Månads arkivering juli 2002

En vuxen människa består av cirka 100 000 miljarder celler. Cellerna består av olika delar, organeller, som är omslutna av membran. I våra celler bildas ständigt en mängd livsviktiga proteiner som måste transporteras ut ur cellen eller till cellens olika beståndsdelar. 
Det var länge en gåta hur stora proteiner kunde tränga igenom dessa membran och hur de kunde hitta till rätt ställe i cellen. I början av 1970 upptäckte Günter Blobel att nybildade proteiner som ska transporteras ut ur cellen har
en inbyggd signal som gör att det styrs till rätt ställe i membranet.

Signalhypotesen
1971 formulerade han en första version av den s k signalhypotesen. Under de följande tjugo åren klarlade han sedan i detalj de molekylära mekanismerna bakom dessa processer. Han visade också att liknande ?adresslappar? dirigerar proteinerna till cellens övriga organeller. Bestämda aminosyrasekvenser (topogena signaler) bestämmer om ett protein ska passera genom ett membran in i en särskild organell, byggas in i membranet eller exporteras ut ur cellen.
Flera ärftliga sjukdomar hos människa orsakas av att dessa signaler och transportmekanismer inte fungerar normalt. Blobels forskningsrön har också bidragit till att man på ett mer effektivt sätt kan använda celler som ?proteinfabriker? för att producera viktiga läkemedel.

Det kliniska värdet av sänkta blodfetthalter har dokumenterats övertygande på senare år. Det har också visat sig ha ett värde att sänka nivåerna ytterligare än vad som sagts tidigare.
Läkemedelsverkets nya behandlingsrekommendationer omfattar främst personer med aterosklerotisk sjukdom eller hög risk att utveckla sjukdom. Där ingår patienter med manifest aterosklerotisk sjukdom, personer med typ-2-diabetes, hypertoni, övervikt, kronisk njursjukdom och rökare. Dessutom ingår personer där nära släktingar haft aterosklerotisk sjukdom som debuterat före 65 år eller har uttalad hyperkolesterolemi (>8,0 mmol/L).
En första motåtgärd är att lägga om kosten ? det vill säga mer grönsaker, frukt, grovt bröd, fisk, magert kött samt raps- och olivolja, samt mindre av feta ostar, grädde, smör, fett kött, kaffebröd och godis. Att motionera regelbundet, undvika rökning och vara måttlig med alkohol tillhör också livsstilsråden.
En nyhet finns också med bland dessa råd ? kokkaffe ska undvikas.

Lägre målnivåer
I tidigare rekommendationer gällde att behandling skulle syfta till att sänka totalkolesterolnivån till högst 5,5 mmol/L. I de nya har gränsen sänkts till 5,0 mmol/L.
? Nya studier har visat det medicinska värdet av att gå ner ytterligare, säger Björn Beermann, Läkemedelsverket.
De nya riktlinjerna betonar också tydligare än de gamla det angelägna att sänka kolesterolnivån för diabetiker. Hjärt-kärlsjukdom är en vanlig komplikation vid typ-2-diabetes och enbart blodglukoskontroll är otillräcklig för att hålla hjärtsjukdomen borta. Den absoluta riskreduktionen med statiner blir därmed särskilt hög bland dessa patienter.
När livsstilsförändringar inte räcker för att kolesterolnivån ska sjunka tillräckligt gäller farmaka. Statiner är förstahandsval bland läkemedel. Det finns fem godkända statiner i Sverige, varav simvastatin (Zocord) och pravastatin (Pravachol) har den mest dokumenterade effekten på sjuklighet och död. Trots det är atorvastatin (Lipitor) den mest använda statinen på vissa håll ? trots att den är den dyraste statinen.
? Man bör i första hand använda statiner med kliniskt dokumenterad effekt på morbiditet och mortalitet, och avvakta med de övriga, säger Björn Beermann.

Kostnadseffektivt sänka kolesterol
Hälsoekonomiska analyser har visat att statiner som sätts in sekundärpreventivt efter hjärtinfarkt, kranskärlsoperation eller angina pectoris är kostnadseffektiva ? det vill säga att kostnaden per vunnet levnadsår är lågt.
Även primärprevention med statiner för personer som löper stor risk  för hjärt-kärlsjukdom är troligen kostnadseffektiv, anser Läkemedelsverket.
? Men vi har fortfarande för lite kunskap för att kunna utfärda några generella rekommendationer när det gäller primärprevention, säger Björn Beermann.

Sveriges Läkarförbund har antagit ett policyprogram för läkemedelsfrågor ?Läkemedel i fokus?.
Förskrivning av läkemedel blir en allt mer krävande uppgift, konstaterar Sveriges Läkarförbund.
Fortbildning i farmakoterapi måste därför kraftigt förstärkas, menar förbundet. När det gäller allmän fortbildning bör det ske genom ökat stöd till läkemedelskomittéerna. I den specialistorienterade delen av fortbildningen ska aktuella forskningsfronter diskuteras och marknadsföringsargument för nya preparat kritiskt granskas.
Förbundet avstyrker alla planer på nationella vårdprogram, man menar att all erfarenhet pekar på att lokala initiativ har störst genomslagskraft.

Läkarrollen värnas
Policyprogrammet handlar mer om läkarnas ställning inom läkemedelsområdet än om att se läkemedel ur ett bredare samhällsperspektiv. Liksom tidigare avvisas alla inskränkningar i den fria förskrivningsrätten.
Generisk förskrivning kan inte accepteras av Läkarförbundet. Om det finns flera likvärdiga alternativ ska läkaren skriva ut det preparat som Läkemedelskommittén rekommenderar. Information om den aktuella listan ska finnas tillgänglig för läkaren vid förskrivningen ? helst på dataskärmen. Genom att läkaren har tillgång till aktuella rekommendationer minskas behovet av att byta ut läkemedel mot ett billigare på apoteket.
Generisk substitution kan dock accepteras om den är aktivt godkänd av förskrivare och om utbytet sker enligt läkemedelskommittén rekommendation.
När det gäller läkemedelsinformation betonar Läkarförbundet att kärnan i informationsgivningen till patienter är mötet patient/läkare. Den information patienten kan behöva vid apoteksexpedieringen eller från annan vårdpersonal ska vara av kompletterande natur, t ex upplysningar om administreringssätt eller rent praktiska råd. 

Konkurrensverket har haft i uppdrag att titta på om ökad konkurrens kan leda till lägre läkemedelskostnader. I rapporten Konkurrens vid försäljning av läkemedel (1999:4) föreslår de en rad åtgärder som ska ge en mer kostnadseffektiv läkemedelsanvändning.

Apoteken bör privatiseras
Konkurrens mellan apoteken kan ge ökade drivkrafter att minska läkemedelskostnaderna genom ökad användning av parallellimporterade läkemedel och generika. Konkurrensverket föreslår att apoteken privatiseras och att det görs genom att som första steg införa ett franchisesystem med staten som franchisegivare.
Fördelar med denna lösning är att man får en successiv övergång till ett nytt system, menar Konkurrensverket. På det sättet får man också mer erfarenhet om förutsättningarna att driva apotek i olika delar av landet ? även i glesbygd. 
Konkurrensverket tycker också att andra företag och detaljister än Apoteket AB ska kunna sälja delar av det receptfria sortimentet. En förutsättning är att tillståndet för försäljning knyts till att personalen har farmaceutisk kompetens. Om man inför ökad konkurrens mellan apoteken blir det också möjligt för sjukvårdshuvudmännen att upphandla sjukhusapotekens tjänster via anbudstävlan.
På en konkurrensmarknad finns högre incitament att bedriva en effektiv verksamhet jämfört med en monopolmarknad, menar Konkurrensverket. Apotek som konkurrerar med varandra kommer att sträva efter att ha så låga inköpskostnader för läkemedel som möjligt. Konkurrensverket tycker dock att läkemedelspriserna ut till kund även fortsättningsvis ska fastställas av en statlig myndighet.
Konkurrensverket påpekar att det är olämpligt att Apoteket har ett direkt inflytande i Tamro. Apoteket äger 18 procent av aktierna och har två representanter i styrelsen. Det ger sämre förutsättningar för konkurrens.

Ökad parallellimport
Konkurrensverket vill att parallellhandeln ska underlättas så mycket som möjligt. Ett förslag är att regeringen ska verka för att ändra reglerna inom EU så att det blir omöjligt för läkemedelsföretagen att marknadsföra olika varianter av samma medel i olika länder för att förhindra parallellimport. Det är inte ovanligt att läkemedelsföretagen skyddar sina läkemedel på en viss marknad genom att göra en smärre modifiering av läkemedlet.
En annan viktig punkt gäller generisk substitution. Konkurrensverket föreslår att referensprissystemet slopas för att öka konkurrensen mellan icke patentskyddade originalläkemedel och generika. Apoteken bör, efter att ha informerat patienten, kunna byta ut ett originalläkemedel mot ett generikum om inte läkaren klart angett att substitution inte får ske.
För att garantera att en skälig andel av apotekens vinst ska komma det allmänna och konsumenterna till del föreslås ett system liknande det man har i Holland där apoteken får behålla en tredjedel av besparingen som görs vid utbytet av läkemedel. 

GlaxoWellcome har lanserat sitt nya läkemedel mot influensa, Relenza (zanamivir). En femdagars kur kostar 210 kronor. Enligt Läkemedelsverkets produktmonografi är medlet ett värdefullt terapeutiskt tillskott.
Zanamivir är det första antivirala läkemedlet mot influensa. Enligt studier kan sjukdomstiden förkortas med 1?2,5 dygn.  Fortfarande saknas belägg för att medlet är effektivt för gamla, astmapatienter och andra högriskpatienter (Scrip 8 oktober).
En begränsning är att zanamivir måste tas inom 48 timmar efter symtomdebut för att ha effekt. De råd som en patient med begynnande influensasymtom får vid kontakt med öppenvården är att avvakta två till tre dagar före läkarbesök. Men då är det för sent att sätta in Relenza.
Det finns tester där sjukhusens viruslab kan ställa diagnos inom några timmar. Flera diagnostikaföretag utvecklar snabbtester som kan ge svar inom 10?15 minuter. Ett av dem, Flu Oia från Orion Diagnostica, utvärderas på Karolinska sjukhuset och Akademiska sjukhuset i Uppsala.

?Bra om rutiner ändras?
Frågan är vilken framtid Relenza har i Sverige med dagens öppenvårdsrutiner. GlaxoWellcome är medveten om problemen.
? Ett innovativt läkemedel som Relenza skapar möjligheter att behandla influensapatienter. Detta innebär att man måste se över sjukvårdens rutiner för dessa patienter, säger Per Lundin, produktchef på GlaxoWellcome.
Sedan länge använda rutiner ändras inte i en handvändning, så GlaxoWellcome hoppas att produktens indikationer utvidgas framöver.
? Relenza är inget alternativ utan kommer alltid att vara ett komplement till vaccin, men enligt en amerikansk studie är zanamivir lika effektivt som vaccinering. En tänkbar användning i framtiden kan vara korttidsprofylax med halva dosen på sjukhem eller i familjer där någon redan insjuknat. Men det finns inga sådana indikationer godkända idag, säger Per Lundin.

Astra hjälper Glaxo
De brittiska myndigheterna har avvisat GlaxoWellcomes krav på att Relenza måste subventioneras av staten. Skälet är att man fruktar att den brittiska statens kostnader för medlet ska bli för hög ? enligt bedömningar skulle kostnaden kunna bli motsvarande 1,5 miljarder kronor för ett läkemedel som anses ha ?modesta? fördelar.
GlaxoWellcome tillbakavisar uppskattningen och hävdar att kostnaderna ett normalt år inte blir mer än motsvarande 150?200 miljoner kronor, och att detta motverkas av lägre sjukvårdskostnader.
Enligt nyhetsbyrån Reuters kommer en kur Relenza att kosta minst 24 pund (motsvarande 325 kronor) i Storbritannien.
GlaxoWellcome har reagerat mycket starkt på beskedet att Relenza ställs utanför subventionssystemet. Styrelsens ordförande Richard Sykes har hotat med att hoppa av från regeringsuppdrag. Tillsammans med chefer för SmithKline Beecham och AstraZeneca har Sykes skrivit ett argt brev till premiärminister Tony Blair, där de hävdar att beslutet kan hota läkemedelsindustrins framtid i Storbritannien. 

I Sverige ska Regeringsrätten avgöra om huruvida parallellimport av Losec-kapslar får ske trots att AstraZeneca dragit tillbaka godkännandet för originalprodukten.
Statens legemiddelkontroll i Norge (motsvarar Läkemedelsverket) har medgett att parallellimportörerna Paranova och Farmagon säljer importerade Losec-kapslar med hänvisning till AstraZenecas marknadsföringstillstånd för Losec Mups.
Myndigheten konstaterar att när Losec Mups godkändes i Norge så skedde det efter en förenklad procedur med hänvisning till dokumentationen för Losec-kapslar.
Enligt myndighetens tolkning av EES-avtalet skulle försäljning av Losec-kapslar endast kunna förbjudas med hänsyn till människors liv och hälsa.

Ingen avgörande skillnad
Läkemedlen har samma aktiva substans, indikation och dosering, biotillgängligheten är densamma och ger samma kliniska effekt. Det finns inga andra toxiska effekter av omeprazols magnesiumsalt av än av omeprazol. Eftersom kapslar marknadsförs i flera EES-länder har AstraZeneca skyldighet att följa upp säkerhet och biverkningar även för den beredningsformen.
Slutsatsen som Statens legemiddelkontroll drar är att det skillnaderna mellan kapslar och tabletter inte medför skillnader i effekt och säkerhetsprofil. Därför kan inte parallellimport av Losec-kapslar förbjudas.
David Andersson, AstraZeneca, beklagar det norska beslutet.
? Vi kommer att pröva möjligheten att få tillstånd en omprövning av beslutet, säger han. 

I slutet av augusti godkändes Atenolol Biochemie från det holländska företaget Multipharma av Läkemedelsverket enligt proceduren för ömsesidigt erkännande. Därmed finns tre generiska kopior utöver originalet Tenormin från AstraZeneca.
Men det anmärkningsvärda är att det senast godkända preparatet fått en mer omfattande indikationstext än Tenormin (se illustrationer härintill). Den viktigaste skillnaden är ?sekundärprofylax efter hjärtinfarkt? ? ett beslut som Läkemedelsverket nu medger är felaktigt.
? Det aktuella fallet är ett olycksfall i arbetet. I efterhand framstår beslutet inte som korrekt. Regeln är att vi säger nej till generika med fler indikationer än originalet. Den står fast, säger Thomas Lönngren, produktionschef på Läkemedelsverket.
Undantag kan göras för smärre avvikelser. Då kan man till exempel ändra även i originalpreparatets indikation.
Nu finns två vägar vidare. Om det blivit fel i översättningen av den holländska texten ? det vill säga att sekundärprevention inte ingår ? borde det gå att rätta till felet och ta bort indikationen, tror Thomas Lönngren.
? Men om översättningen är korrekt blir det svårt att ta tillbaka den. En variant vore då att ombudet för Tenormin ansöker om samma indikation.

Nationell dokumentation
Mats Mårfält, idag på AstraZeneca, var tidigare Läkemedelsverkets expert på dessa frågor. I en intervju i nr 3 1997 av Läkemedelsvärlden sade han att ?Vi kommer t ex aldrig att acceptera att ett generikum får vidare indikationer än vad motsvarande originalprodukt fått godkänt i Sverige?  I ett sådant läge har vi möjlighet att driva frågan till skiljedom??
Han har samma uppfattning idag.
? Ett ?ömsesidigt-erkännande-ärende? avgörs nationellt. Det innebär att enbart den dokumentation som är tillgänglig nationellt kan åberopas. Med andra ord; om referensprodukten (i detta fall Tenormin) inte har indikationen sekundärprofylax i Sverige, kan inte generikaföretaget åberopa sådan dokumentation , säger Mats Mårfält.

Förlorad strid
Läkemedelsverket försökte i mitten av 1990-talet slippa få in indikationer som inte är i överensstämmelse med svensk terapeutisk tradition, men fick ge upp sitt motstånd. Därmed kan olika indikationstexter för samma aktiva substans förekomma.
När ett generikum godkänns i något EU-land ska den handläggande myndigheten se till att detta får samma SPC (produktresumé) som originalet.
Om två läkemedel ursprungligen godkänts i olika länder behåller de den först godkända indikationstexten när tillverkaren går vidare och får medlet godkänt i ytterligare länder via så kallat ömsesidigt erkännande.
? Detta kan tyvärr leda till en så kallad vertikal disharmonisering; att texterna blir olika, säger Thomas Lönngren.
Men i tidigare fall har åtminstone inte kopian fått en vidare indikationstext än originalet.
? Men det vi befarade då har alltså besannats nu, kommenterar Mats Mårfält.
Som ett ödets ironi har atenolol därmed bakvägen fått en ny indikation i Sverige som Läkemedelsverket tidigare avvisat.
? Läkemedelsverket sade nej till en sekundärprofylax efter akut hjärtinfarkt med hänvisning till att vår dokumentation var otillräcklig. Den indikationen är inte heller godkänd i Holland, säger Hasse Abrahamsson, AstraZeneca. Han arbetade tidigare på dåvarande Zeneca.

Otillgänglig dokumentation
När ett godkännande sker via proceduren för ömsesidigt erkännande är det också svårare att ta del av den bakomliggande dokumentationen. Om någon vill se vilket stöd Multipharma har för sekundärprofylax efter hjärtinfarkt blir svaret nej från Läkemedelsverket.
?Vi får inte lämna ut detaljer ur andra myndigheters utredning. Det omfattas av särskilda regler för så kallad utrikessekretess, säger Thomas Lönngren.
Sekretessreglerna för utredningar som görs av Läkemedelsverket är inte lika hårda ? en större del av underlaget till svenska beslut är offentligt.

Översättningsmiss?
När detta nummer av Läkemedelsvärlden presslades var det oklart om den holländska indikationstexten för Atenolol Biochemie avviker från Tenormin.
En teori är att det skett ett fel när den holländska texten för generikumet översatts till svenska. Att oklarheter uppstår vid översättning förekommer.
? Vi är vana att leva med att EU-texter  kan innehålla underligheter, säger Gunnar Ekbom, jurist på Läkemedelsverket. 

Som en följd av fusionen mellan Zeneca och Astra kommer Searle Scandinavia att marknadsföra Tenormin från och med den 1 november 1999.

Sverige ingår fr o m den 1 juli år 2000 i den trojka, som utarbetar EU:s agenda inklusive för första halvåret 2001 då Sverige innehar ordförandeskapet. Regeringen saknar en svensk profilfråga för denna period. Låt läkemedelspolitiken bli en sådan. Sverige har gott anseende inom området.
Läkemedelsfrågorna inom Unionen har kommit en bra bit på väg: harmoniserade läkar- och apotekarutbildningar, europeiska farmakopén, en europeisk myndighet för läkemedelsfrågor (EMEA) mm. Samtidigt finns två stora olösta problem på området. Den europeiska läkemedelsindustrins andel av nya produkter på världsmarknaden har på 30 år sjunkit från 65 till 40%, dess sysselsättningsgrad och produktivitet har minskat. Att kostnaderna för läkemedel ökar snabbare än Europas regeringar klarar av att hantera utgör ett annat stort problem.
I en rapport till kommissionen från november 1998 föreslås en lösning på problemen: The Single Market in Pharmaceuticals. Ökad harmonisering, och mer handel över EU ländernas gränser leder till hårdare konkurrens och ökad effektivitet inom läkemedelssektorn och därmed lägre priser.
För att bromsa staternas utgiftsökningar för läkemedel föreslås att fler av de senare blir receptfria. Kommissionens arbetsgrupp Legal status har tidigare initierat en kartläggning av situationen. Sverige är redan aktivt i detta arbete, något som vi kan ta vara på inför vårt ordförandeskap.
Kommissionen ogillar företagens försök att förhindra parallellimport. På sikt kommer prisnivåerna att jämnas ut inom EU, men östutvidgningen aktualiserar åter frågan. Ökad användning av generika stöds av kommissionen, som ser denna som en väg att lösgöra resurser till nya läkemedel. I sammanhanget är de nödvändigt att se över läkares och apotekares rättigheter, skyldigheter och motivation samt att revidera godkännandeprocessen inom Unionen, så att ekvivalenta produkter får samma indikationer (se t ex Läkemedelsvärlden nr 3, 1997).
För att pressa läkemedelspriserna föreslås i nämnda rapport att den nationella priskontrollen på generika och receptfria läkemedel tas bort samt att försäljning av receptfria läkemedel tillåts i allmän handel och över gränser t ex via Internet.
Givetvis är receptgiltighet över gränserna avgörande för att skapa en gemensam läkemedelsmarknad. Kommissionen slog redan 1997 i ett svar på en fråga i parlamentet fast att recept utfärdade i ett EU-land gäller inom hela Unionen. Enda skälet att inte expediera EU-recept är om apoteket har anledning att tro att de är förfalskade ? vilket alltid gällt för alla recept. Sverige kan i sin trojkaposition bidra till att hindren för en implementering av den generella receptgiltigheten utreds och avlägsnas.
En gemensam läkemedelsmarknad betyder stora omställningar för apoteksväsendet. Ökade insatser för hälsorådgivning och optimal läkemedelsanvändning kommer i fokus. EU:s förslag om ett pan-europeiskt hälsokort innehållande bl a läkemedelsfakta för individen väcker därför intresse.
Dokumentet The Future of Medicines Regulations in Europe presenterades förra året av kommissionen. Industrins synpunkter kom i våras och omfattar bl a godkännandeprocessen, marknadsföringstillstånd och biverkningsrapportering. Regulatoriska frågor i samband med östutvidgningen, revidering av märkningsdirektivet samt frågan om direktreklam för receptbelagda läkemedel till konsumenter är också stora frågor, som behöver belysas och besvaras inom de närmaste åren.
Förslag om en central process för godkännande av kliniska prövningar kom för något år sedan, men fastnade i medlemsländernas nationalism. Det är med andra ord dags att åter ta tag i frågan.
Industrin i Europa vill förändra läkemedelsförsörjningen under det att apoteksväsendet är mer konservativt. Det senare är en ohållbar position, som slutar med att partihandeln och amerikanska läkemedelsföretag tar över. Genom att sätta läkemedelsfrågorna på agendan inför Sveriges ordförandeskap i EU kan vi bidra till en lösning av några av dessa.

För astmapatienter som trots inhalerade steroider har astmasymtom kan det vara bättre att få ytterligare ett läkemedel än ökad dos av steroider. I en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie (sponsrad av MSD) utförd i USA, Kanada och Europa deltog 226 kliniskt stabila patienter med kronisk astma och som erhöll medelhöga till höga doser inhalationssteroider.
Under upp till tolv veckor fick hälften av patienterna 10 mg montelukast, en leukotrienreceptorantagonist, till natten och hälften placebo. Vid återbesök varannan vecka justerades dosen steroider efter behov.
I genomsnitt minskade behovet av steroider med 47 procent i den aktivt behandlade gruppen och 30 procent i placebogruppen (p=0,046, 95-procentigt konfidensintervall 0,3?34,8). Minskningen var oberoende av inhalationsteroid. 29 procent av placebopatienterna och 40 procent av de aktivt behandlade kunde sluta helt med steroider. 50 respektive 62 procent minskade sin steroiddos med minst hälften.
Inga signifikanta skillnader i spirometridata, astmasymtom, användning av beta-stimulerare eller biverkningar sågs.

British Medical Journal 1999;319:87?90

Halsbränna är ett av de typiska symtomen vid gastroesofagal reflux och vanligt förekommande i befolkningen. I en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie genomförd på 65 norska vårdcentraler ingick 483 patienter, i åldern 18?80 år, som uppgivit besvär av halsbränna minst tre dagar i veckan. Med gastroskopi bekräftades även refluxesofagit hos patienterna.
Patienterna delades in i tre lika stora grupper och fick antingen 20 mg omeprazol, 40 mg cisaprid eller placebo per dag i åtta veckor. För användning vid halsbränna fick patienterna antacida, kalciumkarbonattabletter som neutraliserade 7 mmol syra. Patienterna såg sin läkare vid återbesök efter två, fyra samt åtta veckors behandling.
Med adekvat kontroll av halsbränna avsågs högst en attack av mild halsbränna under den senaste sjudagarsperioden före återbesöket.
Efter fyra veckors behandling hade 71 procent av patienterna som fick omeprazol kontroll över halsbrännan. För cisaprid och placebo var andelen 22 respektive 18 procent. Skillnaden var signifikant högre för omeprazol i jämförelse med båda de andra grupperna (p<0,0001).
Av patienterna i omeprazolgruppen hade de med Helicobacter pylori större effekt än de utan bakterien, 86 respektive 65 procent, p<0,02).
Medianbehovet av antacida var noll bland omeprazolpatienterna och 8 respektive 10 tabletter för cisaprid- och placebogrupperna. Även symtom som sura uppstötningar, rapar och magsmärtor förekom signifikant mindre bland dem som fick omeprazol. Däremot sågs även här ingen signifikant skillnad mellan placebo och cisaprid.
I sin diskussion säger de norska forskarna att cisaprid anses förbättra icke-refluxsymtom som uppkördhet, smärta och illamående bättre än placebo, men det kunde inte ses i den aktuella studien. Förbättringar sågs både i placebo- och cisapridgruppen.
Biverkningar rapporterades signifikant oftare i cisapridgruppen, både i jämförelse med omeprazol och med placebo.
Studien sponsrades av Astra Norge.

British Medical Journal 1999;319:550?3

Med början år 2001 kommer staten att satsa nio miljarder kronor på vården, främst på de tre prioriterade områdena, primärvård, äldrevård och psykiatri. De nio miljarderna kommer främst att gå till landstingen, men även till kommunernas äldreomsorg.
? Vi vet inte exakt hur pengarna kommer att fördelas, men vi kommer att utgå från den verksamhet som det har riktats mest kritik mot, säger Mikael Sundesten, politiskt sakkunnig på Socialdepartementet. Den allvarligaste kritiken som socialstyrelsen har fått år efter år har handlat om läkarbemanningen inom äldrevården samt att primärvården inte räcker till för de äldre som bor hemma.

Eftersatt område
Besparingar och omstruktureringar under 90-talet har gjort att primärvården har fått ta ett ökat ansvar, men de har inte tillförts resurser som svarar upp mot det. Det vill regeringen nu åtgärda genom att öka antalet allmänläkare så att man kan ha färre invånare per läkare.
? På det sättet minskar man belastningen och kan öka tiden för varje patient hos läkaren. Om man gör en satsning på primärvården så kommer det i stor utsträckning de äldre till del, säger Mikael Sundesten.
  Med satsningen hoppas regeringen på en uppryckning av allmänmedicinen. Genom att statusen höjs hoppas man att det skall bli mer intressant för läkare och sköterskor. Genom en ökad etableringsfrihet för allmänläkare och annan vårdpersonal vill man öka mångfalden av vårdgivare i primärvården.
När det gäller satsningar på de äldre finns det sedan tidigare också pengar avsatta för att bygga upp särskilda äldrecentrum, men där finns det inga färdiga planer än.
Fördelningen av de nio miljarderna ska ske inom ramen för en nationell handlingsplan för sjukvården som ska vara klar år 2010 Varje landsting skall göra ett utvecklingsprogram för hur man tänker använda pengarna. 

Mellan 60 000 och 70 000 patienter med Alzheimers sjukdom skulle kunna bli hjälpta av de nya Alzheimer-bromsmedicinerna donezepril (Aricept) och rivastigmin (Exelon), men endast en tiondel av dessa får läkemedlen idag. Orsaken är att en fullt utökad användning drastiskt skulle öka landstingens läkemedelskostnader.
Men Ingvar Karlsson, överläkare i psykiatri vid Mölndals sjukhus, menar att en ökad användning, förutom ett minskat personligt lidande, både för patient och anhörig, faktiskt skulle innebära betydande hälsoekonomiska vinster.
? Behandlingarna kostar mellan nio och tolv tusen kronor per patient och år, men att använda dem fullt ut skulle sannolikt ge betydande besparingar för kommunerna inom äldrevården, säger Ingvar Karlsson.
Problemet är, menar han, den bristande samordningen mellan kommuner och landsting i vårdfrågor. Landstingen vill inte ta på sig ökade kostnader för att generera besparingar åt kommunerna och därför hamnar Alzheimerpatienterna mellan två stolar.
Eftersom det handlar om gamla, förvirrade människor är det också mycket en etisk fråga, menar Ingvar Karlsson.
? Man kan fråga sig vilken annan grupp av patienter som skulle acceptera att inte få en existerande och effektiv behandling, säger han. 

Läkemedelsinformation kan vara ett område som tagit stryk efter införandet av Ädel-reformen. Den naturliga kontakten mellan läkare och sjukhemmens vårdpersonal har minskat och därmed också ett forum för muntlig överföring av nya medicinska rön kring läkemedelsanvändning.
Informationsbehovet är större hos äldre samtidigt som läkemedelsanvändningen är mer komplex än hos yngre. De äldre konsumerar fler olika läkemedel och demens är allmänt förekommande vilket komplicerar informationsgivningen.
Läkemedelsgenomgångar, där läkare, sjuksköterskor, apotekare, vårdpersonal och eventuellt också patienter har gemensamma möten, är en metod att motverka bristen på information.
Omsättningen bland vårdpersonalen är ? särskilt under högkonjunktur ? hög, vilket medför ett kontinuerligt behov av utbildning på sjukhemmen.
Apoteket AB säljer utbildning i läkemedelskunskap avsedd för kommunernas vårdpersonal, något som dock utnyttjas i varierande utsträckning av landets kommuner.
Nedskärningen av personal under de senaste åren har medfört att Apoteket inte kan satsa stora resurser på sådant som inte tillhör kärnverksamheten.

Kungholmsprojektet är en studie av äldre som pågått i mer än tio år. Vid starten 1987 deltog 1 810 personer som var 75 år och äldre och efter det har tre uppföljande studier gjorts.
? Vid varje studie har vi i detalj intervjuat de äldre om deras läkemedelsanvändning och försökt ta reda på vad de verkligen använder, säger Johan Fastbom, docent och forskare vid Stiftelsen Äldrecentrum.
Resultaten från de första studierna visade framför allt en hög användning av psykofarmaka. Bland dessa fanns en stor andel neuroleptika av högdostyp samt äldre tricykliska antidepressiva läkemedel. Användningen av psykofarmaka var särskilt hög bland dementa och berodde i allmänhet mer på boendeformen än på demensdiagnosen. Man använde också mycket sömn- och lugnande medel.
I studien frågande man också de äldre om olika symtom som läkemedlen gav. Man fann att användningen av sömn- och lugnande medel ofta var förenade med trötthet. Opioider kunde kopplas till en ökad förekomst av höftledsfrakturer och neuroleptika ledde till påtagligt sänkt blodtryck samt sänkt kognitiv förmåga. 
Vid den andra uppföljningen som gjordes 1994-1996 kunde man se att användningen av läkemedel hade ökat, från 3,4  till 4,6 per person.

Ökad depressionsbehandling
Den tydligaste förändringen i förskrivningsmönstret var den kraftiga  ökningen i förskrivning av antidepressiva medel, främst de nya SSRI-medlen, som hade mer än femdubblats.
? Depression har ju varit en underdiagnostiserad sjukdom hos äldre. Det beror bland annat på att det är svårt att ställa diagnos, eftersom symtomen ofta är annorlunda hos en gammal människa, säger Johan Fastbom. En annan anledning kan vara att de gamla preparaten gav så många biverkningar.
Med de nya SSRI medlen har man möjlighet att behandla mer riskfritt. Dessutom är läkarna mer uppmärksamma på förekomsten av depression hos äldre idag.
Uppföljningen visade också att neuroleptikaanvändningen på sjukhem hade minskat något från 30 till 24 procent, men att det främst var bland de icke dementa som användningen hade gått ner. För de äldre som bor hemma låg förbrukningen oförändrat på cirka 4 procent. Användningen av lugnande medel som sobril och valium hade däremot ökat på sjukhem.
? Man kan möjligen skönja en trend att man går över till lugnande medel i stället för neuroleptika, säger Johan Fastbom.
Det fanns också andra tecken på förändringar i förskrivningen som gick i positiv riktning, till exempel att användningen av ASA i lågdos för att förhindra hjärtinfarkt och stroke hade ökat. Behandling med östrogen hade gått upp från 2 till 14 procent hos de yngre i studien.

Fortfarande många brister
? Men det finns fortfarande mycket i de äldres läkemedelsbehandling som kan förbättras, främst på sjukhem, säger Johan Fastbom. Det gäller främst den stora användningen av  psykofarmaka och neuroleptika men också behandling med smärtstillande medel. Varannan patient på sjukhem använder neuroleptika och en fjärdedel opioider.
Neuroleptikaanvändningen har visserligen gått ner, men den är fortfarande för hög, menar han. När dessa medel förskrivs till äldre på sjukhem är det ofta för beteendestörningar exempelvis aggressivitet eller att man är orolig och är uppe och vandrar på natten.
? Men där har man visat att neuroleptika ofta har ganska dålig effekt, säger han. Istället orsakar dessa preparat en hel del besvärande biverkningar hos äldre som stelhet, blodtrycksfall, minnesstörningar och förvirring.
På sjukhem förekommer också en betydande användning av laxermedel, mer än till varannan patient. Det kan delvis förklaras av den förstoppande effekten av många psykofarmaka och opioider.

Färre somatiska sjukdomar
Användningen av många preparat mot somatiska sjukdomar är däremot lägre på sjukhem än i andra boendeformer. Det kan förklaras av att en stor andel av de som bor på sjukhem är dementa och där har även andra studier visat att de använder färre preparat mot kroppsliga sjukdomar.  Förklaringen kan vara att de dementa inte kan förmedla kroppsliga symtom lika bra eller att omgivningen är dålig på att uppmärksamma dem eftersom kontakten med medicinsk personal är dålig. Man har även spekulerat i om det kan bero på att de dementa är kroppsligt mer friska, vilket en del studier faktiskt tyder på.
Man kan också se en tendens till att boende på sjukhem får mindre andel av de mer moderna preparaten för bland annat hjärtsvikt och högt blodtryck än andra äldre. Den andra uppföljningen visade att de äldre på sjukhem fick mest diuretika medan de som bor hemma fick mer moderna preparaten som ACE-hämmare och kalciumblockerare.
? Det kan, om man uttrycker sig försiktigt, förklaras av att den typen av behandling inte kommer i första hand för de som är dementa, utan att man är mer inriktad på att behandla deras psykiska symtom, säger Johan Fastbom.

Kostnader
I Kungsholmsprojektet har man också tittat på kostnader för läkemedel. Genom att samköra läkemedelsdata från Kungsholmsprojektet med Apotekets varuregister har man kunnat räkna ut kostnaderna för olika preparat. Årskostnaden per individ var i medeltal cirka 2 600 kr (baserat på 1994 års priser) och på sjukhem var motsvarande siffra nära 4 000 kr. Medel i grupperna hjärta och kretslopp samt nervsystemet utgjorde den största andelen av kostnaderna. På sjukhem dominerades kostnaderna av den sista gruppen vilket framförallt förklaras av användningen av antidepressiva medel. Den näst mest kostsamma läkemedelsgruppen på sjukhem var laxermedel. Antidepressiva läkemedel var överlag den dyraste läkemedelsgruppen.
? I den här fasen av projektet fanns ingen användning av medel mot demens, säger Johan Fastbom. Men de kan i framtiden utgöra en betydande kostnad eftersom priset är cirka fyra till sex gånger högre än för SSRI-preparaten. 

Samma tendens
Resultaten i Kungsholmsprojektet stämmer överens med vad man kommit fram till i Socialstyrelsens pågående kartläggning av läkemedelsförskrivningen till personer om är 75 år och äldre. Undersökningen startade 1998 och omfattar 6 299 personer vid 205 vårdcentraler i 66 kommuner fördelade över Sverige. 
Även här fann man en hög användning av diuretika, psykofarmaka främst i form av sömnmedel och lugnande medel, antikoagulantia, analgetika och laxermedel. Man kunde även här se en ökad användning av förebyggande behandling av äldre.
Kartläggningen visade att det inte sällan förekom en samtidig användning av flera preparat inom samma terapeutiska grupp. Detta kommer man att studera närmare i en uppföljande studie med fokus på kvaliteten i läkemedelsanvändningen.
Den slutsats man har gjort hittills är att det finns stora brister i informationsöverföringen mellan olika förskrivare och vårdpersonal, vilket gör att kunskapen om patientens egentliga läkemedelsanvändning är ofullständig.

Förbättra kunskaperna
Det är viktigt att man med allt fler äldre och allt fler läkemedel uppmärksammar de problem som finns, främst på sjukhem och försöker göra förbättringar, menar Johan Fastbom.
Exempel på bra initiativ är den verksamhet som har startats med läkemedelsgenomgångar på sjukhem. Apoteket AB har ett antal apotekare som går ut och träffar läkare och medicinskt ansvariga sköterskor där man går igenom de äldres medicinering och försöker identifiera och rätta till olika problem som kan bero på läkemedelsbehandling.
? Jag tycker också att man borde utbilda den vårdpersonal som träffar patienterna mest, så att de kan slå larm när något verkar konstigt. Det skulle säkert vara stimulerande också, de ser ju att de äldre använder mycket tabletter och undrar säkert varför.
Riktlinjer saknas
Johan Fastbom efterlyser också mer riktlinjer för behandling av äldre. Det enda som finns hittills är de riktlinjer som togs fram vid Läkemedelsverkets workshop om demens 1994.
I USA har man de så kallade Obra reglerna som styr användning på sjukhem och som har haft en del effekt. Det har främst handlat om att minska användning av neuroleptika och lugnande medel.  

Kunskapen om läkemedel som kan orsaka konfusion, förvirring, speciellt hos äldre har fortfarande inte nått ut till stora grupper av läkare. Det menar Ingvar Karlsson, överläkare i psykiatri vid Mölndals sjukhus, som är en av de som engagerat sig i frågan och som var pådrivande för den workshop som Läkemedelsverket anordnade 1994.
? Situationen för de äldre är kanske något bättre nu än vad den var då, men den är långt ifrån bra, säger han.
Det beror mycket på att det är svårt att nå ut med informationen till landets allmänläkare, som är de som skriver ut flest läkemedel.
? Det är svårt att få allmänläkare att komma till informationsmöten, säger Ingvar Karlsson. Och det beror inte på bristande intresse utan främst på allmänläkarnas pressade arbetssituation. De har helt enkelt inte tid att gå på möten för att få utbildning. Och det är sannolikt de som har störst behov av vidareutbildning.
Den lista över läkemedel som ökar risken för konfusion hos äldre som var ett av resultaten av Läkemedelsverkets workshop 1994 börjar dessutom bli gammal. Det har kommit nya preparat som nu sätts in på äldre utan att läkaren har en möjlighet att ta reda på de negativa effekterna.
? Det nya inkontinensläkemedlet Detrusitol lanserades stort när det kom och då fick vi in många patienter till oss med konfusion, säger Ingvar Karlsson. Ett annat nytt preparat som har orsakat ett par konfusionella tillstånd är depressionsläkemedlet Edronax, vilket är oförklarligt eftersom den ska vara en selektiv noradrenalin-aktiverare.

Små läkemedelsförbättringar
Men det har också tillkommit läkemedel som fungerar bättre än de tidigare, främst på neuroleptika-området, men det är förbättringar med en del komplikationer.
? Risperdal är ett sådant läkemedel som fungerar mindre dåligt än Haldol, när det gäller oroliga äldre, säger Ingvar Karlsson. Det är fortfarande inte ett bra läkemedel eftersom det har en del biverkningar, men det är bättre än Haldol. Även Zyprexa fungerar inom vissa dosramar, men vid högre doser kan också det orsaka konfusion.
Problemet med Risperdal är istället att det ännu inte är godkänt av Läkemedelsverket för behandling av oro och aggressivitet vid demens och är därför omöjligt för företagen att rekommendera på den indikationen. Ingvar Karlsson är därför kritisk till Läkemedelsverket som har tagit långt över ett år på sig utan att ännu fattat något beslut.
? Betänker man att mellan 20 och 30 procent av alla dementa på sjukhem får neuroleptika av något slag, så borde man agera snabbare även om preparatet inte är perfekt. Får patienterna inte Risperdal så får de något som fungerar sämre, säger han. N
 

Barbro Beck-Friis är professor i geriatrik, född 1931 och fortfarande yrkesverksam med gedigna kunskaper om äldre, deras problem och sjukdomar. Enligt hennes mening har vi vridit klockan tillbaka till 50-tals nivå när det gäller vård och kompetens om de äldre.
? Geriatriken har i och med Ädelreformen 1992 på de flesta ställen i landet utarmats och förflackats, säger hon. I kommunens strävan att ?avmedikalisera? äldrevården har de sjukaste och svagaste berövats medicinsk kompetens.
Äldre patienter på sjukhem blev ?boende? i stället för patienter. Läkaren försvann från den sjuke genom att göras till ?konsultläkare?, ofta utan geriatrisk specialkompetens och tillkallas bara när någon tycker att han behövs. Dessutom kostar varje läkarbesök pengar. Patienterna är mycket sämre idag än för 7 år sedan och den läkare som kommer känner sällan patienten. Av de som vårdas på sjukhem är dessutom 60 procent dementa.
Idag får också allt sjukare och äldre klara sig själva hemma.  Ofta drar man in på hemtjänsten och i primärvården har man ont om tid.
? Vad man riskerar är att patienten inte följer ordinationen, säger Barbro Beck-Friis. När ingen har helheten, ingen bryr sig och ingen ser totalbilden av människans liv i hemmet kan alla möjliga felanvändningar uppträda. Olika hjälpmedel som till exempel dosett är visst bra, men någon måste titta på den så att den inte är fullproppad med mediciner morgon, middag och kväll.

Äldre tar tid
Det är främst den äldsta åldersgruppen över 80 år som ökar mest och dessa tar tid. De har många olika sjukdomar, många läkemedel, de är omständliga och ofta förvirrade. Primärvårdsläkaren jagar mellan skolhälsovård, spädbarnsvård och annan medicinsk vård. Ett läkarbesök i primärvården tar kanske 10 minuter för en frisk arbetsför person som vet vad han har för krämpor. Men om man är 80 år och det tar det lång tid innan man ens har kommit upp på britsen och försökt redogöra för sina krämpor räcker inte 10 minuter. En läkare som är ?bra? och tar sig tid att lyssna på patientens alla problem hinner inte med så många patienter som han borde.
? Sverige var framträdande på geriatrik så länge vi hade arbetande geriatriker, men de ha på många ställen förvandlats till distriktsläkare och fått alla dessa mångfacetterade arbetsuppgifter, säger Barbro Beck-Friis.

Många risker för den äldre patienten
Sverige har idag världens äldsta befolkning. När man kommer upp i 80-årsåldern krymper de marginaler som för en ung och frisk person är en självklarhet. Påfrestningar som man i yngre åldrar klarar ganska bra kan försätta en gammal människa i en farlig situation. Dessutom har de ofta dåligt minne, många mediciner och kanske svårt att svälja.
Med stigande ålder ger också kroppen annorlunda signaler jämfört med tidigare. Den gamla människan kan ha en svår infektion men ingen feber. En hjärtinfarkt kan ge smärta någon annanstans än i bröstet eller bara resultera i en stor trötthet. Äldres smärtsignaler är också annorlunda än unga människors. Om läkaren saknar geriatrisk kompetens kan symtomen feltolkas. Här finns det stora kunskapsluckor, menar Barbro Beck-Friis.
? Behandlingen av en äldre människa som står på många mediciner är besvärlig av många anledningar, säger hon. Effekterna blir svårförutsägbara ju fler läkemedel patienten har, en eventuell biverkan kan vara svår att identifiera och ordinationerna blir svåra att utvärdera. Patientens benägenhet att följa ordinationer minskar dessutom med ökat antal mediciner.

Effekten av läkemedel förändras
Åldrandet leder också till kroppsliga förändringar som påverkar effekten av läkemedel. Andelen kroppsfett ökar med åldern vilket gör att fettlösliga läkemedel som psykofarmaka dröjer kvar längre och ackumuleras i kroppen. Minskad lever- och njurfunktion leder till att nedbrytningen och utsöndringen av läkemedel kan gå långsammare. Det gör att nivåerna av läkemedel kan bli högre och läkemedlet kan få en längre verkningstid. Ett sömnmedel som tas till natten kan ge effekt dagen efter med sömnighet och svårigheter med balansen. En annan konsekvens är att risken för biverkningar ökar om inte dosen anpassas.
Hos äldre kan man därför se en ökad känslighet för sömn- och lugnande medel, för smärtstillande medel av morfintyp samt för vissa neuroleptika och antidepressiva medel. De kan ge minnesstörningar och göra den äldre förvirrad. Åldersförändringar i cirkulationsapparaten gör det svårare att reglera blodtrycket och vissa preparat kan ge blodtrycksfall med svimningskänsla eller yrsel.
? Konsekvenserna av många av dessa biverkningar är att risken för fall och frakturer ökar, säger Barbro Beck-Friis. Studier har visat att cirka 10 procent av alla sjukhusinläggningar bland äldre orsakas av medicinbiverkningar. Det är ett oerhört slöseri att felmedicinera den gamla och det ökar risken för förvirringstillstånd och skallskador. 
Med ökad ålder minskar också produktionen av hjärnans signalsubstanser som till exempel serotonin, vilket är en av orsakerna till att äldre människor oftare drabbas av depressionssymtom. Demenssjukdomar som är vanliga hos äldre ökar dessutom känsligheten för många läkemedel ytterligare. Det gäller främst preparat med effekter på centrala nervsystemet.

Rekommendationerna har inte hängt med
Alla dessa basala fakta måste man ta hänsyn till när man förskriver läkemedel till äldre. Rekommendationerna i FASS stämmer ibland inte, de är beräknade för friska medelålders eller yngre, vilket gör att risken för biverkningar ökar. Därför ska gamla människor ha ett minimum av antalet mediciner.
? Förskrivaren måste först fråga sig om läkemedelsbehandlingen verkligen är nödvändig och i så fall vilket det lämpligaste medlet är och framför allt vilken lägsta effektiva dos är, säger Barbro Beck-Friis. Här är bristen på kunskap enorm.
En anledning till att äldre har så många läkemedel är också att det är lätt att sätta in nya läkemedel, men väldigt svårt att plocka bort gamla medel om man inte har kunskap om patienten. När man förskriver ett medel ska det i princip vara tidsbegränsat så att det kan bli föremål för utvärdering, menar hon.

Bara en lösning
Frågan är då hur man ska förbättra behandlingen av äldre. Vem tar ansvar för patienten, vem ser helheten?
Barbro Beck-Friis har bara ett förslag och det är att höja kompetensen runt den sjuka gamla.
? Återupprätta den teamsamverkan som fanns före Ädelreformen, så att man kan ge en klar och enhetlig information både till patienter, eventuella anhöriga och vårdpersonal, säger hon.
I kommunens särskilda boende finns idag varken doktorn med geriatrisk kompetens eller sjuksköterskan. Det är kommunens vårdbiträden som har ansvar för att larma då sjukdomsbilden hos den äldre patienten ändras. Det är samma vårdpersonal som en gång var undersköterskor i ett vårdteam som leddes av läkare och sjuksköterskor med tillgång till journalhandlingar och med ett medicinskt medvetande.
? Idag är den medicinska kompetensen hos de före detta undersköterskorna reducerad på grund av brist på träning i medicinska frågeställningar, säger Barbro Beck-Friis.
Vårdcentralen är full av yngre personer som också behöver hjälp och som är effektiva, krävande och dessutom klara och rediga. Om det fanns äldrevårdsmottagningar med en geriatriker och ett vårdteam med geriatrisk kompetens så skulle vi få en helt förnyad äldrevård, menar hon. Dessa äldrecentra med specialitskompetens kan sedan sprida kunskap vidare ut till vården. Det finns riksdagsbeslut på att man bör satsa på sådana nationella äldrecentra. Det är det enda hoppfulla som Barbro Beck-Friis kan se idag.
?Men det är viktigt att sätta igång nu, säger hon. Vänta inte och låt inte en massa revirtänkande stå i vägen!