Månads arkivering juli 2002

Konkurrensverket har i en nyligen utgiven rapport granskat konkurrens vid försäljning av läkemedel. Som en viktig punkt för att öka konkurrensen och därmed åstadkomma lägre läkemedelspriser nämns parallellimport.
Konkurrensverkets förslag kan sammanfattas i några punkter. De går ut på att gynna parallellhandel av läkemedel:
? Läkemedelstillverkaren åläggs att visa att det beror på säkerhets- eller folkhälsoskäl att ett läkemedel säljs i olika varianter i skilda länder.
? Läkemedelsmyndigheter inom EES-området får ta ut en avgift för att informera ett annat lands läkemedelsmyndighet vid ansökan om försäljningsgodkännanden, vilket kan minska myndigheternas handläggningstider.
? Ett särskilt EG-direktiv utformas beträffande parallellhandel med regler för ompaketering av läkemedel, varumärkesrätt m. m.
? Regleringen av priserna på parallellimporterade originalläkemedel bör upphöra för att dessa ska få ökad tyngd som konkurrensfaktor.
  ? Sjukvårdshuvudmännens läkemedelskommittéer bör undvika att reglera eller påverka parallellhandeln genom att till exempel peka ut parallellimportör(-er) som apoteken i första hand ska göra sina inköp från.
   Den sista punkten riktar sig särskilt mot läkemedelskommittén i Västerbotten som tidigare gått ut med en rekommendation att i första hand expediera parallellimporterade läkemedel från Orifarm. Konkurrensverket ifrågasätter ?Västerbottensmodellen? av konkurrensskäl. Sådana system riskerar att påverka konkurrens och effektivitet negativt, anser verket.
Rune Dahlqvist, ordförande i läkemedelskommittén i Västerbotten, betonar att man inte har några bindande avtal som tvingar apoteken, eller apotekskunderna, att använda Orifarms produkter.
Rekommendationen gjordes efter diskussioner med de fyra största parallellimportörerna i landet och där Orifarm sammantaget ansågs vara bättre än de övriga tre.
? Det som avgjorde frågan var att Orifarms förpackningar ansågs bättre än de andra företagens, säger Rune Dahlqvist.
? Det finns heller inget som hindrar enskilda apotek att samarbeta med andra parallellimportörer, betonar han.
Han påpekar också att rekommendationen löper tillsvidare och kan omprövas när förutsättningarna ändras.
? Vi har en apotekare som bevakar dessa frågor kontinuerligt och som ska ge kommittén en varningssignal när han hittar något, säger Rune Dahlqvist. 

Med parallellimport menas att varor importeras av andra företag än den officiella generalagenten. Allt möjligt från motorcyklar, reservdelar till bilar, hemelektronik, CD-skivor och golfutrustning till modeglasögon etc.
Parallellimportörerna utnyttjar att priserna varierar mellan olika länder. En skillnad jämfört med läkemedel är att parallellimport av ovannämnda varor vanligen sker från länder utanför EU.
Att agenturföretagen ogillar parallellhandeln är inte underligt. De protesterar och driver rättsliga processer för att stoppa den. När det gäller import från länder utanför EU har agenturföretagen i vissa fall fått rätt. Men tillämpningen av lagarna är oklar.

Handel på gott och ont
När det gäller läkemedel betraktas parallellimport inom EU-kommissionen som något både gott och ont. Den anses vara en viktig drivkraft för fullbordandet av den inre marknaden inom unionen.
 Men å andra sidan ? om inte parallellhandeln medför sänkta läkemedelspriser leder den till effektivitetsminskningar, eftersom större delen av vinsten hamnar hos parallellhandlaren och inte hos hälso- och sjukvården.
Parallellhandel av läkemedel berör enbart handel mellan EU-länderna ? immaterialrätten (patentskydd, varumärkesrätt etc) och framför allt kraven i läkemedelslagstiftningen omöjliggör handel utifrån.
Även om företeelsen accepteras av industrin, så pågår åtskilliga rättsliga tvister om parallellhandel. Det handlar om rätten att använda olika namn på samma produkt, skillnader i formulering, förpackningar etc.

Besparing på marginalen
Sett till hela sjukvårdsbudgeten har parallellimporten av läkemedel en liten
betydelse, även om andelen i Sverige idag närmar sig en tiondel av hela läkemedelskonsumtionen.
1998 var värdet på parallellimporterade läkemedel 1 miljard kronor AIP (apotekens inköpspris). Eftersom Riksförsäkringsverkets rättesnöre vid prissättning är att parallellimporten ska vara minst 10 procent billigare innebar det en besparing på minst 100 miljoner kronor 1998.
Det motsvarar en besparing på 1 promille av hela sjukvårdsnotan, eller 0,6 procent av läkemedelsnotan.
Men detta är bara den mätbara besparingen. Det finns också en indirekt effekt tack vare konkurrensen från parallellhandeln. Att priset på Losec Mups-tabletter hamnade i närheten av parallellimporterade kapslar är knappast någon slump.

Ljus eller mörknande framtid?
När parallellimporten av läkemedel startade i Sverige hösten 1996 sades från olika håll att den skulle få liten omfattning och bli kortlivad. I spekulationerna handlade det om högst tio intressanta läkemedel och att fenomenet skulle finnas i fem, högst tio år.
Idag närmar sig den svenska parallellhandeln 10 procent av hela omsättningen. Därmed är andelen ungefär lika hög som i gamla parallellimportländer som Storbritannien, Holland och Danmark.
EU-kommissionen anser att införandet av EMU (den europeiska monetära unionen) och den kommande gemensamma valutan euro medför att parallellhandeln snart kommer att upphöra.
Länge har det pratats om att gemensamma europapriser kommer att slå undan benen för parallellimporten. Främst de amerikanska företagen arbetar hårt med europapriser. Så lär till exempel priset på Viagra inte skilja mer än ±5 procent inom EU.
Även om han ser fler och fler exempel på europaprissättning, så tror Ulf Janzon, ordförande för de parallellimporterande företagens förening, inte att europapriser slår undan benen för parallellimporten inom de närmaste tio åren.
? Det tar mycket lång tid att ändra förutsättningarna som ligger bakom prissättningen. Det fattades beslut om europapriser inom forskande europeiska företag redan för 15 år sedan ? men prisskillnaderna består, säger han.

Svårt styra priset
? Inte ens inom USA finns enhetliga priser. Där kan det skilja 10?20 procent i pris på samma läkemedel. Och om man inte kan styra priserna mer effektivt inom USA, blir det knappast enklare att styra 15 olika länder i EU.
Även om prisskillnaden inom EU minskar så är den fortfarande betydande. Olika behandlingstraditioner inom EU leder till helt olika mönster för läkemedelskonsumtionen. Självfallet måste ett land som Frankrike som konsumerar 2,5 gånger mer läkemedel per individ än Sverige ha en annan prissättningspolitik.
  Sjukvården är ett av de områden där EU inte lägger sig i de enskilda ländernas politik. Detta talar också för fortsatta prisskillnader på läkemedel inom Europa.
  ? Men skulle EU-länderna etablera en gemensam läkemedelsförmån ? då är det dags att kasta in handduken, säger Ulf Janzon.

EU-utvidgningen
I framtiden kommer EU att utvidgas österut. Därmed skapas nya intressanta affärsmöjligheter för parallellimporten. Priserna på läkemedel är ju ännu lägre i de östeuropeiska länderna än i södra Europa.
Men en snabb utveckling är inte trolig. Skälet är bristerna i patentlagstiftningen i dessa länder.
När Spanien och Portugal gick med i EU beslöts om särskilda övergångsregler eftersom patentskyddet för läkemedel var mycket svagt där när länderna blev medlemmar av EU. Först efter 15 år, i början av 1990-talet blev därför parallellimport möjlig från dessa länder.
Sedan dess har Spanien blivit ett populärt land att hämta läkemedel från, medan Portugal fortfarande är litet i dessa hänseenden.
? Affärsmöjligheterna i de nya länderna blir därmed avhängiga av hur lång övergångstid som kommer att tillämpas för de nya kandidatländerna, säger Ulf Janzon.

Global parallellhandel?
Men i framtiden kommer parallellimport kanske inte att begränsas av unioner och handelsallianser som idag.
? I USA som traditionellt  haft en negativ inställning till parallellhandel kan man se öppningar. Bland annat tillåts reimport av produkter som tillverkats i USA och sedan exporterats, säger Ulf Janzon.
Senare i höst kommer frågan om en eventuell ny runda att diskuteras inom WTO (världshandelsorganisationen), men där finns en gigantisk propp som hindrar liberaliseringen av världshandeln.
? Jordbruksprodukter! Men löser man den knäckfrågan så småningom kan allt hända inom parallellimporten. Tänk bara att USA och Japan skulle öppnas ? det vore något för parallellhandeln, säger Ulf Janzon. 
 

I den första studien i sitt slag av gabapentinbehandling av barn (ålder 9?17 år) med neuropatisk smärta visar BC McClain från Yale University i New Haven, USA, att barn behöver betydligt lägre doser än vuxna för att uppnå smärtlindring. I snitt användes dygnsdosen 20 mg/kg till barnen jämfört med de 30?40 mg/kg som ofta används som dygnsdos till vuxna.

Sedan WHO lanserade sin smärttrappa 1986 har användningen av morfin per person ökat ganska ordentligt i de allra flesta länder, enligt en genomgång av ländernas rapporterade konsumtion till ?International Narcotics Control Board? 1984 respektive 1997. Detta indikerar att världens befolkning nu får en bättre smärtlindring jämfört med 1984.
Det är dock fortfarande enorma skillnader mellan olika länder när det gäller hur mycket morfin man använder per invånare. I Danmark som, i särklass, toppar listan använder man 77 mg morfin per person att jämföra med många utvecklingsländer där konsumtionen ofta ligger långt under ett mg per person. Det är också fortfarande en mycket bra korrellation mellan morfinkonsumtionen i ett land och landets utvecklingsgrad. 

I en amerikansk undersökning av 153 barnpatienter med smärta på åtta barnspecialistavdelningar på barnsjukhuset i Oakland visar Eufemia Jacob att barnen ofta fick opioider, men att doserna ofta var subterapeutiska. Däremot gavs lättare analgetika, NSAID:s, i terapeutiska doser.
Undersökningen fann också att det många gånger gick för lång tid mellan dostillfällena av smärtstillare till barn och att man sällan utvärderade smärtbehandlingen, något som också riskerar att leda till underbehandling av barnens smärta.

Efter bakslagen med de oselektiva NMDA-receptorantagonisterna som verkade så lovande, men som visade sig ha alltför kraftig biverkningar i analgetiska doser har man nu möjligen hittat en väg ut ur återvändsgränden. Svenskan Annika B Malmberg vid universitetet i San Francisco rapporterade om två selektiva NMDA-antagonister som båda hämmade smärta effektivt utan att påverka motorkoordinationen hos råtta.
Även MSD är intresserade av området. Susan Boyce vid MSD:s forskningscenter i Storbritannien visade att forskningssubstanserna CP-101,606 och Ro25-6981 kunde ges i doser som vida översteg de som krävdes för smärtlindring utan att de påverkade motorfunktionerna hos råtta.
Nu återstår bara att se om dessa resultat står sig när man överför behandlingen till människa.

I en fall-kontroll-studie av 67 patienter med handikappande kronisk ryggvärk jämförda med 67 matchade kontroller fann man en klart signifikant koppling mellan ryggvärken och fysiska eller sexuella övergrepp i patienternas barndom.
Det var 2,5 gånger vanligare att patienterna med ryggvärk blivit fysiskt misshandlade och 3 gånger vanligare att de blivit utsatta för sexuella övergrepp jämfört med kontrollgruppen. Starkast var dock kopplingen för de patienter som både blivit misshandlade fysiskt och sexuellt då dessa var 3,5 gånger vanligare i ryggvärksgruppen.
Forskaren William D Hammond vid Rollins school of public health i Atlanta, USA menar att detta bevisar att ickebiologiska faktorer spelar en roll vid utvecklandet av kronisk värk.

En brittisk enkätundersökning av drygt 2 000 11-åringar visar att kronisk smärta bland skolbarn är vanligare än man tror.
Undersökningen visar att drygt 40 procent av barnen led av kronisk värk definierad som huvudvärk, magont, ryggont eller ont i benen som varat i minst tre månader. Knappt hälften av dessa beskrev smärtan som mild, medan de övrigas smärta var antingen medelsvår eller svår. Det är alltså drygt 20 procent av 11-åringarna som har medelsvår till svår kronisk värk.
Smärtläkaren Linda Huggins vid Frenchay Hospital i Bristol, som gjort undersökningen, visar också att en tredjedel av barnen hade värk en gång i veckan eller oftare och att drygt hälften av barnen åt smärtstillande läkemedel regelbundet. En fjärdedel av barnen hade så pass svår smärta att den påverkade deras skolgång. Svarsfrekvensen i enkätundersökningen var 63 procent. n
Svenskar storkonsumenter av analgetika
I en tysk studie gjord av Boehringer Ingelheim fann man att Sverige 1995 använde näst mest analgetika per person i världen (140 tabletter/person), bara i USA användes det mer (152 tab/pers). När det gällde kombinationsprodukter (t ex Treo) låg Sverige överlägset i topp med dubbelt så hög användning som de delade tvåorna Frankrike och Australien (50 tab/pers jämfört med 25 tab/pers).
Analgetikaanvändningen hade dessutom ökat med drygt 50 procent i Sverige, Frankrike och Kanada mellan åren 1980 och 1995, medan den i Schweiz, Belgien och Tyskland legat på en konstant nivå. Störst ökning stod dock Australien för som hade ökat sin analgetikaanvändning med över 100 procent under samma tid.

Gabapentin (Neurontin) lanserades i Sverige 1994 som ett epilepsimedel och det är fortfarande den enda godkända indikationen. I december förra året kom de första vetenskapligt accepterbara bevisen i form av två artiklar i den amerikanska tidskriften JAMA. Där visades i randomiserade, dubbelblinda studier att gabapentin hade effekt mot både diabetes-neuropati och post-herpetisk neuralgi.
Parke-Davis har inte varit speciellt intresserade av att utöka indikationen för gabapentin på grund av att patenttiden i USA snart löper ut. Men nu har man i alla fall ansökt om en indikationsutökning i Europa ? där patenttiden är längre ? som väntas komma under 1999/2000.

Pregabalin framtagen för smärtbehandling
Istället har Parke-Davis satsat sina forskningsresurser på att ta fram ett antal nya smärtprodukter, bland annat flera uppföljare av gabapentin. Den intressantaste är pregabalin som är (S)-enantiomeren av isobutylgaba. Med en, jämfört med gabapentin, dubbelt så hög affinitet till en speciell kalciumkanal som spelar en central roll i smärtsystemet menar Parke-Davis att man har en ny generation smärtlindrare på gång. Substansen är nu på väg in i fas-III och man tittar naturligtvis på effekten på neuropatisk smärta vid de båda tidigare identifierade indikationerna, men även vid andra typer av neuropatisk smärta samt som profylax vid operationer där nerver kan riskera att skadas.

Dynamisk interaktion ökar effekten
Bland smärtprodukter i forskningsportföljen som ligger någorlunda nära en lansering märks några kombinationsprodukter med gabapentin. Den här typen av läkemedel är normalt inte speciellt spännande ur ett innovativt perspektiv, men åtminstone när det gäller kombinationen mellan gabapentin och naproxen har Parke-Davis hittat något intressant.
? Vad vi funnit är en riktig dynamisk interaktion mellan gabapentin och naproxen som ger en oförutsedd effektpotentiering, säger Trevor Muldane, klinisk forskningschef på Parke-Davis i USA. Genom att kombinera läkemedlen i ett ett-till-ett-förhållande har vi fått ett preparat som är cirka hundra gånger effektivare som smärtlindrare än vad var och en av de båda substanserna är var för sig.
Det innebär att man kan uppnå smärtfrihet med oerhört låga doser läkemedel, doser som var för sig skulle vara helt verkningslösa.
Den dynamiska smärtinteraktionen mellan gabapentin och naproxen är dock ännu så länge bara bekräftad i djurförsök, men Parke-Davis har nyligen avslutat en studie på cirka 500 patienter med bra resultat, enligt Trevor Muldane.

Smärta i fokus. Den nionde världskongressen om smärta i Wien, Österrike samlade 6 000 smärtexperter från hela världen. Under fem dagar, 23?27 augusti, presenterade man på
17 föreläsningar, 90 workshops och över 1 800 postrar nyheter om behandlingen av smärta.

Den endogena föreningen adenosin ? en av byggstenarna i DNA-kedjan och kärnan i de energibärande fosfatföreningarna i kroppen, t ex adenosintrifosfat, ATP ? har något överraskande även visat sig ha effekt vid neuropatisk smärta. Och mycket av forskningen är gjord av svenska universitetsforskare på svenska sjukhus utan stöd från läkemedelsindustrin.
? Forskningen kring adenosin började med Tomas Hedner och hans grupp vid Sahlgrenska sjukhuset som 1983 såg en smärtlindrande effekt av en systemiskt given adenosinanalog, säger Torsten Gordh föreståndare för den multidisciplinära smärtenheten vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.
Det kanske intressantaste med upptäckten att adenosin hämmar smärtsignalen är att det kan öppna vägen för ett helt nytt farmakologisk angreppssätt för att lindra svårbehandlad nervsmärta. Man har funnit att adenosin verkar via en speciell receptor, adenosin-A1-receptorn, i ryggmärgen som tidigare inte varit föremål för forskning. Substansen verkar fungera som en endogen broms av den NMDA-medierade smärtkänslighet (wind-up) som byggs upp hos vissa patienter efter nervskador.

Mirakulös effekt
Man har, i ett antal djurförsök och mindre kliniska studier på människa, kunnat bekräfta att den kroppsegna molekylen faktiskt har effekt ? i enskilda fall närmast mirakulös effekt.
? Jag behandlade en kvinnlig patient i 60-årsåldern med svår neuropatisk smärta efter en misslyckad operation 20 år tillbaka, smärtan hade förlamat ena armen. Hon kunde inte ta några läkemedel på grund av biverkningar och hade därför varit utan aktiv behandling i över tio år. Efter en spinal injektion med adenosin försvann i princip all smärta och effekten höll i sig i 30 timmar och kunde sedan upprepas. Nu har hon stått på spinal adenosinbehandling med en pump varannan dag i över ett års tid och det fungerar bra, säger Alf Sollevi, biträdande professor i anestesiologi vid Huddinge sjukhus.
Rolf Carlsson vid smärtenheten vid Akademiska sjukhuset i Uppsala vittnar om en annan patient, en 47-årig man med tio års historia av smärta som efter en enda injektion av adenosin blev helt smärtfri, och har inte behövt någon ytterligare behandling sedan dess.
De kliniska placebokontrollerade, cross-overstudier visar dock en måttligare effekt med en sänkning av smärtupplevelsen med, i snitt, 50 procent jämfört med placebo, delvis beroende på att det i studierna finns patienter som inte svarar alls på behandlingen vilket drar ner snittet. Men med tanke på att detta ofta handlar om patienter där ingen annan behandling hjälpt är det ändå att betrakta som en god effekt.

Att olika människor uppfattar smärta och smärtintensitet på olika sätt har varit en accepterad sanning under en tid liksom att vissa människor svarar bättre på smärtlindrande läkemedel än andra. Nu börjar bevisen komma på att dessa skillnader mellan människor är genetiskt betingade. Men det är komplicerade mönster av mutationer som tar sig uttryck i olika smärtbeteenden snarare än en enskild gen för smärta.
? Jag vill vara mycket tydlig på denna punkt, det finns ingen smärtgen och det kommer aldrig att finnas någon, säger Jeffrey S Mogil, biträdande professor i psykologi vid universitetet i Illinois, USA. Vad det istället kommer att handla om
är att vi kommer att kunna identifiera olika uppsättningar av gener för varje syndrom.

Olika gener olika känslighet
Jeffrey Mogil och hans forskargrupp har visat att olika stammar av laboratoriemöss har ? precis som människor ? helt olika smärttrösklar och smärtbeteenden jämfört med andra stammar. Poängen med att studera laboratoriemöss är att alla individer i en stam har samma genuppsättning, och eftersom skillnaderna är väsentligt mycket större mellan olika stammar av möss än inom stammarna talar detta starkt för att skillnaden i smärtkänslighet beror på genetiska faktorer, menar Jeffrey Mogil.
Forskarna har även studerat de olika musstammarnas olika svar på morfinbehandling vid smärta. Med en speciell teknik har de då kunnat identifiera tre områden på mössens kromosomer som är inblandade i de skilda svaren vid behandling. Ett av de tre områden innehåller genen för mu-receptorn som är en av morfins målreceptorer för smärtlindring, ett annat område innehåller genen för serotonin-1B-receptorn som också spelar en roll i morfins smärtlindrande effekt.
? Man kan tänka sig att mutationer
i dessa gener eller i närheten av dem kan påverka morfinets effekt i de individer som har mutationerna, säger Jeffrey Mogil.

Underlätta i framtiden
Det är dock en bra bit kvar till man kan identifiera de inblandade generna hos människan, men redan nu borde den kunskap som finns få effekt på hur smärtpatienter tas emot i vården.
? De smärtpatienter som idag upplevs som gnälliga och klagar över minsta lilla kan de facto uppleva betydligt starkare smärta på grund av sin genetiska uppsättning, säger han.
Jeffrey Mogil ser också in i framtiden och hävdar att den nya genetiska kunskapen kring smärta kommer att underlätta behandlingen av smärtpatienter.
? Man kan tänka sig att ett enkelt blodprov innan en operation kan visa hur patienten kommer att svara på opioidbehandling och till och med visa vilken, av flera, smärtlindrare man ska välja, säger han. Och en inte helt omöjlig tanke är att vi i framtiden kommer att kunna använda genterapi för att behandla kroniska smärttillstånd. 

Isoenzymet cyklooxygenas-2 finns konstant uttryckt i ganska höga halter i vissa speciella organ i kroppen som inte har något med smärta att göra. Man har t ex funnit enzymet i det centrala nervsystemet, i ögonen, i ryggraden, i njurarna och könsorganen ? speciellt hos kvinnor, i kärlväggarna och i benvävnad. Vad enzymet har för funktion i dessa organ är i många fall fortfarande oklart, men man kan räkna med att det har någon slags biologisk funktion.
  På den internationella smärtkongressen PAIN i Wien tidigare i år diskuterades bland annat riskerna med att blockera ett så spritt enzym där man inte klart vet vad det är för biologiska funktioner man egentligen blockerar.
? Vi vet att COX-2 i benvävnaden ger prostaglandiner som är viktiga för uppbyggnaden av benvävnad, säger Kay Brune, professor i experimentell och klinisk farmakologi vid universitetet i Erlangen, Tyskland. Vi vet också att COX-2 finns i höga halter i ögonens ciliarkroppar och att de där har en funktion i kontrollen av ögontrycket. Men vad händer om vi blockerar dessa funktioner?

Påverkar trycket i ögat
Kay Brune och hans forskningsgrupp har själva undersökt effekten på ögontrycket vid selektiv blockering av COX-2 med celecoxib. De fann att den tidigare tryckvariationen över dygnet i ögonen upphörde och trycket fastnade på en konstant nivå parallell med den högsta variabla nivån.
Detta, menar Kay Brune, kan vara en indikation på att blockering av den ena av de två cyklooxygenas-enzymen kan förskjuta balansen mellan dem och få oanade effekter, t ex en ökad risk för glaukom vid långtidsanvändning.
? Vi  måste använda dessa nya preparat med försiktighet eftersom vi ännu inte säkert vet att de specifika COX-2-hämmare faktiskt gör samma sak som de gamla NSAID. T ex får man med de nya preparaten en permanent blockering av COX-2 och jag är ganska säker på att det inte är utan risk. Vi kan alltså inte bara fokusera på mag-tarmsystemet utan måste också titta på effekterna i andra organ med höga halter COX-2. 

Djurstudier har visat att COX-2-hämmare inte orsakar leukotrien-frisättning vilket skulle kunna tyda på att de nya preparaten skulle vara mindre skadliga för ASA-överkänsliga astmatiker. Men inget av företagen har ännu gjort några studier på astmatiker.
? Vi har inte specifikt studerat ASA-överkänsliga astmatiker ännu, säger Fredrik Lindberg, medicinsk chef på Searle Scandinavia. Det har ingått astmatiker bland försökspersonerna i studier vi gjort och där har vi inte sett något vare sig i celecoxibgruppen eller vid behandling med andra NSAID:s. De har med andra ord varit alldeles för få patienter.
Därför kommer de nya preparaten tillsvidare vara kontraindicerade till ASA-överkänsliga astmatiker. Avsaknaden på studier beror dock inte på ointresse från företagens sida utan på att de koncentrerar sina forskningsresurser på att få fram dokumentation för ett godkännande först och främst, sedan börjar man undersöka undergrupper som denna.
? Vi har börjat en studie på celecoxib till astmatiker som förhoppningsvis kan bli klar någon gång under nästa år, säger Fredrik Lindberg.
Detsamma gäller MSD som också just startat en studie med rofecoxib och astmatiker. När den är klar vill mna dock inte uppge på MSD.
 

Inom kort kommer två nya läkemedel mot smärta, med samma verkningsmekanism, att godkännas i Sverige. Det handlar om Searles celecoxib (Celebrex) och MSD:s rofecoxib (Vioxx) som båda är s k selektiva COX-2-hämmare.
Celecoxib har varit godkänd i USA sedan årsskiftet och rofecoxib sedan slutet av maj i år och konkurrensen mellan de båda företagen är stenhård.
Trots att båda preparaten har samma verkningsmekanism kommer de att godkännas på olika indikationer. Rofecoxib har i Storbritannien godkänts på indikationen symtomlindring vid osteoartrit och kommer också att få samma indikation i Sverige, medan Searle, förutom osteoartrit, även ansöker om indikationen reumatoid artrit för celecoxib. De olika indikationerna är dock mest en fråga om taktik från företagens sida.
MSD säger sig nämligen ha valt att ansöka om den mildare indikationen för att komma fram till ett godkännande snabbare i Storbritannien, enligt nyhetsbrevet Scrip.
Och vem som är först på marknaden kan ha en stor betydelse. I USA, där celecoxib var ensam på täppan i fem månader, lyckades produkten snabbt skaffa sig en position som det mest använda receptbelagda läkemedlet mot reumatoid artrit i USA med 7,4 miljoner utskrivna recept under första halvåret, enligt Searle själva.

Blockerar inflammationen selektivt
De båda preparaten tillhör den vanliga gruppen smärtläkemedel NSAID, icke steroida antiinflammatoriska läkemedel, som även innehåller smärtläkemedel som acetylsalicylsyra, ibuprofen, diklofenak och naproxen. Men där de tidigare godkända preparaten oselektivt blockerar båda isoformerna av cyklooxygenas, COX-1 och COX-2, blockerar dessa två nya preparat med tämligen hög selektivitet endast den ena isoformen ? COX-2.
Den rådande COX-teorin säger att både COX-1 och COX-2 är involverade i omvandlingen av arakidonsyra till olika prostaglandiner. Skillnaderna är att COX-1 förekommer i konstanta mängder i de flesta vävnader, bl a blodplättar, kärlväggarna, magen och njurarna, och är viktig för njurfunktionen, skydd av magslemhinnan och blodflödet. COX-2 däremot förekommer endast i mycket låga koncentrationer i kroppen ? förutom i vissa speciella organ (se ruta sid 18). Istället stimuleras produktionen av COX-2 av olika inflammatoriska mediatorer som interleukin-1 och TNF-alfa t ex. Resultatet blir en kraftig uppreglering av isoenzymet och en dramatisk höjning av koncentrationen prostaglandin vid inflammationsstället.
Grundtanken bakom att utveckla de selektiva COX-2-hämmarna är alltså att så effektivt och selektivt som möjligt blockera COX-2 utan att påverka COX-1 för att på så vis få en maximal antiinflammatorisk effekt och samtidigt få färre biverkningar jämfört med traditionella NSAID:s.

Samma smärtlindring
Publicerade kliniska studier av de båda preparaten är det fortfarande förvånansvärt ont om. Det finns några som gäller rofecoxib och akut värk, men i övrigt är det tunt. Av konkurrensskäl håller företagen på studierna fram till godkännande för att inte avslöja för mycket för konkurrenterna. Därför baseras mycket av den kliniska kunskapen idag fortfarande på uppgifter ifrån presentationer och sammanfattningar redovisade på olika vetenskapliga kongresser.
Den smärtlindrande effekten för de båda preparaten innebär inte någon fördel jämfört med de gamla NSAID-preparaten.
Celecoxib 50 mg x 2, 100 mg x 2, 200 mg x 2 och 400 mg x 2 har jämförts med naproxen 500 mg x 2, ibuprofen 800 mg x 3, och långsamt frisättande diklofenak 75 mg x 2 vid behandling av reumatoid artrit och osteoartrit. Den lägsta dosen celecoxib, 50 mg x 2, visade en suboptimal effekt medan den högsta dosen 400 mg x 2 inte visade någon bättre effekt än den lägre dosen 200 mg x 2. I doserna 100 mg och 200 mg två gånger dagligen var den smärtlindrande effekten likvärdig med de traditionella NSAID-behandlingarna.
Rofecoxib, 12,5 mg och 25 mg per dag, har jämförts med diklofenak 50 mg x 3 och ibuprofen 800 mg x 3 vid osteoartrit i knä och höft och befunnits ha en likvärdig smärtlindrande effekt. I en studie av akut tandsmärta befanns en enkeldos av 50 mg rofecoxib ha en likvärdig effekt som ibuprofen 400 mg, men rofecoxib hade en signifikant längre duration.

Färre magbiverkningar
När det gäller biverkningar säger ju teorin att COX-2-hämmarna ska ha en väsentligt lägre frekvens magbiverkningar och det kan bekräftas i en hel del studier, men inte i alla.
Vid studier som endoskopiskt kontrollerar förekomsten av små magsår, 3 mm, kan båda preparaten visa dramatiska siffror över 12 och 24 veckor där COX-2-hämmarna visar frekvenser likvärdiga med placebo, 4?8 procent, medan naproxen och ibuprofen uppvisar frekvenser av småsår på mellan 26 och 46 procent.
Tittar man på de mer relevanta måttet kliniskt manifesterat blödande magsår blir skillnaderna inte lika stora. Av 5 435 patienter som behandlats med antingen rofecoxib 12,5?50 mg (3 357 st) eller ibuprofen 800 m x 3, diklofenak 50 mg x 3 eller nabumeton 1 500 mg (totalt 1 564 st) drabbades 55 stycken av blödande magsår under de första tolv månaderna. Den kumulativa incidensen att drabbas av blödande magsår var 1,5 procent för rofecoxib jämfört med 2,68 procent för de äldre NSAID:s. Alltså en absolut riskreduktion på cirka en procent.
Liknande uppgifter finns för celecoxib där man sammanställt data från 5 285 patienter som behandlats med celecoxib i doser om 200 mg eller mer per dag, i studier på mellan en och sex månader. Celecoxib är alltså studerat betydligt kortare tid än rofecoxib vilket innebär att färre biverkningar kommer fram. Totalt drabbades två patienter (0,04 procent) av blödande magsår, att jämföra med en frekvens bland patienter behandlade tre till sex månader med äldre NSAID:s på cirka en procent. Även här alltså en absolut riskreduktion på cirka en procent.
Det verkar med andra ord finnas en klar skillnad i antalet patienter som drabbas av blödande magsår, men skillnaden är inte så dramatiskt stor. Enligt en fristående statistisk beräkning på data för rofecoxib skulle man behöva behandla 84 patienter för att undvika en blödning och det tiodubbla för att undvika ett dödsfall orsakat av blödande magsår.
Den första fristående hälsoekonomiska bedömningen av COX-2-hämmarna är utförd i Kanada och där bedömde man inte att preparaten var hälsoekonomiskt motiverade att använda. Men dessa uppgifter gäller med säkerhet endast i Kanada och måste naturligtvis studeras separat i det svenska systemet.

Viktigt tillskott i terapin
Men även om kliniskt manifesta blödande magsår bara drabbar ett par procent av dem som behandlas med traditionella NSAID:s innebär de nya COX-2-hämmarna ändå ett reellt tillskott i terapin, menar professor Lars Klareskog vid reumatologkliniken, Karolinska sjukhuset.
? Ja, de nya preparaten är ett viktigt tillskott, förvisso för en minoritet av patienterna, men det är en rätt stor minoritet, säger han. Det handlar naturligtvis i första hand om de patienter som får så allvarliga mag-biverkningar att de inte kan ta NSAID alls. För dessa patienter erbjuder de nya preparaten ett helt nytt behandlingsalternativ. Men sedan har vi en inte oväsentlig andel av patienterna som får magbiverkningar som vi idag hanterar genom tillägg av misoprostol eller omeprazol. Där kan de nya COX-2-hämmarna bli ett alternativ beroende på vilket prisläge de kommer att få.
Men det är inte främst RA-patienter som kommer att bli den stora patientgruppen för de nya selektiva preparaten menar Lars Klareskog.
? Patienter med osteoartrit är en betydligt större grupp än patienter med reumatoid artrit varför det också finns fler med NSAID-relaterade biverkningar i den gruppen, säger han. Dessutom är både celecoxib och rofecoxib godkända på osteoartrit i USA, och kommer sannolikt att bli det även här, medan rofecoxib ännu inte är godkänd för behandling av reumatoid artrit.

Andrahandsmedel vid långvarig smärta
Det finns en risk att den allmänna bilden av dessa preparat blir ?de nya NSAID:s utan biverkningar? och att de börjar användas brett och efterfrågas av ett stort antal patienter med varierande smärttillstånd. Lars Klareskog menar dock att den riktiga platsen i terapin för dessa produkter är som andrahandspreparat vid långvariga smärttillstånd.
? De patienter som bör komma ifråga för behandling är de som utvecklar mag-biverkningar under behandling med de vanliga NSAID-preparaten samt de som har en tidigare historia av mag-biverkningar vid behandling med dessa preparat, säger han.
Och att magbiverkningarna är färre innebär ju inte att läkemedlen helt saknar biverkningar, en hel del av de traditionella NSAID-biverkningarna finns kvar.
Den NSAID-påverkan på njurarna som man ser hos patienter med redan nedsatt njurfunktion med minskad filtration och ödem som följd är knutet till COX-2 och alltså en biverkan som fortfarande är kvar. Likaså den CNS-effekt som på vissa äldre patienter kan påverka den kognitiva förmågan.
Det finns också andra effekter där COX-2-hämmarna och de äldre NSAID-preparaten skiljer sig åt. T ex ger COX-2-hämmarna inte någon kärlprotektiv effekt såsom acetylsalicylsyra gör eftersom COX-2-hämmarna inte påverkar trombocyternas aggregering.
En ganska ny upptäckt är att NSAID:s positiva effekter på koloncancer är COX-2-medierad varför man tror att dessa preparat kan bli aktuella vid cancerbehandling och Searle har redan lämnat in en ansökan till amerikanska godkännandemyndigheten FDA som har fått prioriterad status för att snabbt nå ett godkännande.
Både MSD och Searle genomför dessutom kliniska studier i fas II på behandlingseffekten vid Alzheimers sjukdom.
Endast framtiden kan utvisa
Rofecoxib och celecoxib är de första selektiva COX-2-hämmarna på marknaden. Men de kommer knappast att bli ensamma på denna marknad, mängder med företag har COX-2-selektiva substanser som är på väg mot godkännande och lansering.
Bakom knuten har dock både MSD (MK-663) och Searle (valdecoxib och parecoxib) andra generationens COX-2-hämmare under utveckling som förutom högre selektivitet för COX-2 också har andra fördelar som exempelvis parecoxib ? Searles vattenlösliga prodrug som alltså även kan ges intravenöst vilket ger ett betydligt snabbare tillslag.
Vad vi har framför oss är alltså en spännande utveckling på läkemedelsområdet som i bästa fall kan leda till en helt ny klass NSAID ? jämförbart med framtagandet av de selektiva beta-blockerarna eller H2-blockerarna ? med en kraftig minskning i antalet magbiverkningar och dödsfall i blödande magsår. I sämsta fall kan det innebära ett massivt marknadspådrag för ett par nya NSAID med något bättre biverkningsprofil jämfört med de äldre preparaten. Endast framtiden kan utvisa vilket det blir, där de efterlängtade kliniska studierna kommer att kunna säga en del, men där den praktiska användningen, patienternas och läkarnas erfarenheter av preparaten, slutligen kommer att fälla avgörandet. 

Läkemedelsverket och Socialstyrelsen har haft svårt att hitta läkemedel som enbart används för att förbättra livskvaliten och menar att livsstilsläkemedlens betydelse för de ökade läkemedelskostnaderna är överdriven.
I debatten om Viagra och Xenical har ?livsstilsläkemedel? använts som ett samlande begrepp. Tankegången är att dessa läkemedel av vissa människor används istället för att med hjälp av självdisciplin ändra livsstil. Det gäller fetma där det ofta anses vara resultat av för stort kaloriintag och impotens orsakat av rökning och alkohol.
Samtidigt vet man att fetma är ett mycket svårbehandlat tillstånd och att livsstilsfaktorer också har stor betydelse för en rad andra tillstånd som magkatarr, sömnstörningar, diabetes, vissa cancerformer och förhöjt blodtryck.
? Det är en oerhört viktig princip att graden av självförvållande inte ska påverka subventionen, säger Gunnar Alván. Det är inte medicinskt motiverat att skuldbelägga vissa sjukdomstillstånd.

Ett fåtal nya medel väntas
? Vi hoppas att vi med utredningen kan ta död på begreppet livsstilsläkemedel, säger Cecilia Claesson på Socialstyrelsen. Alla läkemedel har ju någon typ av livskvalitetshöjande effekt och att använda begreppet livsstilsläkemedel för tankarna fel. Viagra är ju godkänt för att användas av människor som är sjuka och är en stor hjälp till exempel för unga diabetiker.
Utredning konstaterar att det bara finns ett fåtal medel på gång som skulle kunna ifrågasättas på grund av tillståndets lindriga karaktär. Det finns till exempel vissa kosmetiska indikationer som åldrad hud (alfa-hyroxy-syror) och störande hårväxt (Vaniqa, ännu inte registrerat). Det finns ett idag inaktivt projekt som syftar till profylax/behandling av ålderssynthet. Det pågår en omfattande forskning för att hitta läkemedel som påverkar det normala åldrandet. På kort sikt är det sannolikt att substitutionsbehandling med manligt könshormon kommer att introduceras allt mer. Läkemedel som på ett fundamentalt sätt påverkar det biologiska åldrandet kommer med stor sannolikhet inte att nå marknaden under överskådlig tid.

Läkemedelsverket och Socialstyrelsen har på uppdrag av Socialdepartementet utrett vilka läkemedel som hör till kategorin s k livsstilsläkemedel och vilka konsekvenser de får för sjukvården och samhällsekonomin.
Slutsatsen är att det egentligen inte finns några läkemedel som används enbart för att förbättra livskvaliteten och att de ekonomiska konsekvenserna av nytillskott av sådana medel kommer att bli marginella.
Däremot finns det en grupp läkemedel som redan är godkända för att bota men som kan användas för behandling av tillstånd av låg svårighetsgrad och den gruppen är mycket större. Det är till exempel ?sur? mage med Losec, kosmetisk övervikt med Xenical, situationsbetingad darrhänthet med betareceptorblockerare, åldersrynkor med Retinova, åldersrelaterad muskelsvaghet med tillväxthormon, social osäkerhet med Seroxat, rökhosta med astmaläkemedel samt lindrig oro, smärta, sömnstörning med medel avsedda för påtagliga symtom.

Nytt subventionssystem behövs
Det går inte att säga hur omfattande denna förskrivning är men potentialen är stor konstaterar utredarna. Man tar som exempel Losec där man räknar med att 40 procent av kostnaderna avser användning på icke godkända indikationer.
Utredarna menar att nuvarande regler för förskrivning och ersättning av patienternas kostnader kommer att leda till fortsatta kostnadsökningar. För att begränsa kostnaderna måste man införa nya metoder där exempelvis enklare åkommor inte subventioneras.
  ? Man kan motverka tendenser till kostnadsökningar genom att behovsgradera olika terapier, säger Gunnar Alván, generaldirektör på Läkemedelsverket. Man kan till exempel dela upp sjukdomar i grupper med olika grad av ersättning för behandlingen. För vissa grupper kan man då öka den egenbetalande delen. Ett radikalt förslag är att högt blodtryck eller höga blodfetter, som inte är omedelbart problemgivande utan ger problem på längre sikt, skulle kunna hamna i en lägre ersättningsklass. När det gäller Losec finns det redan initiativ där man tänker sig en receptfrihet för Losec och liknande preparat i en liten förpackning för behandling av enklare tillstånd.
? Olle Edhags utredning har i direktiven att titta på möjligheten till begränsningar i den fria förskrivningsrätten och det är ju en tänkbar möjlighet säger Gunnar Alván.
Socialstyrelsen har enligt Cecilia Claesson en liknande lösning där man knyter subventionen till åkomman och inte preparatet.
? Det är ett sätt att tänka som gör det lättare att se läkemedel som en del av all behandling inom hälso- och sjukvården, säger hon.
? Rent praktiskt skulle det kunna utformas så att man får rabatt för Losec om man har magsår men att man vid sura uppstötningar fortfarande får det utskrivet av läkaren men står för kostnaden själv, säger hon. Det är läkaren som ställer diagnos, men som stöd ska han ha tydliga riktlinjer om förskrivningen.
Vilken metod man än väljer är det enligt de båda myndigheterna viktigt att kunna väga olika insatser mot varandra. Behovsbedömningar och hälsoekonomiska analyser måste knytas till de riktlinjer som finns i regeringens proposition från 1996 ?Prioriteringar inom hälso- och sjukvården?. Där står att det är tillståndets art och svårighetsgrad som är av betydelse, liksom behandlingseffekten. Med begreppet hälsa menar man här de samlade förutsättningarna för en god livskvalitet.

Sjukdom eller hälsa
I läkemedelsförmånen talar man mer om sjukdom än hälsa, endast sjukdomsbehandling ska omfattas av förmånen men exakt vad som menas med sjukdom är inte definierat.
? Eftersom det inte är helt entydigt vad som menas med sjukdom kan det vara en bättre lösning att titta på om det är en åkomma som är högt eller lågt prioriterad, säger Cecilia Claesson. I det avseendet följer inte läkemedelsförmånen prioriteringsutredningen eftersom subventionen är knuten till produkten och inte åkomman.
Det är bland annat dessa frågor som Olle Edhag ska fundera på i den pågående utredningen om läkemedelsförmånen som ska vara klar om ett år.
För att kunna begränsa läkemedelskostnaderna måste man kunna väga läkemedel mot andra metoder i sjukvården, konstaterar man i rapporten. Information om läkemedels nytta, risker och kostnadseffektivitet måste utformas så att den kan användas av kommuner och landsting när de gör sina prioriteringar om olika behandlingar.
? För att beslutsfattare i hälso- och sjukvården ska kunna fatta kloka beslut så behövs mycket mer hälsoekonomiska bedömningar än vi har tillgång till idag, säger Bo Odlind på Läkemedelsverket. Hälsoekonomi påverkar kanske inte den enskilde konsumenten så mycket, men det har stor betydelse för hur vi styr våra resurser samhällsekonomiskt på bästa sätt.

Mer resurser för studier krävs
Men de tekniska och praktiska problemen är uppenbara, menar utredarna. Det hälsoekonomiska värdet av ett läkemedel varierar beroende på indikation och tillståndets svårighetsgrad. Kliniska studier är utformade och normalt även tolkade på ett sätt som inte är lämpliga som grund för hälsoekonomiska analyser. Det största problemet är hur slutsatserna i studierna ska kunna omsättas i klinisk praxis.
? Det finns väldigt lite resurser inom det allmänna för hälsoekonomiska studier, säger Gunnar Alván. Inom läkemedelsindustrin har man sedan länge satsat på hälsoekonomi men det är i ett offensivt syfte bland annat för att justera sin marknadsföring efter hälsoekonomiska resonemang.
I till exempel England har man beslutat att inrätta en särskild myndighet med ansvar för hälsoekonomi som oberoende av alla andra instanser ska göra de övergripande bedömningarna om olika behandlingar i ett samhällsekonomiskt perspektiv. Men det är inte en modell som Sverige bör ta efter, menar Gunnar Alván.
? Jag tycker inte att vi ska öka antalet aktörer på läkemedelsområdet, de är tillräckligt många redan idag, säger han.

Samarbete om studierna
Utredarna föreslår i stället att man ökar satsningen på hälsoekonomiska analyser genom ett ökat samarbetet mellan sjukvårdshuvudmännen, Socialstyrelsen, Läkemedelsverket, Riksförsäkringsverket och SBU.
En annan väg är att ge läkemedelskommitteerna mer resurser att ta fram och efterfråga sådant material och eventuellt kunna göra något själva, menar Gunnar Alván.
? Kommitteerna kan ju dela upp olika sjukdomsområden mellan sig och på det sättet täcka in ett större antal, säger han. Man kan också utnyttja en internationell samverkan för att ta fram sådana studier.
? Läkemedelsverket har varit ganska frispråkiga när det gäller att bedöma värdet av nya produkter i våra monografier. Vi kommer att fortsätta denna inriktning, säger Gunnar Alván.