendationslistor till en enda.
? Kommittéernas inflytande på förskrivningen ökar och man får mycket gratis om man hamnar på listan, säger Sven-Erik Dotzsky. 

Stockholms läns landsting hoppas spara hundra miljoner kronor på att teckna avtal om rabatt på receptläkemedel som ingår i läkemedelssubventionen. Men läkemedelsföretagen är kritiska, liksom Landstingsförbundet, Riksförsäkringsverket och Nämnden för offentlig upphandling.
  ? Det här har inte lagligt stöd. Och om det över huvud är någon som ska ha någon rabatt är det staten ? och absolut inte landstingen, säger Håkan Mandahl, vice VD för Läkemedelsindustriföreningen LIF.
? Även om vi tycker att det är önskvärt att minska kostnaderna så finns det ingen täckning för den här metoden i gällande lagstiftning, säger Eva Sveman, jurist på Landstingsförbundet och ledamot i Nämnden för offentlig upphandling.
? En begäran om bonus är inte förenligt med lagen. Läkemedel i öppenvård ska ha enhetliga priser över hela landet, säger Catharina Lindberg, chef för Riksförsäkringsverkets läkemedelsenhet.
? Stockholms prisförfrågan bygger på en modell som ännu inte har stöd i lagen, utan finns med som ett förslag i Sven-Olof Karlssons betänkande om prissättning på läkemedel, säger Michael Slavicek, kammarrättsassessor på Nämnden för offentlig upphandling.
Rabatter på läkemedel som ingår i läkemedelssubventionen vore endast tillåtna om lagen hade talat om tak- eller högstapriser. Men på den punkten är lagen om högkostnadsskydd otvetydig ? det kan finnas enbart ett pris på ett subventionerat läkemedel.

?Ingen upphandling?
Stockholmslandstinget har länge agerat för fri prissättning och upphandling av hela läkemedelsanvändningen.  Men enligt landstinget är en ?prisförfrågan? inte detsamma som en upphandling, även om svar på förfrågan ska behandlas på ett ?upphandlingsliknande sätt?.
? Vi har skickat ut en prisförfrågan och vill träffa avtal för år 2000 om en bonus för läkemedel som rekommenderas på den nya baslista som vi tar fram under hösten, säger Bengt Blomberg, tillförordnad ekonomidirektör i koncernledningen för Stockholms läns landsting.
Enligt Rune Axelsson, upphandlingsansvarig i Stockholmslandstinget, hoppades sjukvårdsledningen spara 100 miljoner kronor. I fjol var besparingen några få miljoner kronor.
Eftersom landstinget inte fått in så många svar som man hoppats, tror inte Rune Axelsson man når 100 miljoner kronor denna gång. Men potentialen kan vara ännu större.
? Om vi så småningom får en till stånd fungerande läkemedelsmarknad tror jag att vi på sikt kan sänka kostnaderna med några hundra miljoner kronor varje år, säger han.

?Noga med etiken?
Prisförfrågan skickades ut den 1 juni och förslagen från företagen skulle vara insända den 30 augusti. Landstinget ville alltså veta vilka priser som kan reduceras innan läkemedelsexperterna sammanställer sina förslag. Kan inte kopplingen till rekommendationslistan upplevas som utpressning?
? Nej, inte alls, snarare vanlig konkurrens. Vi är väldigt noga med att använda samma etik som i en upphandling, säger Bengt Blomberg.
Stockholmslandstinget hävdar att prisförfrågan ?på intet sätt berör? varken lagen om högkostnadsskydd, eller att det faktum att det är Riksförsäkringsverket som fastställer de förmånsgrundande priserna på läkemedel.
Enligt förfrågan ska bonusen räknas fram utifrån den del av läkemedelskostnaden som sjukvårdshuvudmännen svarar för. Den samlade bonusen ska sedan betalas in till landstinget i januari 2001.
? Patientandelen blir exakt densamma med vår konstruktion, säger Bengt Blomberg.
Håkan Mandahl, Läkemedelsindustriföreningen, säger att årets prisförfrågan i sak inte ändrats sedan förra året ? och den kritiserades av bland andra Nämnden för offentlig upphandling. Därför står LIF kvar vid sin kritik, även om man inte kan styra sina medlemsföretag.

Riskerar prissänkning
De företag som är beredda att teckna avtal med Stockholmslandstinget begår inte något brott. Däremot hotar en annan risk ? prissänkningar.
? Om ett företag kan träffa ett avtal där ett landsting erbjuds ett lägre pris, oavsett om det är i form av en bonus eller rabatt, tar vi upp en diskussion med företaget i fråga, säger Catharina Lindberg, Riksförsäkringsverket.
Företaget har då två alternativ. Det ena är att lyfta ut det aktuella läkemedlet ur förmånssystemet och därmed kunna sätta priset utan myndighetens inblandning. Detta har skett ett 50-tal gånger under de senaste åren.
Det andra är att komma överens med Riksförsäkringsverket om ett lägre pris som ska vara detsamma för samtliga landsting. Det har skett cirka tio gånger hittills. 

Det talas mycket om läkemedelskostnader idag. Fokus ligger på de nya och mycket dyra preparaten. Det sägs att Viagra kommer att kosta si och så mycket och att Xenical kommer att spräcka landstingens läkemedelsbudget.
Men istället för att fokusera på de nya och dyra preparaten borde man fokusera på är de gamla och dyra patienterna. Det är ett relativt fåtal patienter som svarar för över 80 procent av läkemedelsförbrukningen i Sverige och ett stort antal av dessa är äldre.
Under 90-talet har många med insikt i svensk äldrevård vittnat om att läkemedelsbehandlingen av patienter på sjukhem, servicehus och i olika former av hemsjukvård har spårat ur. Flera olika läkare behandlar patienterna för olika symtom vilket dels leder till fler förskrivna läkemedel och dels till fler biverkningar, som i sin tur behandlas med nya läkemedel. Ett inte ovanligt exempel är äldre patienter som står på 20?30 olika läkemedel. Att detta inte kan vara god läkemedelsbehandling kan var och en inse. Och även om det sannolikt är ett fåtal patienter som står på 20?30 läkemedel, eller mer, så är bara det faktum att någon gör det bevis på att situationen inte är under kontroll.
Orsakerna till att det ser ut så här är dels den bristfälliga organisationsstrukturen som man skapat för vård av äldre och dels att det är betydligt svårare att sätta ut ett läkemedel, som någon annan läkare har satt in än vad det är att sätta in ett nytt.
Resultatet blir övermedicinerade äldre med ökad risk för biverkningar. Biverkningarna leder sedan i sin tur till dyra sjukhusinläggningar. Studier har visat att cirka 10 procent av sjukhusinläggningarna bland äldre beror på läkemedelsbiverkningar. Många av dessa skulle kunna undvikas med en högre kvalitet i läkemedelsbehandlingen.
Apoteket och landets kommuner har på försök drivit projekt på vissa sjukhem där läkare, medicinskt ansvariga sköterskor, sjukvårdsbiträden och apotekare tillsammans gått igenom patienternas läkemedelsordinationer och granskat och ifrågasatt dem. Resultatet blev färre läkemedel, färre biverkningar och patienter som mådde bättre ? en högre kvalitet på läkemedelsanvändningen, med andra ord.
Genom att göra läkemedelsrevisioner av de äldres läkemedel och rensa ut de läkemedel som inte längre behövs sänker man inte bara läkemedelskostnaden, man minskar också sjukvårdskostnaden genom att förebygga ett antal potentiella sjukhusinläggningar. Och som om detta inte vore nog så kan en läkemedelsrevision avsevärt förbättra allmänstatus för patienten, som många gånger kan vara medicinerade in i förvirring.
Apotekets och kommunernas försöksverksamhet har på vissa håll övergått till en kontinuerlig verksamhet av läkemedelsrevision på sjukhem, medan det på flertalet orter inte har fortsatt. Detta på grund av den otydliga ansvarsfördelningen mellan kommuner och landsting när det gäller läkemedelsbehandling på sjukhem.
Kommunerna, som driver sjukhemmen, anser att frågan om de äldres läkemedelsordinationer är en medicinsk frågeställning och att landstingen ska betala den mertid som genomgångarna tar för sjukvårdspersonalen och apotekaren, medan landstingen å sin sida menar att det är en fråga för kommunerna som huvudmän för sjukhemmen.
Mitt emellan dessa två hamnar de gamla patienterna och antalet läkemedel som de får bara växer. Regeringen bör därför omgående slita tvisten om vem som har ansvaret för de äldres läkemedelsrevision så att de äldres vård blir bättre och pengar kan sparas.

"Tå inte en hel tablett ASA – slicka bara på den". Det är en lustig, men inte orelevant, kommentar till rönen om att en låg kontinuerligt tillförd dos ASA minskade trombocytaktiviteten och därmed ateroskleros och proppbildning. Nu är lågdos ASA standardbehandling för hjärtriskpatienter.
Olika studier har visat att ASA i olika doser skyddar mot stroke. I den aktuella randomiserade, dubbelblinda och kontrollerade studien inkluderades 2 849 patienter som skulle opereras för förträngning i halspulsådern (carotis). Patienter fick ASA i varierande dos (81 mg, 325 mg, 650 mg och 1300 mg) före ingreppet och i tre månader efteråt.
Fall av stroke, hjärtinfarkt och död noterades. I analysen jämfördes de två grupperna som fick låga doser mot dem som fick de höga. Resultaten för de två lägsta doserna skilde sig ej åt signifikant, och detsamma gällde för de två höga doserna.
Av patienterna som fick lågdos ASA fick 3,2 procent stroke jämfört med 6,9 procent för högdosgruppen. 0,9 procent respektive 3,3 procent fick hjärtinfarkt. Totalmortaliteten var 1,6 respektive 2,2 procent.
Författarna varnar för att den effekt som sågs i den här studien för en speciell grupp kanske inte gäller generellt i en långtidsbehandling för att undvika stroke. Omständigheterna kring operationen när halspulsådern opereras och användningen av heparin talar för försiktighet att använda data för patienter som inte ska utsättas för kirurgi i halspulsådern.
I en ledarkommentar ställs frågan varför studien inte inkluderade en placebogrupp. Visserligen finns omfattande belägg för den skyddande effekten av ASA – något som kan leda till synen att det vore oetiskt att ge en grupp placebo. Ledaren efterlyser ändå en förklaring till varför placebogrupp uteslöts.
En annan kommentar rör det faktum att uppföljningstiden enbart var tre månader och att 80 procent av de medicinska händelserna var kopplade till det kirurgiska ingreppet i artärväggen. Vilken bäring har då resultaten för alla andra patienter i
farozonen för en stroke? Trots studieförfattarnas brasklapp anser ledarskribenten att studien torde jaga bort uppfattningen att låga doser av ASA inte är lika effektiva som höga doser när det gäller att förebygga stroke.

THE LANCET 1999;353:2172-3, 2179-84

Inhalerade steroider är förstahandsmedel vid astma, men används även i stor omfattning av patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom, KOL. Dock saknas vetenskapliga bevis för den kliniska effekten för dessa patienter. Visserligen minskar steroider hosta och slembildning, men för KOL-patienterna är önskemålet att åtminstone fördröja den kontinuerliga försämringen av lungornas kapacitet, till exempel uttryckt som FEV 1.
Studien utfördes på ett sjukhus, Hvidovre Hospital, Danmark och omfattade från början 290 patienter rekryterade från en kontinuerlig epidemiologisk undersökning i Köpenhamn. Studien pågick under tre år och var dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad – varannan fick placebo, varannan budesonid. Efter bortfall återstod 203 patienter (109 aktivt behandlade och 94 placebo).
Patienterna hade ingen astma och var i åldern 30-70 år (medelålder 59 år). Deras KOL var mild till moderat. De aktivt behandlade fick först 800 ug budesonid på morgonen och 400 ug på kvällen i sex månader. Under resterande 30 månader fick de 400 ug både morgon och kväll. Läkemedel och placebo gavs med Turbuhaler.
Lungfunktion och andra parametrar mättes var tredje månad. Efter tre år sågs ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Den beräknade årliga försämringen i FEV, var 49,6 mL i placebogruppen och 46,0 mL i den aktivt behandlade.
De subjektiva symtomen förbättrades i båda grupperna, men det var ingen skillnad. Antalet exacerbationer (förvärrat tillstånd) var 155 i budesonidgruppen och 161 i placebogruppen, en ej signifikant skillnad.
Studier av celltyper och mediatorer från lungblåsevätska har visat på tydliga skillnader mellan astma och KOL – något som kanske kan förklara att effekten på KOL kan bli liten för ett läkemedel som effektivt mot astma. Korttidsstudier har dessutom visat liten effekt av steroider på den inflammatoriska processen vid KOL.
Författarna anser att uppdelningen mellan astma och KOL blir än viktigare
i det dagliga kliniska arbetet. Läkare bör betona att rökstopp fortfarande är det enda som hittills visat sig effektivt för att motverka den långsiktiga försämringen
av lungkapaciteten vid KOL.

THE LANCET 1999;353:1819-23
 

En förutsättning för detta är den ökade kunskapen kring enzym- och receptorpolymorfismer. En annan är utvecklingen av ny teknologi för snabb detektion av stora mängder mutationer. De senaste åren har åtskilliga så kallade high-throughput-metoder för mutationsdetektion sett dagens ljus.

DNA-mikrochips
En metod på stark frammarsch är den nya DNA-mikrochip-teknologin som med fördel kan användas för att detektera mutationer i de gener som kodar för viktiga cytokrom P450-enzymer eller läkemedelsreceptorer. Chipsen pionjärutvecklades av det kaliforniska företaget Affymetrix och utgörs av små och behändiga men än så länge dyra miniatyrsystem, uppdelade i ett stort antal celler som innehåller specifika oligonukleotider (se bild).
Dessa konstgjorda DNA-bitar fungerar som sonder som hybridiserar med fluorescensmärkta DNA-prover, beroende på om detta DNA är komplementärt till sondens eller inte. Olika celler på chipset lyser sedan beroende på om patientens DNA är muterat eller omuterat. Klinikanpassade gentester baserade på DNA-mikrochips eller liknande teknologier, inriktade på speciella patientkategorier, är under utveckling inom industrin (se angränsande artikel om Eurona Medical).

"Myndigheter måste driva på"
Trögheten inom den tunga läkemedelsindustrin gentemot denna utveckling har dock varit påtaglig, och optimismen hos Kl-professorerna Folke Sjöqvist, Leif Bertilsson och Magnus Ingelman-Sundberg är inte fullt lika stor som den hos det svenska pionjärföretaget Eurona.
– Tyvärr måste nog myndigheter som Läkemedelsverket och FIDA vara drivande för att få till stånd en utveckling mot genetiskt individanpassad behandling inom den närmaste tiden, säger Magnus Ingelman-Sundberg med tydlig adress till nyutnämnde LIVIV-generaldirektören Gunnar Alvan, som har sitt tjänsterum vägg i vägg med det rum på Huddinge sjukhus där intervjun för Läkemedelsvärlden går av stapeln.

– Generellt sett är gentestning ytterst tveksam om det inte finns någon behandling att tillgå för patienten, säger Hans Lithell, professor och överläkare vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.
Situationen är annorlunda vad gäller de farmakogenetiska tester av vissa läkemedelsmetaboliserande enzym som redan finns, eller de testsystem som Eurona utvecklar. Här finns i regel behandlingsalternativ oberoende av hur testet utfaller.
– När det finns behandlingsalternativ även om testets utfall är "negativt" för patienten, ser jag inga etiska problem med gentestning, säger Hans Lithell.
Att gränsdragningen inte är helt tydlig illustreras dock av det faktum att vissa genetiska varianter av läkernedelsmetaboliserande enzymer också tycks ge en ökad benägenhet att utveckla vissa cancerformer (se tidigare artikel).
Ett genombrott för farmakogenetisk gentestning skulle också innebära ett tillskott till det redan idag ökande flödet av genetisk information i vården. Rädslan för missbruk av denna kunskap tycks onekligen oroa stora delar av allmänheten att döma av den begynnande debatten.

Orphan drug-syndrom?
Hans Lithells resonemang tangerar ett annat problem som farmakogenetiken kan tänkas föra med sig. Medan dagens läkemedel är avsedda för alla patienter inom en viss diagnostisk indikation, kan en tänkbar effekt av farmakogenetisk stratifiering bli att vi får ett större antal små, genetiskt definierade subgrupper av patienter som blir ointressanta för läkemedelsutveckling.
Så länge de gentester som används inte har "icke-behandlingsbar" som alternativ, blir dock denna problematik knappast helt brännande. Restriktivitet hos läkemedelsindustrin inför satsningar på läkemedel för små patientgrupper är knappast heller något nytt fenomen.

Mer än bara gener
Farhågor av en annan typ framfördes bland annat vid ett stort symposium om farmakogenetik i New York förra sommaren (se även Läkemedelsvärlden 9/98). Gör den allt mer "hypade" farmakogenetiken att genetikens del i läkemedelssvaret riskerar att överdrivas? .
– Visst finns det en viss risk för detta. Hur en person svarar på ett läkemedel beror ju inte enbart på genetiska faktorer utan även på patientens ålder, hälsotillstånd, diet, kön, övrig läkemedelsbehandling med mera. Men när det handlar om läkemedel som är substrat för viktiga polymorla läkemedelsmetaboliserande enzymer är genetiken onekligen mycket viktig, säger Magnus Ingelman-Sundberg, professor i molekylär toxikologi vid Karolinska institutet.

Dagens läkemedel är oftast produkter för gigantiska marknader. Efter kostsamma och tidskrävande kliniska prövningar belönas läkernedelsproducenterna i regel med stora patientunderlag, som framför allt under den begränsade patenttiden får finansiera FoUkostnaderna och de övriga utgifterna.
Enligt företagsekonomins fundamenta är förstås allt som hotar att inskränka denna livsviktiga avsättningsmarknad av ondo.
Denna grundsyn har länge präglat den tunga läkemedelsindustrins syn på farmakogenetikens potential i utvecklingen och användningen av läkemedel, och gör det i viss mån fortfarande. Hotet ligger i begreppet stratifiering – patientunderlaget minskar om ett läkemedel bara är användbarr för en subgrupp (stratum) av patienter med en viss genetisk profil. Idag tjänar företagen lika mycket på att sälja ett läkemedel som ger suboptimal effekt med hänsyn till patientens genetik, jämfört med ett som fungerar förträffligt.

Kommersiella möjligheter
Inom industrin har denna konservativa grundsyn länge överskuggat de kommersiella möjligheter som det nya fältet rymmer. En av dessa är potentialen att förbättra produktiviteten i "pipeline".
I dagens läkemedelsutveckling sorteras ju omkring 90 procent av alla läkernedelskandidater bort, och i bästa fall blir "den bästa substansen för de flesta" slutligen ett godkänt läkemedel. Substanser försvinner ofta under utvecklingsprocessen på grund av bristande effektivitet i studiepopulationen som helhet, eller på grund av oacceptabel toxicitet hos en viss andel av befolkningen. Det är enkelt att inse att den arbetstid och energi som läggs på sedermera misslyckade läkernedelskandidater drar ner företagens produktivitet väsentligt.
Många av de läkemedel som hamnar i papperskorgen kan dock mycket väl tänkas ha potential för vissa genetiskt definierade subgrupper av patienter. Företagen skulle alltså genom att utveckla olika läkemedel för olika definierade subpopulationer kunna uppnå en betydligt högre produktivitet i FoU-ledet.
– Farmakogenetiska fördelar i en viss patientundergrupp skulle dessutom kunna tänkas "rädda livet" på äldre läkemedel som är på väg ut från marknaden, säger Claes Wahlestedt, Director of Genomics vid Pharmacia & Upjohn World Wide Research i Bridgewater, USA, och professor vid Centrum för genomforskning vid Karolinska institutet i Stockholm.

Förenklade kliniska prövningar
Farmakogenetiken gör det också möjligt att förkorta dagens ofta tungrodda och tidskrävande kliniska prövningar avsevärt. Vid testning på en selekterad, "genetiskt homogen" population – med samma genetiska karaktäristika som de patienter som sedan ska använda läkemedlet – behövs betydligt färre patienter. Ett misslyckande i en mindre klinisk prövning är förstås heller inte lika finansiellt kännbart som en "fas 111-flopp" i en konventionell, bred läkemedelsprövning.

Terapeutiska portföljer
Istället för att utveckla ett enskilt ledande läkemedel på en indikation i stil med Losec, kan företag i framtiden tänkas utveckla "terapeutiska portföljer" av läkemedel mot en viss sjukdom. Varje medel i portföljen är skräddarsytt för en genetiskt avgränsad undergrupp av den totala patientpopulationen, och har alltså genomgått mindre kostsamma kliniska prövningar än dagens. Ett företag skulle med en dylik portfölj kunna behärska ett terapeutiskt angreppssätt, istället för som idag ett enskilt läkemedel.

Kreativ prissättning?
De flesta bedömare är överens om att genetiskt individanpassade läkemedel har potential att ge vinster för patienterna i form av effektivare läkemedelsbehandling med färre biverkningar. Företagens skepsis bottnar alltså främst i risken för ekonomiska förluster till följd av stratifiering och mindre avsättningsmarknader för läkemedlen.
Men man kan också vända på resonemanget. En inte alltför vågad gissning är att genetiskt individanpassad läkemedelsbehandling kan förväntas bidra till att minska samhällets totala vårdnota. Om nu läkemedelsindustrin aktivt bidrar till denna utveckling, betraktar nog de flesta det som legitimt att de också får betalt för detta. Kanske kan de läkemedelsföretag som med farmakogenetikens hjälp utvecklar effektivare läkemedel med mindre biverkningar, med myndigheternas goda minne konstruera prissättningssystem som ger dem betalt för de samhällsvinster som deras nya medel frigör.

Vägval
Tveklöst står de stora jättarna inför ett vägval kring millennieskiftet. Ska man börja införliva farmakogenetiska studier i sina kliniska prövningar eller inte?
– Idag följer företagen förstås utvecklingen, men än så länge kör de flesta på i gamla hjulspår. Min uppfattning att det bör finnas utrymme för d att vara mer proaktiva på områd även om en viss försiktighet ka vara berättigad. Om man inte tar initiati et själv tar någon annan det förr eller senare, säger Claes Wahlestedt.
De flesta av läkemedelsjättarna har insett fältets potential, och åtminstone börjat sondera terrängen. Vissa har i likhet med Genentech (se nedan) börjat inkorporera farmakogenetiska studier i sina läkemedelsutvecklingsprogram. Ett första steg som några företag tagit är att inom ramen för traditionella prospektiva studier samtidigt studera genetiskt definierade subgrupper; i första hand är det förstås ekonomiskt intressant med de som kan förväntas reagera bäst på läkemedlet.
Enligt Claes Wahlestedt ligger Pharmacia&Upjohn långt framme när det gäller att använda sig av kunskap om människors genetiska skillnader i läkemedelsutvecklingen.
– Vi har initierat många prekliniska aktiviteter på pharmacogenomics-området och lagt in protokoll som inbegriper genetiska variationer i flera kliniska prövningar, säger Claes Wahlestedt

Insamling av DNA-prover
Av de företag som ännu inte visat något direkt brinnande intresse för farmakogenetik har många åtminstone visat sig tillräckligt intresserade för att samla in DNA från de försökspersoner som deltagit i deras kliniska prövningar.
– Fortfarande tas dock inte DNA-prover regelmässigt vid alla kliniska prövningar. Visserligen kräver hanteringen särskilda tillstånd, men det är ändå ganska anmärkningsvärt att DNA-prover inte tas, säger Claes Wahlestedt.
På finansmarknaden har "läkemedelsjättarna" sedan lång tid gjort sig kända som en konservativ företagsgrupp. Därför är det säkert ett kvalificerat antagande att många på kort sikt kommer att fortsätta på traditionellt vis med satsningar på breda läkemedel för så många patienter som möjligt. Ett brett genomslag och "full satsning" på farmakogenetiken från läkemedelsindustrin kommer enligt de flesta experter knappast att bli verklighet förrän en bra bit in på 2000-talet.

Föregångare
Föregångare saknas dock inte. Farmakogenetisk stratifiering användes exempelvis av amerikanska Genentech i prövningen av trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer (FDA-godkänt 1998). Detta läkemedel är bara avsett för de 25-30 procent av patienterna med bröstcancer som har ett förhöjt uttryck av den så kallade HER2-genen. Trastuzumab utgörs av inonoklonala antikroppar riktade mot HER2-receptorn.
Likaledes är det numera känt att Bristol Myers Squibbs kolesterolsänkande läkemedel pravastatin (Pravachol) i regel bara fungerar hos patienter med vissa varianter av genen för enzymet CETP (Cholesteryl transfer protein).

Het markör
Under testningen av Parke-Davis Alzheimer-läkemedel takrin (Cognex), visade sig medlet bara effektivt hos cirka hälften av patienterna, vilket gjorde godkännandeprocessen lång och kämpig. Så småningom kunde dock professor judes Poirers forskargrupp vid McGill-universitetet i Montreal föra i bevis vad många misstänkt – skillnaden i effektivitet berodde på geneiska faktorer.
Individer med vissa varianter av den så kallade ApoE-genen – speciellt den så kallade ApoE4-varianten – har nedsatt förmåga att reparera skador i CNS. Ungefär hälften av patienterna med Alzheimers sjukdom är ApoE4bärare, och det visade sig att takrin fungerar betydligt bättre (i 83 procent av fallen) hos ApoE4-negativa patienter än ApoE4positiva.
ApoE-test används numera rutinmässigt inom industrin i utvecklingen av nya Alzheimermedel, och markören är förmodligen den "hetaste" och mest avancerade farmakogenetiska tillämpningen med större spridning idag. Detta beror inte minst på att genen även tycks ha betydelse för den kliniska effekten av andra CNSläkemedel. Tester används därför idag på många håll i utvärderingen av läkemedelskandidater på terapiområden som depression, demens, Parkinsons sjukdom, stroke, multipel skleros och ALS.

Sarnarbeten med biotechföretag
Att flera av de större företagen har ett gryende intresse för fältet illustreras av att många av dem på senare tid initierat samarbeten med mindre biotechföretag. Ett exempel är SmithKline Beecham som häromåret tillsammans med Incyte Pharmaceuticals startade molekylärdiagnostikföretaget DiaDexus. Ett annat är Abbott som inlett ett samarbete med det Parisbaserade biotechföretaget Genset.
Inom ramen för det sistnämnda samarbetet analyserar Genset bland annat de DNA-prover som Abbott samlat in i de kliniska prövningarna av antileukotrienen ziteuton mot astma. Mot bakgrund av att omkring tre procent av patienterna som får zileuton drabbas av leverskador, hoppas man genom studien hitta de gener som styr patientens svar på läkemedlet. I bästa fall kan samarbetet utmynna i ett enkelt test som kan användas för att förutsäga vilka patienter som kan väntas råka ut för denna biverkan av zileuton så att dessa kan ges annan behandling.

Alzheimer och schizofreni
Inom vilka terapiområden kommer företagen att satsa på genetiskt skräddarsydda läkemedel i framtiden? Farmakogenetisk subgruppering förstås allra mest applicerbar på sjukdomar med tydlig genetisk koppling, och där relativt få gener är inblandade, exempelvis hemofili och cystisk fibros.
– Dessa patientgrupper är emellertid ofta små och har tyvärr ett begränsat kommersiellt intresse. Alzheimers sjukdom, stroke och schizofreni är andra sjukdomar vars genetiska komponenter idag är otvetydiga och här finns onekligen en kommersiell potential för individualiserad behandling baserad på olika genotyper, säger Claes Wahlestedt.

Snabb utveckling
Idag kartläggs och upptäcks i snabb takt allt fler genetiska faktorer som i olika utsträckning orsakar eller styr sjukdomsförlopp och läkemedelseffekter. Detta möjliggör hela tiden nya tänkbara farmakogenetiska stratifieringar, och det är svårt att förutse om nya genetiska upptäckter står för dörren. Detta är några av orsakerna till att många företag – exempelvis GlaxoWellcome – ännu avvaktar med att analysera sina insamlade DNA-data tills en fullständig SNP-karta (SNP = Single nucleotide polymorphism) över hela det humana genomet finns tillgänglig.
– Analys av en enskild viktig, funktionellt definierad SN1` kan läggas in i ett läkemedelsutvecklingsprogram, men att ha med tio stycken är förstås svårare och mer begränsande från en kommersiell utgångspunkt, säger Claes Wahlestedt.

Många bedömare tror inte pa något stort genombrott för farmakogenetiken inom den allra närmaste framtiden. Är Eurona för tidigt ute?
– Nej, vi anser inte det, racer har redan börjat. Bara under det senaste året har många nya studier publicerats som visar den stora genetiska variabilitet som finns hos gener relaterade till sjukdom eller lakemedelsrespons. Farmakogenetiska tester har sedan länge funnits tillgängliga för att identifiera varianter av läkernedelsmetaboliserande enzymer, och nu börjar vi se allt fler tester som rör polymorfismer i läkernedels målmolekyler. Själva arbetar vi med att sammanställa och publicera egna resultat rörande polymorfismer i RA-AS-systernets gener och genetiska signaturer som är korrelerade till effekten av ACE-hämmare vid hypertoni, säger Tommy Lewander.
– Dessutom har många stora läkernedelsindustrier, exempelvis SmitliKline Beecham och GlaxoWellcome, redan byggt upp avdelningar för farmakogenetik i sin organisation.

Möjligt hävda högre pris
Hur försöker då Eurona övertyga storindustrin om att satsa på farmakogenetik och inleda samarbete med företaget? Farmakogenetiken är ju något som traditionellt mötts av skepsis från storindustrin, som ju tjänar lika mycket på suboptimalt använda läkemedel.
– För många stora läkemedetsgrupper, till exempel antipsykotika, antidepressiva och hypertommedell är en rimlig responsfrekvens omkring 50-60 procent. Det är alltså en stor fördel om man kan prediktera vilket medel som har störst sannolikhet att ha effekt för den enskilde, säger Tommy Lewander.
– Ett företag som kan tillhandahålla ett verktyg för att kunna utföra en sådan prediktion, kan givetvis hävda att medlet har en mycket bättre effekt i en viss patientgrupp. Därmed kan man hävda ett högre pris baserat på hälsockonomiska studier.
– Situationen blir ännu enklare om ett läkemedel inte alls ger effekt hos en subgrupp, som i fallet med det amerikanska bröstcancerpreparatet trastuzumab (se angränsande artikel). Här har Genentech utvecklat ett test som predikterar respons eller icke-respons, och den produktens pris är mycket högt.
Trots att Eurona ännu inte har några samarbetspartners inom läkemedelsindustrin, är Tommy Lewander hoppfull inför framtiden.
– Det är först under det senaste halvåret som vi börjat fokusera på kontakter med läkemedelsindustrin. Tidigare har vi kraftsamlat kring att ta fram resultat som stöder företagets koncept, och dessa har vi nu. För närvarande pågår ett flertal diskussioner med olika läkemedelsföretag både inom och utom Sverige kring olika typer av samarbeten. Något sådant har dock ännu inte kommit till stånd, säger Tommy Lewander.

Skräddarsydd läkemedelsbehandling baserad på patientens arvsanlag är Uppsalaföretaget Eurona Medicals affärsidé (se även Läkemedelsvärlden 4/98).
Företaget kan ses som en representant för det allt större antal nischföretag – Variagenics, Genset, Milennium och Hexagen är föregångare i andra länder – som har farmakogenetiken som verksamhetsfält.

Test på gång
En del av Euronas verksamhet handlar om att utveckla det man kallar "Genetic Signature Assays", gentest för bestämning av kombinationer av arvsanlag som har betydelse för svaret på en viss läkemedelsbehandling. Under senhösten hoppas företaget kunna lansera sitt första test i Sverige. Tester förutsäger vilka hypertonipatienter som kan tänkas passa för behandling med ACE-hämmare.

Kommersialiseringsfas
Eurona bildades 1994 och har idag över 70 anställda, men ännu ingen produkt på marknaden. Man har nyligen lämnat en utvecklingsfas för en avgörande kommersialiseringsfas; sedan i januari försöker företaget förankra sina idéer hos läkemedelsindustrin.
– Vi diskuterar olika typer av samarbetsprojekt med industrin. Det gäller allt från substanser i preklinisk och klinisk utveckling till redan marknadsförda läkemedel, säger Tommy Lewander, forskningschef på Eurona.

Genetiska signaturer
Potentiella prekliniska samarbeten ellan Eurona och läkemedelsindustrin gäller i första hand studier av variabilitet i gener som kodar för olika läkemedels receptorproteiner. För medel i klinisk utveckling tillkommer studier av genetisk variabilitet i andra gerier i samma funktionella eller metaboliska system som målmolekylen.
– Avsikten är här att identifiera "genetiska signaturer" som korrelerar med det kliniska utfaller i fas Ii, och som sedan kan utnyttjas för stratifiering av patientmaterial i fas 111, säger Tommy Lewander.
För läkemedel som redan finns på marknaden utför Eurona huvudsakligen egna studier för att utveckla läkemedelsresponstester. Dessa avser man marknadsföra i egen regi eller i samarbete med labservice och/eller diagnostikaföretag.
– Vi har även noterat ett ökande intresse för samarbete kring marknadsförda produkter från läkemedelsindustrins sida. Här finns potential för att nischa ett läkemedel eller förlänga dess livscykel genom att fokusera på den patientgrupp som har mest nytta av preparatet, säger Tommy Lewander.

0m man närmar sig området farmakokinetik är det omöjligt att undgå det omfattande cytokrom P450-systemet, ett stort antal närbesläktade läkemedelsmetaboliserande enzymer som finns i störst koncentrationer i levern. Det är svårt att övervärdera enzymkomplexets betydelse – i en stor undersökning genomförd 1997 visade det sig att uppemot 60 procent av 315 undersökta läkemedel huvudsakligen elimineras i så kallad fas1-reaktion med hjälp av cytokrom P450-enzymer.
Omkring 40 procent av denna cytokrom P450-beroende läkernedelsmetabolism utförs av så kallade polymorfa enzymer, d v s enzymer som kan föreligga i olika genetiska varianter hos olika individer. Detta kan leda till varierande svar på läkemedelsbehandling, något som ända sedan disciplinens födelse på I 950-talet intresserat åtskilliga – inte minst svenska – forskargrupper.

Tvådelad distributionskurva
Mycket i farmakokinetikens och genetikens gränsland handlar alltså om cytokrom P450-enzymer, men den första stora upptäckten på området kom 1960 och gällde den så kallade acetyleringspolymorfismen. Förgrundsfiguren på området David Price Evans från universitetet i Liverpool och medarbetare observerade en svårförklarad tvådelad distributionskurva av plasmakoncentrationerna av tbc-läkemedlet isoniazid i en patientgrupp. Medlet elimineras huvudsakligen genom acetylermg i levern, och forskarna kunde sedermera karaktärisera omkring en tredjedel av patienterna som snabba acetylerare, och två tredjedelar som långsamma.
Idag är acetyleringspolymorfismen välstuderad; man känner till att den bland annat påverkar metabolismen av välkända läkemedel som nitrazepam, hydralazin, klonazepam och koffein. Många undersökningar tyder på ett samband mellan vissa former av det aktuella enzymet och risken att drabbas av blåscancer, på grund av enzymets förmåga att acetylera carcinogena heterocykliska aminer.

Tvillingstudier
En rad studier av variabilitet i läkemedelsmetabolism kom sedan igång på 1960talet tack vare utvecklingen av analytiska metoder för mätning av låga plasmakoncentrationer av läkemedel. I forskningsfronten befann sig bland andra Folke Sjöqvist, professor i klinisk farmakologi vid Karolinska institutet. Hans forskargrupp studerade bland annat det tricykliska antidepressiva läkemedlet nortriptylin. Genom tvillingstudier kunde gruppen konstatera att genetiska faktorer låg bakom de variationer i plasmakoncentrationer som observerades mellan individer som fått samma dos av medlet.
En central polymorfism kom i dagen 1977 när en studie publicerades som visade att en knapp tiondel av försökspersonerna i en grupp bestående av frivilliga brittiska studenter uppnådde betydligt högre plasmanivåer av hypertommedlet kamrater. Fenomenet kunde kopplas till en nedsatt förmåga att hy roxylera läkemedlet, något som sker med hjälp av cytokrom P450-enzymet CYP2D6.
Svenska forskare genomförde relativt snart verifierande studier som visade att plasmakoncentrationerna av det antidepressiva medlet desipramin fördelade sig på ett liknande sätt.
CYP2D6 har sedermera visat sig ansvara för uppemot 30 procent av all cytokrom P450-beroende läkemedelsmetabolism. Enzymet oxiderar bland annat många antidepressiva medel, neuroleptika, opioider, och vissa betablockerare.

Metabolism påverkar personlighet
Anmärkningsvärt nog tycks denna metaboliseringsförmåga även vara kopplad till vissa personlighetsdrag. Det har visat sig att långsamma metaboliserare av CYP2D6-substrat uppvisar kreativitet och framåtanda i större utsträckning än
snabbmetaboliserande individer. De kontroversiella forskningsresultaten har dock än så länge bara visats i en enskild studie.
– Den mest sannolika tolkningen är att enzymet, som finns i hjärnan, också metaboliserar någon viktig endogen substans i CNS. Man bör dock komma ihåg att denna metaboliseringsförmåga bara är en av många faktorer som styr personligheten, säger Leif Bertilsson, professor i klinisk farmakologi vid Huddinge sjukhus/Karolinska institutet.

Unik patient på Danderyd
Ett svenskt bidrag till kunskapen om CYP2D6-medierad läkemedelsmetabolism gjordes på Danderyds sjukhus 1985. En patient som bevisligen fatt det antidepressiva läkemedlet nortriptylin – metaboliterna kunde detekteras i urinen – fick ingen som helst effekt av läkemedlet. Mätning av plasmakoncentrationen avslöjade "homeopatiska" nivåer av modersubstansen.
Händelsen publicerades av Leif Bertilsson m fl som en kuriös fallrapport, men efter diverse gråa hår hittade forskarna ledtrådar som åtta år senare ledde till den molekylära förklaringen till företeelsen. Patienten visade sig vara en hypersnabb metaboliserare till följd av flera kopior av genen för CYP2D6. De svenska forskarna var först i världen att karaktärisera detta fenomen inom läkemedelsmetabolismen – stabilt nedärvd genamplifikation – och man kunde förklara fenomenet ultrasnabb läkemedelsmetabolism molekylärgenetiskt. I en studie av docenterna Inger Johansson och Maria-Liisa Dahl har familjer med ända upp till 13 kopior av CYP2D6-genen påträffats.
– Danderydfallet illustrerar något som förmodligen är vanligt. Patienter som gör gällande att den medicin de får inte ger någon effekt kan mycket väl visa sig metabolisera läkemedlet på ett avvikande sätt, vilket gör att effekten blir suboptimal eller obefintlig. Genetiska faktorer ligger säkerligen bakom många missförstånd i vården, säger Folke Sjöqvist.

Fruktbart samarbete
Upptäckten exemplifierar det fruktbara samarbete mellan klinik och genetik som präglat den svenska forskningen på detta område. Folke Sjöqvists forskargrupp har länge studerat avvikande läkemedelsmetabolism genom kliniknära forskning på Huddinge sjukhus. I över tio år har gruppen samarbetat med Magnus IngelmanSundbergs mer prekliniskt och molekylärbiologiskt inriktade forskargrupp vid enheten för molekylär toxikologi, Karolinska institutet, som ofta funnit de genetiska förklaringarna till de fenomen som Folke Sjöqvists grupp observerat.

Folkvandringar
Duplikation av CYP2D6-genen förekommer hos en eller två av hundra svenskar, men är betydligt vanligare i vissa andra delar av världen (se karta). I Spanien finns fenomenet hos 7-10 procent av befolkningen och i Etiopien hos uppemot 30 procent av invånarna. Denna geografiska fördelning har gett upphov till forskarteorier med evolutionära förtecken.
– Lipofila baser, exempelvis alkaloider, metaboliseras i stor utsträckning av CYP2D6. Dieten i delar av Afrika innehåller troligen mycket alkaloider. Individer med flera genkopior har sannolikt klarat sig bättre genom att de bättre kan avgifta dessa ämnen, och därför har de kunnat tillgodogöra sig mer föda och uppnå reproduktiv ålder. Sannolikt kan folkvandringar sedan förklara frekvenstalen i Sydeuropa och Amerika, säger Magnus Ingelman-Sundberg, professor i molekylär toxikologi vid Institutet för miljömedicin, Karolinska institutet.

Resistens var enzymbrist
Förutom CYP2D6-polymorfismen och duplikationsfenornenet, har funktionella polymorfismer även karaktäriserats av de svenska forskarna vad gäller de viktiga cytokrom P450-enzymen CYP2C9 och CYP2CI9.
Det senare enzymet metaboliserar bland annat det "blågula flaggskeppet" omeprazol, och polymorfismens betydelse i detta sammanhang har nyligen detaljstuderats av Mohamed Sagar i ett avhandlingsarbete vid Karolinska institutet.
Omkring tre procent av kaukasierna metaboliserar omeprazol långsamt, vilket ger högre plasmakoncentrationer och en större risk för biverkningar. Mohamed Sågar föreslår följaktligen i sin avhandling att genotypning med avseende på CYP2CI9 skulle kunna vara relevant inför långtidsbehandling med omeprazol.
CYP2C19 är också nödvändigt för omvandlingen av malariamedlet proguanil, som är en så kallad prodrug, till den aktiva formen cykloguanil. En klassisk farmakogenetisk observation gjordes på en tropisk ögrupp där malaria var ett problem, men där hela den inhemska befolkningen tycktes vara resistenta mot proguanil. Sedermera visade det sig att maj . oriteten av öborna helt saknade CYP2CI9, vilket gjorde dem till långsamma metab(>liserare (eller i detta fall "långsamma aktiverare") av malariamedlet.
Det kvantitativt viktigaste cytokrom P450-enzymet är CYP3A4. Här har man dock trots stor forskarmöda inte lyckats hitta någon polymorfism. Förklaringen till detta kan finnas i evolutionshistorien.
– CYP3A4 har ett mycket "promiskuösC substratbindningsställe och har därmed väldigt många möjliga substrat. Enzymet är mycket viktigt för kroppens avgiftning. Sannolikt har individer med eventuella polymorfismer selekterats bort för länge sedan, säger Magnus IngelmanSundberg.

Snabba européer
Etniskt relaterade skillnader i metaboliseringsförmåga är inte ovanliga (se tabell). Mest välkänd är kanske den hos asiater ofta förekommande avsaknaden av den så kallade högaffinitetsformen av det alkoholmetaboliserande enzymet alkoholdehydrogenas, som medför en överkänslighet för alkohol. Vad gäller läkemedel har asiater och afrikaner generellt sett en långsammare metabolism än kaukasier.
– Efter kulturrevolutionen i Kina kom många kinesiska farmakologer till väst för att studera. Då som nu var doseringen av läkemedel generellt sett lägre i Kina än här. Då trodde de flesta att detta berodde på att kineser i regel har en lägre kroppsvikt än européer, säger Folke Sjöqvist.
– Men detta visade sig inte räcka som förklaring, ofta är dosen så låg som hälften av den här hemma. Idag vet vi att fenomenet i stor utsträckning har att göra med genetiska skillnader i förmågan att metabolisera läkemedel. De "kinesiska" mutationerna i CYP2D6 har exempelvis kartlagts i detalj.
På grund av dessa etniskt betingade variationer är resultat från kliniska prövningar utförda i västvärlden inte alltid överförbara till exempelvis Asien.
– I många länder har myndigheterna med ansvar för godkännanden av läkemedel nu börjat få upp ögonen för de här skillnaderna. Det behöver dock inte alltid bli tal om helt nya, gigantiska kliniska prövningar i varje befolkningsgrupp. Om man till exempel i ett europeiskt land noga kartlagt vilka enzymer som är involverade i metabolismen av ett läkemedel, kan man förutse hur en asiatisk
population bör reagera på mediet. Effekt Antagandet kan sedan bekräftas
Genom en mindre studie av en fenotypad studiepopulation i Asien, säger Leif Bertilsson.

Variationer i målmolekyler
Förutom varierande fenotyper av läkemedelsmetaboliserande enzy-
mer finns funktionella polymorfismer även för många proteiner
som är måltavlor för läkemedel. Sådana har exempelvis konstaterats för doparninreceptorer, serotoninreceptorer och verkningsställena för pravastatin och trastuzumab (se angränsande artikel).
– Denna aspekt av farmakogenetiken är fortfarande jungfrulig.
Även om receptorgenetiken är på frammarsch går utvecklingen ganska långsamt. Ett grundproblem är att det handlar om enorma mängder receptorer, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
– De studier som gjorts av variationer i receptorgenetik är hittills mycket begränsade. Men visst finns det förhoppningar att i framtiden kunna knyta ihop vår kunskap om genetiska variationer i uttryck av läkemedelsmetaboliserande enzymer med receptorgenetiken, säger Folke Sjöqvist.

Varierande proteinmängd
Vid sidan av funktionella mutationer i generna för de polymorfa läkemedelsmetaboliserande enzymerna och läkemedlens mottagarproteiner, kan variationer även finnas i de regulatoriska delarna av generna. Dessa DNA-avsnitt ligger ofta uppströms om huvuddelen av genen och styr uttrycket av densamma. Mutationer här påverkar vilken mängd av protemet ifråga som produceras, inte dess utseende. Nyligen upptäckte amerikanska forskare att vissa patienter inte svarar på antileukotrienbehandling på grund av en mutation i ALOX5, det regulatoriska gensegment som styr uttrycket av 5-lipooxygenas (ett enzym som många av antileukotrienerna har som målmolekyl).

Subgrupperingar av sjukdomar
Dessutom finns en ytterligare aspekt av farmakogenetiken som kan påverka svaret på en läkemedelsbehandling – potentialen för genetisk variabilitet i "sjukdomsgenerna".
– Sannolikt kommer sjukdomstillstånd i större utsträckning att kunna subgrupperas i framtiden, beroende på basen av genetisk grund. Också detta kan i många fall bli vägledande för valet av läkemedel, säger Claes Wahlestedt, professor vid Centrum för genomforskning, Karolinska institutet.