Månads arkivering juli 2002

50-talets katastrofläkemedel talidomid (Neurosedyn) som användes mot morgonillamående vid graviditet med väl kända följder har på senare tid även visat sig hämma nybildningen av blodkärl i cancertumörer. Nu börjar det komma studier som visar att läkemedlet har en viss effekt vid många svårbehandlade cancerformer.
I the New England Journal of Medicine (N Engl J Med 1999;341:1565-71) redovisas en studie av Seema Singhal et al. på 84 patienter med behandlingsresistent myelom. Behandling med talidomid 200 mg per dag med en dosökning om 200 mg varannan vecka resulterade i en total respons på 32 procent. Svaret var dock mycket olika distribuerat. Åtta patienter svarade till 90 procent, sex patienter till minst 75 procent, sju patienter till minst 50 procent och sex patienter till minst 25 procent mätt i serum- eller urinnivåer av paraprotein.
Flera andra studier presenterades vid the New York Chemotherapy Foundation Symposium den 5 november. Tim Eisen visade att av 66 patienter med olika former av cancer som behandlades med talidomid 100 mg per dag svarade tre patienter av 18 med njurcancer och ytterligare tre stabiliserades. Fyra patienter av 17 med melanom blev också stabiliserade.
William Figg visade att talidomid har en effekt vid androgenoberoende prostatacancer. Av 50 patienter som behandlades med lågdos (200 mg per dag) svarade 53 procent och av de 13 patienter som fick högdos (upp till 1 200 mg per dag) svarade 68 procent på behandlingen.
I en studie som undersökte talidomids effekt i kombination med karboplatin vid återkommande glioblastom kunde Michael Gruber visa en 70-procentig svarsfrekvens bland de 53 patienterna som fick maxdosen 300 mg/m2.
I en liten studie av behandlingsresistent myelom visade Sundar Jagannath att 67 procent av de 15 patienterna svarade på behandling med talidomid (10 st) och talidomid i kombination med kemoterapi (5 st).

Antalet sjukdomsfall som orsakas av stress i arbetslivet ökar dramatiskt. En undersökning som Statistiska centralbyrån har gjort visar att elva procent av kvinnorna och sex procent av männen lider av stress på arbetet. På två år har antalet anmälda arbetssjukdomsfall som orsakas av högt arbetstempo nästan fördubblats.
Äldre kvinnor inom offentlig sektor står fortfarande för de flesta sjukskrivningarna, men de stressade 30-åringarna blir allt fler. Den växande projektkulturen kan pressa människor till bristningsgränsen. Unga i IT-branschen arbetar ofta 60 till 80 timmar i veckan. På försäkringskassorna ser man nu att sjukskrivningarna bland de yngre ökar.
Kunskapen om hur dessa personer ska behandlas är dålig. På sjukintygen kan det stå krisreaktion, stressreaktion, trötthet, överansträngning och ganska ofta utbrändhet. Hjärnstress är ett nytt begrepp som introducerades 1998 i samband med Läkarsällskapets Riksstämma i Göteborg för att beskriva effekterna av stress på hjärnan och sambanden mellan stress, immunsystem och andra kroppsfunktioner samt olika sjukdomstillstånd.
Prioriterat område
Vid Yrkesinspektionen i Örebro har man gjort en kartläggning av problem med stress i arbetslivet. Yrkesinspektionen har traditionellt arbetat med att förebygga olika typer av skador och olyckor på arbetsplatserna och stress som riskfaktor är ett relativt nytt område. Man räknar med att en tredjedel av Yrkesinspektionens verksamhet under de närmaste åren kommer att ägnas åt dessa frågor.
? Det är en ny situation för oss. Det svenska arbetslivet genomgår idag mycket dramatiska förändringar och många mår dåligt av alla nya krav. Den ?tickande bomb? som stressforskaren Lennart Levi redan för två år sedan varnade svenska arbetsgivare för håller på att brisera, säger Christina Engman på Yrkesinspektionen i Örebro.
? Stressrelaterade tillstånd tror jag är något annat än det vi traditionellt kallar för sjukdom och beror på att samhället ser ut som det gör. Man kan naturligtvis fråga sig om folk är medicinskt ?sjuka?. De är i alla fall så trötta eller utmattade att de inte orkar gå till jobbet. I stället för att kalla det för utbränd använder forskarna begreppet arbetsrelaterad utmattning som kan vara en bättre benämning, säger hon.

Diagnos och behandling
I dag är det väldigt varierande vilken behandling som erbjuds den som blir sjuk av stress och de flesta blir sjukskrivna i väntan på att det ska gå över. Det finns inga speciella mottagningar inom den offentliga sjukvården för stressrelaterade sjukdomar. Om det kan bevisas att problemen beror på arbetet har arbetsgivaren skyldighet att betala behandlingen, men sambandet kan vara svårt att bevisa.
? En del prövar alternativa behandlingar som gruppterapi eller ljusterapi, säger Christina Engman. Många drabbade tycker att de blir hjälpta av sjukgymnastik. Läkarna själva efterlyser bättre utbildning i dessa frågor.
På Karolinska institutet har en grupp läkare, psykologer, beteendevetare, akupunktörer och sjukgymnaster forskat om stressrelaterade sjukdomar. De har lagt upp en plan för hur vården av stressade människor ska utformas och man hoppas kunna öppna en speciell stressmottagning i början av nästa år. Aleksander Perski, som är initiativtagare till mottagningen, hoppas att den som söker hjälp inte ska behöva betala mer än för annan vård på sjukhuset. Än är det dock inte helt klar att stress-mottagningen får de resurser som krävs.  

Olika faser av stress
Aleksander Perski är psykolog och docent i medicinsk psykologi och har under 20 års tid arbetat som psykolog åt hjärtpatienter. Han menar att stress är en viktig del i sjukdomsbilden och att den som drabbats av kranskärlssjukdom måste lära sig leva ett klokare och mindre stressigt liv. Han har nyss gett ut  boken ?Det stressade hjärtat?.
Det råder idag en viss förvirring kring begreppen stress och utbrändhet som beror på att man kan mena olika faser av stresstillstånd, menar han. I den första fasen, utmattningsfasen, försöker vi fly eller kämpa emot den pressade situationen. Det är en situation som är menad att vara kortsiktig för att vi ska kunna hantera olika faror. Men om tillståndet fortgår under lång tid sker till slut någon form av sammanbrott.
? När folk säger att de är stressade eller utmattade menar de ofta den första fasen, motståndsfasen, säger Aleksander Perski. Om man kommer ur den kan man i allmänhet repa sig ganska bra och bli återställd bara genom att vila.
Men om det går så långt som till sammanbrott kommer ofta det som brukar kallas stressrelaterade sjukdomar. Den största gruppen i sjukskrivningar räknat är muskelskeletala sjukdomar och smärttillstånd. Tidigare berodde värk i muskler och leder oftast på tunga lyft och felaktiga arbetsställningar, men är idag mer orsakade av spänningar i kroppen. När man är stressad under lång tid ökar också ens känslighet för smärta dramatiskt. Det gör att tillstånd som fibromyalgi och andra smärttillstånd kan uppträda.
Den andra sjukdomsgruppen är psykiska besvär som ångest och depression. Personer som befinner sig i en stressituation under lång tid kan psykiskt reagera på två sätt. Antingen driver man sig åt det aktiva hållet med sympatikuspåverkan på kroppen vilket ofta ger ångesttillstånd. De som istället försöker lösa den pressade situationen med att bli passiv eller dra sig undan kommer att reagera med trötthet, nedstämdhet och depression.
Den tredje sjukdomsgruppen är hjärtkärlsjukdomar, främst hjärtinfarkt. Aleksander Perski är övertygad om att ökningen av kranskärlssjukdom, även i yngre åldrar, beror på den höga press som många människor lever under idag. 
Den fjärde gruppen stressrelaterade sjukdomar är det som kan kallas kroniskt trötthetssyndrom. Det verkar ha att göra med stressens påverkan på immunsystemet.

När resurserna tar slut
När man under längre tids stress försökt kämpa och påverka sin situation och alla resurser är uttömda kan man hamna i ett tillstånd av utbrändhet. Psykologiskt visar sig utbrändheten i en emotionell utmattning, känslomässig distansering, minskat engagemang och depression.
Fysiologiskt förefaller det som om kroppen blir mindre flexibel vilket till exempel märks på hjärtats aktivitet. Även hjärnan reagerar sämre med minnes- och koncentrationssvårigheter. Bristen på anpassning gör organismen extra sårbar för påfrestningar. I sammanbrottsfasen kan man därför lättare drabbas av olika sjukdomar ? vad man råkar ut för beror på var man har sin känsliga punkt.

Läkemedel för
att hantera stress
Idag anväder cirka tio procent av Sveriges befolknng någon form av lugnande eller ångestdämpande medel, en andel som har ökat med tre procent under de senaste fyra åren. Aleksander Perski menar att en del av den stora konsumtionen av dessa medel beror på att många känner sig stressade och söker hjälp för att lösa sin situation. På vårdcentralen möter den stressade patienten en stressad doktor som ofta väljer den enklaste lösningen på problemet att skriva ut läkemedel.
? Jag tror att en tredjedel av denna förskrivning egentligen är en akut stresshanteringsmetod och jag tycker att den är ganska felaktig. På kort sikt är det OK, men på lång sikt löser det inga problem, säger han.
Patienten behöver i stället hjälp med att ändra sin livssituation och det kan vara olika typer av stöd. Därför är det viktigt att det finns olika typer av experter på en stressmottagning, menar han
Åtgärder i yrkeslivet
Christina Engman säger att många ute på arbetsplatserna tycker att det är väldigt positivt att Yrkesinspektionen har börjat arbeta med dessa frågor. De som lider av stress säger ofta att det inte finns någon som lyssnar och förstår deras situation. För en del känns det som sista halmstrået.
? Det vi kan göra är att ställa krav på arbetsgivare att ha en tydlig organisation med ansvarsgränser, säger hon.  Det är viktigt att man har rutiner för att fånga upp signaler på stress, chefer måste vara så närvarande att de ser stressproblem.  n

Problemet med äldre generationers sömnmedel var att effekten var för långvarig vilket gav biverkningar av baksmälletyp; dåsighet, minnesförluster, sämre motorisk koordination. Det gäller till exempel för långtidsverkande bensodiazepiner som nitrazepam (Mogadon) och flunitrazepam (Rohypnol).
Effekten av andra bensodiazepiner och bensodiazepinliknande läkemedel sitter inte i lika länge. Zopiklon (Imovane) och zolpidem (Stilnoct) är två sömnmedel med  kortare effekt.
I början av sommaren lanserades ytterligare ett nytt medel, zaleplon (Sonata). Medlet förs fram som ett insomningsmedel för korttidsbehandling. Halveringstiden är kort, vilket betyder att den kan tas vid behov, även sent på natten, enligt företaget Wyeth.
Tack vare att halveringstiden är en timme försvinner det så snabbt ur kroppen, att användaren kan vakna pigg utan biverkningar några timmar senare.
Till de nyaste läkemedlens fördelar hör att de inte påverkar sömnens sammansättning såsom äldre typer. Ett vanligt fenomen efter användning av bensodiazepiner är störd REM-sömn som tar sig uttryck i mardrömmar.
Enligt de studier som ligger till grund för godkännandet av Sonata fanns inga skillnader mellan zaleplon och zolpidem när det gäller tiden för insomnande och påverkan på sömnmönstret.

Den godkända indikationen inom EU för zaleplon är smal; patienter med svåra insomningsproblem. En nackdel för preparatet var att det inte var bättre än placebo att bibehålla sömnen (en konsekvens av kort halveringstid?). Zaleplons EPAR (läkemedelsmonografi fastställd av europeiska läkemedelsverket EMEA) fastslår också att en ?alternativ behandling? bör övervägas för patienter som vaknar för tidigt.
Det har förekommit farhågor om att Sonata skulle kunna bli en ny ?våldtäktsdrog? som Rohypnol. Wyeth ändrade därför formuleringen så att om man löser en kapsel i vätska så ändrar den färg och grumlas.
Källa: Scrip

När en patient kommer till doktorn och anger sömnproblem och att ?det vore bra med en tablett att sova på? blir resultatet ibland att patienten får ett recept på sömnmedel med sig. Detta är olyckligt, menar Christer Thernfrid, som är klinisk neurofysiolog och forskar kring sömnstörningar och psykosocial ohälsa på Universitetssjukhuset MAS i Malmö.
? Det finns all anledning att vara återhållsam med farmaka vid sömnstörningar. Visst kan insomningsmedel behövas, till exempel för kortvarigt bruk, från några nätter upp till 1?2 veckor vid akuta livskriser, säger Christer Thernfrid.
Men han vänder sig emot slentrianmässig förskrivning som dessutom pågår under lång tid. Särskilt problematiskt är det med äldre. Att sömnen inte är lika djup och att man kanske vaknar tidigt på morgonen kan mycket väl vara en normal del av åldrandet. Det kan vara jobbigt med vakenhet om man lever i ensamhet.
? Dessa gamla, men ändå väsentligen friska, människor behöver inte sömnmedel som söver ner dem. Vi kan bli bättre på att informera om att sömnen förändras med åldern. Det är normalt att sova mindre och oroligare. Det är snarare ökade sociala kontakter än läkemedel de behöver. Många gånger skulle jag önska att vi läkare kunde förskriva en vän i stället för en pillerburk, säger Christer Thernfrid.

Tidsbrist ger fler recept
? Men när man har lite tid för varje patient och att de ofta förväntar sig ett recept ? då väljer vi läkare alldeles för ofta den enkla vägen och skriver ut ett recept på bensodiazepiner, eller något av de nyare sömnmedlen. Och sömnproblem är vanliga; vart femte patient som går till läkare i primärvården söker för sömnproblem, säger han.
? Oftast beror patientens sömnproblem av faktorer i den psykosociala miljön. Bekymmer i familjen, arbete och relationer ger oro som leder till sömnstörningar. Personer med trygga sociala och ekonomiska villkor har sömnproblem i mindre omfattning, säger Christer Thernfrid.
En ordentlig anamnes behövs för att ta reda ut vad som orsakar sömnproblemen. Finns det något i livsstilen som kan ändras (se faktaruta med tips om förändringar som kan ge bättre sömn).
Ibland kan svaret på den enkla frågor ge värdefull information. Generaliserat kan man säga att den som inte kommer ihåg sina drömmar nog sover gott ? det vill säga att patientens problematik sannolikt handlar om annat än sömnstörningar. För att man ska komma ihåg drömmarna krävs att man vaknar till under några minuter; något som kan vara uttryck för sömnstörning.

Kroppsliga
och psykiska problem
Om sömnproblemen kvarstår efter att patienten prickat av punkterna på den sömnhygieniska listan kan läkaren ställa sig frågan om det finns någon somatisk eller psykiatrisk sjukdom som leder till problemen.
? Självfallet kan funderingar om sådana tänkbara diagnoser uppstå redan när patienten söker första gången. Men framför allt när det gäller ovanliga diagnoser kan det finnas skäl att avvakta med att dra igång en stor utredning från början, säger Christer Thernfrid.
Även läkemedel kan ha sömnstörningar som biverkan. Betablockerande blodtryckssänkare är ett välkänt exempel. Även vissa blodfettsänkande statiner utpekas. Enligt FASS så är sömnlöshet en vanlig biverkning (mer än en av hundra patienter) för atorvastatin (Lipitor), medan ?sömnsvårigheter? anges för cerivastatin (Lipobay) med samma frekvens. Däremot uppges inga sömnbiverkningar för simvastatin (Zocord), pravastatin (Pravachol) eller fluvastatin (Canef, Lescol).
Störningar i metabolismen, som hypotyreos, kan leda till trötthet, viktökning, håglöshet och sömnproblem. Med ett enkelt blodprov kan man bekräfta eller utesluta den diagnosen. Sömnbesvär kan bero på smärta orsakad av cancer eller annan sjukdom, antingen den är diagnostiserad eller ej. Psykiatriska åkommor kan åtföljas av sömnproblem.
? Vid depression är det vanligt att patienten inte sover bra. Där är det uppenbart att det är depressionen som primärt ska behandlas ? förbättras den blir sömnen oftast bättre, säger Christer Thernfrid.

Sova i sömnlabbet
Om man fortfarande inte kommer åt sömnproblemen efter att ha konstaterat att det finns några somatiska eller psykiatriska förklaringar kan det vara dags för en sömnutredning. En sådan kan påvisa, eller utesluta, att patienten har en primär sömnstörning.
Det innebär att man mäter ett antal olika parametrar medan patienten sover, antingen i ett sömnlaboratorium eller i hemmet. Man registrerar en lång rad parametrar som andningsmönster, EEG, syrgasmättnad i blodet, rörelsemönster, registrering av om vad som händer när man sover på rygg eller mage etc.
En inte ovanlig diagnos är sömnapnésyndrom (?snarkarsjuka?), ett tillstånd som bland annat kännetecknas av dålig sömn, många återkommande och långa andningsuppehåll och låg syrgasmättnad i blodet. Kraftiga ökningar av blodtrycket under kort tid ökar dessutom risken för hjärt-kärlsjukdom på lång sikt. 
 
Tips för bättre sömn
Det finns många detaljer där ändrade vanor, beteenden etc kan bidra till en bättre sömn, en bättre sömnhygien.
? Regelbundna sovvanor. Att lägga sig och gå upp vid ungefär samma tidpunkt varje dag, även vid ledighet.
? Minska koffeinintaget. Minska antalet koppar kaffe totalt, och undvik kaffe efter 15?16-tiden. Minska dessutom mängden coaldrycker och te, som även dem innehåller koffein, om än i mindre mängder.
? Minska rökning. Dra ner på antalet cigaretter eller sluta helt. Nikotinets centralstimulerande effekt kan störa sömnen.
? Undvik alkohol. Även små doser alkohol kan påverka sömnen negativt.
? Motionera mera. Ökad fysisk aktivitet befrämjar sömnen. Dock inte direkt före sänggåendet, vila ett par timmar efter motionspasset.
? Gå ner i vikt. Övervikt försämrar sömnen.
? Svalka, tystnad och mörker. Håll sovrummet svalt och mörkt. Håll sovrummet fritt från störande buller.
? Sov i sängen. Sömnen underlättas om man undviker sängen under dagen. Använd inte sängen som TV-soffa, eller för arbete.
? Gå upp. Det är bättre att gå upp och göra något annat om man sömnlös ligger och vrider sig i sängen.
? Mjölk och honungsmacka. En lättare måltid kan göra susen ? men undvik en större måltid. Honung sägs stimulera serotoninutsöndringen och befrämja en bättre sömn. 
 

Vi sover en timme mindre idag än vi gjorde för hundra år sedan. Det finns flera förklaringar till detta. Den viktigaste är de sociala förändringar som inträffat under 1900-talet. Och av dessa förändringar har glödlampans inträde i vårt liv störst betydelse. Allt ljus, även konstgjort sådant, medför att vi sover mindre.
När vi skingrade mörkret kunde vi också arbeta mera och ägna oss mer åt vakna fritidssysselsättningar än tidigare.
I genomsnitt sover svenska män cirka 7 timmar varje natt. Kvinnor sover 30?40 minuter längre. En evolutionsmässig förklaring kan vara att de biologiska kraven på kvinnan ? fortplantning och ett större ansvarstagande för barnen ? också medför ett ökat sömnbehov.
Sömnstörningar är vanligare hos kvinnor än hos män. Frågan är om detta beror på kvinnors hormonmönster eller deras förändrade sociala roll i det moderna samhället? Eller om det helt enkelt beror på att män underrapporterar och har svårare än kvinnor att prata om psykiska åkommor och sömnstörningar med sin läkare.

Från 16 timmar om dygnet?
Den nyfödde sover mest, två tredjedelar av dygnet är inte ovanligt. Och av dessa 16 timmars sömn står REM-sömn för 70?80 procent av tiden.
? Vi sover bäst när vi står på topp fysiskt, det vill säga kring 20?25-årsåldern när vår kropp har fått sin vuxna utformning och innan vi drabbas av förslitningsfenomen och innan vi får barn. Andelen REM-sömn har från barndomens höga andel sjunkit till 20?25 procent av sömnen, en andel som sedan är konstant under resten av livet, säger Christer Thernfrid, sömnforskare på Universitetssjukhuset MAS i Malmö.
Djupsömnen står hos dessa unga vuxna för 20?25 procent av den totala sömnen.
När vi blir något äldre ökar det sociala trycket på oss. Vi ska sköta vårt arbete, vi ska bilda familj och lägga grunden till en trygg ekonomi för familjen. Och vi får barn. Spädbarnstiden är starkt förknippad med försämrad sömn, särskilt för kvinnorna.

? till sex timmar per natt
Sömnens kvalitet befinner sig på det sluttande planet och blir allt sämre. Andelen djupsömn avtar från ungdomens 20?25 procent så att endast 5?10 procent av en 80-årings sömn är djupsömn. Detta bidrar starkt till att många äldre inte känner sig utvilade, eftersom djupsömnen är viktig för pigghetskänslan.
? Att äldre upplever sömnen som sämre beror ofta dessutom på att de sover ett par timmar på dagen och kanske trots detta går och lägger sig tidigt på kvällen. Då är det naturligt och inte ett uttryck för sjukdom om man vaknar och är pigg klockan fyra på morgonen, säger Christer Thernfrid.
En förklaring till att djupsömnen avtar med åldern är att tallkottkörtelns produktion av melatonin avtar med åldern.
Morgon- och kvällsmänniskor
Ungefär var tionde människa är utpräglad morgonmänniska och lika många är utpräglade kvällsmänniskor. Några få procent är både och, det vill säga att de kräver lite sömn, kanske inte mer än 5?6 timmar per natt. Det finns stark genetisk bakgrund till vilken typ man är.
Även sovvanor i barnaåren har betydelse för sömnens kvalitet senare i livet. Barnet behöver en lugn sansad läggning för att lägga grunden till bra sömnvanor för resten av livet.
Trots att det inte är onormalt eller sjukligt på något sätt är det mindre accepterat att vara kvällsmänniska än morgonmänniska. Ordspråk som ?morgonstund har guld i mund? bidrar till stigmatiseringen av morgontrötta.
Morgontrötthet kan leda till problem, särskilt i barndomen, eftersom skolans lektionstider inte tar hänsyn till barnens olika förutsättningar. För den vuxne kan det vara lättare, eftersom han/hon kan välja att arbeta på kvällar.
Det förefaller som människor i arbetsledande ställning sover mindre än genomsnittet. Beror det på att arbetsledaransvar kan leda till funderingar som gör det svårare att somna? Eller på selektion; de som behöver sova mindre kan arbeta mer och därmed lättare göra karriär? Vad som är orsak och verkan är oklart.

Hos människan styrs den biologisk rytmen av en rad perioder som dygnet, månaderna och årstiderna. Den  mest studerade rytmen är dygnet, även kallad cirkadisk rytm. Forskningen har visat att nästan alla människans fysiologiska och biokemiska variabler har en regelbunden daglig rytm. Många av dessa variabler som puls, mental och fysisk aktivitet, matsmältningsprocess och adrenalinnivåer i plasma har en topp under dagen och går långsammare under dygnets mörka timmar. Andra variabler som melatonin, tillväxthormon, kolesterolsyntes och könshormon har en topp på natten. Det finns också variabler som har en högsta nivå när man stiger upp på morgonen som hormonet kortisol eller när man går och lägger sig som immunförsvaret.
Det ökade medvetandet om sambandet mellan cirkadisk rytm, sjukdom och olika terapiers effekt har lett till utveckling av ett relativt nytt forskningsfält, kronofarmakologi. Denna kunskap kan leda till förbättrad terapi vid exempelvis cancer, astma och hjärtsjukdom genom att man ändrar på den tidpunkt när patienten tar sin medicin.

Farmakokinetik
och absorption påverkas
Dygnsrytmen kan troligen påverka alla faser i läkemedlets passage genom kroppen som absorption, distribution, metabolism och utsöndring. Detta påverkar naturligtvis både läkemedlets effekt och graden av biverkningar.
Många läkemedel har en fördröjd utsöndring när de administreras på kvällen jämfört med på morgonen. Det gäller till exempel teofyllin, terbutalin, cimetidin, omeprazol, digoxin, propranolol, nitrater och nifedipin. Den mekanism som huvudsakligen ligger bakom kan vara tid för tarmtömning och genomträngning från tarmen. Man vet att upptaget av ett läkemedel från tarmen beror på den cirkadiska rytmen av blodflödet till tarmen.
Hastigheten för utsöndringen av läkemedlet i urin beror på dygnsvariationer i njurfunktion, på tubulärfunktion och på passiv reabsorption beroende på pH i njurarna. Dessutom kan känsligheten för ett läkemedel i en vävnad visa tidsberoende variationer, troligen beroende på cirkadisk rytm på receptor nivå.
Alla dessa faktorer gör att den tidpunkt då läkemedlet administreras påverkar både farmakokinetik och läkemedelseffekt. Det gäller dock att skilja ut de kronofarmakologiska fenomen som är kliniskt betydelsefulla.

Cancerbehandling anpassas efter dygnsrytm
Kunskap om den cirkadiska rytmen påverkar i ökad utsträckning cancerbehandlingen. Det pågår mycket forskning för att fastställa metod och tid när läkemedlet ska administreras för att ge bäst effekt och minst biverkningar.
Kemoterapeutika som motverkar celldelning verkar vid ett särskilt stadium av celldelningscykeln. Hos cancerpatienter påverkas celldelningen i frisk vävnad av cirkadisk rytm, men inte i cancervävnaden där celler delar sig snabbt vid alla tider. Effekten av ett läkemedel kan därför ökas och toxiciteten minskas om det ges vid en tidpunkt när friska celler har mindre benägenhet att dela sig.
De toxiska effekterna av kemoterapi på njurfunktionen beror på att läkemedlet ackumuleras i njurarna. Därför är det också viktigt att hitta en tid på dygnet när urinclearance är optimal.
Den kliniska erfarenheten hittills tyder på att en noggrann tidsanpassning av läkemedelsadministreringen ? ofta genom att använda en serie programmerbara pumpar med var sin cirkadisk profil  ? gör det möjligt att ge högre doser av läkemedel utan att därför öka biverkningarna. 

Kortisolnivåer har betydelse
Personer med astma har ofta kraftigare attacker på kvällen och natten än på dagen. Det beror på att adrenalin- och kortisolnivåerna sjunker. Det är därför inte förvånande att det finns ett samband mellan effekt och tid på dygnet när man tar astmaläkemedlet.
Teofyllin var ett av de första läkemedel där dygnsvariationer i farmakokinetik rapporterades redan 1981. Ett 50-tal studier har sedan bekräftat att koncentrationen av teofyllin är lägre efter administrering på kvällen än på morgonen.
Kortisol är troligen också inblandad i dygnsvariationer vid reumatiod artrit där symtomen oftast är värre på morgonen. De låga plasmanivåerna av kortisol på kvällen leder efter en fördröjning på några timmar till ett ökat autoimmunsvar i lederna. 
Personer med artros får i stället värre symtom mot slutet av dagen men det beror troligen på exogena orsaker.
För både cimetidin och omeprazol finns stora variationer i farmakokinetik under dygnet men det verkar inte påverka effekten av läkemedlen.
Kolesterolsyntesen sker på natten och därför rekommenderar man att statiner ska tas på kvällen som för simvastatin och pravastatin. Det gäller dock inte atorvastatin där företaget i studier har visat att det inte finns någon skillnad i kolesterolsänkning om det ges på morgonen eller kvällen. Man vet dock inte varför atorvastatin skiljer sig från andra statiner, det kan möjligen bero på längre halveringstid.

Sjukdomar har dygnsvariationer
En del sjukdomar visar avsevärda dagliga variationer antingen i förekomst eller svårighetsgrad på symtomen. Till exempel är cerebral stroke och hjärtattack vanligare mellan klockan sex på morgonen och mitt på dagen än under någon annan period under dygnet. Det beror på att sympatiskt muskeltonus ökar, blodtrycket ökar och den mekanism som bryter ner blodproppar är mindre aktiv.
Nästan alla grupper av kardiovaskulära läkemedel har dygnsvariationer i  effekt, men variationer i farmakokinetik har endast rapporterats för ett mindre antal beta-blockerare och kalciumblockerare. 

Samband med missbruk?
Forskning som syftar till att ta reda på vad som styr den cirkadiska rytmen hos djur och växter har varit full av överraskningar.
Forskare vid universitetet i Virginia har till exempel i försök på bananfluga slagit ut flera gener som kontrollerar bananflugornas biologiska klocka. De fann då att insekterna inte längre blev beroende av kokain. Eftersom samma gener styr vår biologiska klocka spekulerar forskarna i att upptäckten skulle kunna öka vår kunskap och förståelse för hur missbruk ska behandlas.

Riktlinjer saknas
Idag finns det inga krav på att göra studier på dygnsvariationer vid registrering av nya läkemedel.
? Det finns nämnt i olika typer av riktlinjer att det ska göras sådana studier innan godkännande, men inga uttalade krav, säger Thomas Salmonsson på Läkemedelsverket. Det är framför allt på kinetiksidan som det kan finnas skäl att titta på hur effekten varierar över dygnet. Det är en accepterad sanning att absorption och utsöndring kan vara olika om man tar ett läkemedel på morgonen eller kvällen. Men det är mycket varierande hur ofta det görs och företagen gräver inte så djupt i dessa frågor.

Det finns en periodicitet hos många av kroppens celler. Men den övergripande biologiska klockan anses höra hemma i SCN (suprachiasmatiska kärnor) belägna i hypothalamus cirka tre centimeter bakom ögonen. SCN består av endast cirka 10 000 neuroner. Förstörs dessa nervceller av exempelvis
en tumör kollapsar vår naturliga dygnsrytm.
Hos bananflugor har man funnit en biologisk klockrytm hos många olika celler runt om i kroppen, varav en del reagerar direkt på ljus. Hos högre ryggradsdjur finns klockfunktionen i ögonen, tallkottkörteln och SCN, med SCN som den ?högste chefen?.
Betydelsen av SCN framstår än tydligare när man på försöksdjur som fått sitt ursprungliga SCN förstört och därefter tappat sin dygnsrytm transplanterat nya SCN-celler varpå dygnsrytmen återvänt för djuren.
Även om SCN styr har man funnit att olika andra celler från en rad kan uppvisa periodiska cykler. Till och med 25 år gamla cellkulturer kan fås att sätta igång egna klockrytmer.
Det faktum att man kan påverka människors dygnsrytm genom att belysa knävecken ger ytterligare näring till en rad frågor om funktionen hos vår inre klocka och hur den regleras. Om det finns ett flertal olika biologiska klockor måste de exempelvis kommunicera med varandra.

Gener sätter klockan
Både hos bananflugor och däggdjur har man hittat gener som är inkopplade på regleringen av den biologiska dygnsklockan. Det finns stora likheter i hur den biologiska klockan fungerar hos bananflugor, möss och människor. Nedanstående beskrivning är en kombination av forskning på dessa organismer.
Två centrala gener är per (för period) och tim (för timeless). Dessas mRNA  uttrycker proteinerna Per respektive Tim. Bildningen av dessa proteiner stimuleras av två andra proteiner i kombination, Clock och Bmal.
Hos däggdjur är generna för Clock och Bmal påslagna kontinuerligt, medan genen för Per har sin högsta aktivitet mitt på dagen.
Per och Tim är båda instabila molekyler och bryts lätt ner. Men efterhand ökar dock mängden av Per och Tim och när de blivit tillräckligt höga kan de båda molekylerna förenas till en så kallad heterodimer.
Per-molekylen har ett specifikt bindningsställe till vilket Tim kan bindas. Dimeren har en avsevärt större motståndskraft mot nedbrytning än Per och Tim var för sig. Heterodimeren Per+Tim ackumuleras därför relativt snabbt i cellens cytoplasma.

In i cellkärnan
Per+Tim har förmåga att tränga in i cellkärnan. En annan förmåga den har är att den stänger av generna per och tim, varför produktionen av mRNA samt nytt Per och Tim upphör.
Så småningom bryts dimeren ner, och generna per och tim kan återuppta sin produktion av mRNA. Då har ett dygn förlupit och en ny cykel kan ta sin början.
Nyligen identifierades en annan gen med betydelse för klockrytmen hos bananflugan, double-time. Denna kodar för ett enzym som antas svara för fosforyleringen av proteinet Per. Mutationer i denna gen ökar hastigheten i klockan eftersom utebliven fosforylering medför att Per-halten i cytoplasma ökar snabbare, vilket i sin tur påskyndar bildningen av dimeren och dennas inträde i cellkärnan. Därmed inhiberas per tidigare och en klockcykel går därmed snabbare än 24 timmar.
Förekomsten av flera oberoende reglerande faktorer i den biologiska klockmekanismen innebär också att det kan finnas ytterligare terapeutiska möjligheter i framtiden.

Viktigt ställa klockan
Den biologiska klockan är stabil. Även enstaka celler kan utanför kroppen fås att demonstrera en stabil cyklisk rytm i flera veckor. Men rytmen är inte exakt 24 timmar som dygnet.
Hos människor har man uppmätt den underliggande rytmen (som vi följer om vi isoleras från dagsljus och andra tecken på var på dygnet vi befinner oss) till ungefär 24 timmar och 20 minuter.
Det innebär att den underliggande klockrytmen inte passar med vår livsföring som bygger på dygnets 24 timmar. Vi måste alltså dagligen ställa om den inre klockan för att fungera socialt.
Hos bananflugor fungerar det genom att ljus destabiliserar dimeren Per+Tim genom att bryta ner Tim. Hos möss och människor har man funnit en direkt neural väg från ögats näthinna till de suprachiasmatiska kärnorna.
Via denna stimulerar ljus bildningen av Per. Oregelbundenhet i ljustillförseln kan antingen öka eller minska klockhastigheten.
Under normala omständigheter försäkrar detta att de små dagliga justeringar som sker vid gryning och skymning är tillräckliga.
Som tillägg kan man anta att våra vanor kan justera den biologiska klockan oberoende av ljuset. Nyligen har det visats att regelbunden fysisk aktivitet som sker vid samma tid kan förändra den cirkadiska rytmen.

Möjlighet till kronoterapier
Men trots att man kartlagt nervbanor som transporterar dessa icke-ljuseffekter känner man inte till hur dessa påverkar molekylerna som styr den biologiska klockan.
Dessa fynd kan få klinisk betydelse för vår förståelse av tillstånd som kan rubba den biologiska klockan: jetlag, skiftarbete och vissa former av depression. Eftersom vi normalt inte kan justera vår inre klocka med mer än 1?2 timmar per dygn är det förståeligt att det kan ta flera dagar att återhämta sig efter skiftarbete.
Forskningsfynden om möjligheten att justera den inre klockan utan ljus öppnar möjligheter för särskilda kronoterapier, där melatonin är ett välkänt exempel.
Medan syntetiska tillskott av detta hormon är vida accepterat i exempelvis USA finns en skeptisk inställning hos Läkemedelsverket.
Där accepteras endast användning för att motverka jetlag samt vid en sällsynt form av blindhet där patienterna saknar förmåga till justering av dygnsrytmen via näthinnan.

Endokrin almanacka
För många djur har den biologiska klockan också en betydelse i det årslånga perspektivet. Fåglar som flyttar, eller djur som går i ide, måste i god tid förbereda sig, lägga på hullet etc.
När natten blir längre på dagens bekostnad ändras karaktären på utsöndringen av melatonin från tallkottkörteln, den förlängs. Det omvända gäller när vinter går mot vår och längre dagar. På så sätt skapas en ?endokrin almanacka? som djuren kan använda.
Att denna almanacka är nödvändig för många djur är uppenbart, men har den en betydelse även för människor? Förekomsten av vinterdepression, och den goda erfarenheten av ljusterapi, är ett uttryck för detta.
Dessutom tycks förhållandet ljus/mörker ha betydelse för vår sömns sammansättning och kvalitet.
Människor som isolerades med konstgjort långa dagar hade en tydligt avgränsad nattlig sömnperiod, ett tydligt definierat minimum av kroppstemperaturen och en kort melatoninsignal.
När natten gjordes längre förlängdes melatoninsignalen och sömnen föreföll att delas upp i två delar, en i början och en i slutet av natten med ett avbrott av en slags sömnlös dvala däremellan. Försökspersonernas subjektiva beskrivningar av sömnlösheten var att medvetandet svängde fram och tillbaka mellan drömfylld sömn och mer vaken medvetenhet.
Ljus och näringstillgång påverkar även vår reproduktion. På våra breddgrader föds flest barn i mars-april, när tillgången till näring i naturen är på uppgång. På breddgrader utan tydlig årstidsvariation ser födelsemönstret annorlunda ut.
 

Hos individer som drar på sig en sömnbrist, sömnskuld, förändras både ämnesomsättning och det endokrina systemet. Den slutsatsen dras av en studie som nyligen publicerades i the Lancet (vol 354, 23 oktober, sid 1435?9).
Traditionellt har inställningen varit att sömnbrist som sådan inte har skadliga effekter (däremot kunde sömnbrist vara en följd av sjukdom).
Lancetstudien hade visserligen få deltagare, elva friska män i åldern 18?27 år, men trots det var data uppseendeväckande entydiga; noterade samband hade stor statistisk styrka.
Ett skäl att göra undersökningen var att det ibland kommer förslag om att vi borde kunna minska den ytliga sömnen utan effekter på vår vakentillvaro. Av en nattsömn på 8 timmar är cirka 4 timmar ytlig sömn. Resten fördelar sig lika på djupsömn och REM-sömn.
Först fick de elva männen tillbringa tiden från 23:00 till 7:00 i sängen under tre nätter. Sedan fick de vara i säng endast i fyra timmar, 1:00 till 5:00, i sex nätter, varefter de fick tolv timmar i sängen, från 21:00 till 9:00, under försökets sista sju nätter.

Glukos stannade kvar
Sömnbrist ledde till en temporär försämring av glukostoleransen. Clearance (k-värde) efter en injektion av glukos var i slutet av sömnbristperioden nästan 40 procent lägre än den var under återhämtningsperioden. Det värde som uppmättes vid sömnbrist var 1,45 procent per minut.
Värden kring 1,60 procent per minut är typiska för äldre med försämrad glukostolerans. Värden som 2,2?2,9 procent per minut är normala för friska yngre vuxna. I det aktuella försöket hamnade försökspersonerna på 2,4 procent per minut i slutet av återhämtningsfasen.
Glukosupptaget var efter sömnbristdygnen 30 procent lägre än efter återhämtning. Värdena som uppmättes var praktiskt taget desamma som rapporterats för patienter med typ-2-diabetes. Det omedelbara, akuta, insulinsvaret var också 30 procent lägre efter sömnbrist jämfört med återhämtningsfasen. Ett sänkt värde för akut insulinsvar är en tidig markör för diabetes.
Storleksordningen på sänkningen av akut insulinsvar är densamma som visats vid ålders- och graviditetsdiabetes.

Som en 70-åring
Den uppmätta glukoshalten efter frukost visade samma mönster hos de unga männen med sömnbrist, som hos personer som är 60?72 år. Efter återhämtning normaliserades värdena till de nivåer som gäller för 20?36-åringar.
Det biologiska svaret hos försökspersonerna motsvarar de diagnostiska kriterierna för försvagad glukostolerans, ett förstadium till diabetes. Däremot påverkade sömnbrist inte glukostolerans eller insulinutsöndring efter måltider senare under dagen.
Normalt sjunker halten kortisol under eftermiddagen och den tidiga kvällen. Vid sömnbrist var sänkningen av fritt kortisol cirka sex gånger långsammare ? i stället för att sjunka planade kurvan över kortisolnivåerna ut. En förhöjd nivå av kortisol under den tidiga kvällen är typiskt för normalt åldrande.
Förhöjd kortisolnivå under den tidiga kvällen tros avspegla en försämring av den negativa feedbackfunktionen i den så kallade HPA-axeln (hypothalamus-hypofys-binjure), som har en central betydelse för vår metabolism.

Hur ser mekanismen ut?
En viktig fråga i utvärderingen av studien är vad som orsakar de effekter man kunde avläsa på glukosomsättning och hormonstatus.
En tänkbar orsakskedja tar sin start i hjärnan. Denna står för en stor del av det glukosupptag som är oberoende av insulin. Vid sömnbrist minskar detta upptag  vilket samvarierar med att det sympatiska (bromsande) svaret ökar jämfört med det parasympatiska (stimulerande). Denna förändrade balans leder vidare till negativa effekter på hjärtfunktionen, blodtrycket och njurfunktionen.
Att hjärnan amvänder mindre glukos medför att annan vävnad utsätts för högre glukosnivåer, vilket om det pågår under längre tid kan leda till insulinresistens och diabetes hos känsliga individer.
? Det vore också intressant att studera hur kortvarig sömnbrist påverkar melatoninregleringen. Vi vet inte hur sambandet mellan melatonin och glukosomsättning ser ut, säger Peter Nilsson, forskare på Universitetssjukhuset MAS i Malmö.
I studien såg man en snabb återhämtning till normala förhållanden efter några dagars återhämtande extrasömn. Om de kraftiga metabola och endokrina svängningar som registrerades efter bara några dygns sömnbrist är skadliga på längre sikt är oklart.
? Kroppen har stor förmåga att anpassa sig till avvikande förhållanden, säger Peter Nilsson. 

Det finns uppemot ett hundratal olika typer av sömnstörningar. Man brukar dela in dem i fyra huvudgrupper.
? Insomnia, sömnbrist. Svårighet att somna på kvällen eller att bibehålla sömnen under natten. Inklusive för tidigt uppvaknande, kombinerat med trötthet och sämre dagfunktion.
? Hypersomnia, ökat sömnbehov. Svårt att hålla sig vaken under dagen. En form är narkolepsi, som är kopplad till en skada på korta armen av kromosom 6.
? Rubbad dygnsrytm. Den biologiska klockan går fel. Sömnen är förskjuten, så att personen exempelvis somnar klockan 8 på kvällen och vaknar klockan 3.30 på morgonen. Kan vara genetiskt betingad. Patienter med en speciell ögonskada, som leder till att ögats näthinna inte registrerar ljuset, kan behandlas med melatonin för att justera patientens biologiska klocka.
? Parasomnia. Störningar som uppkommer under sömnen, som mardrömmar, sömngående, sängvätning etc. 
 

Sömnen delas grovt sett in i tre faser: ytlig sömn, djupsömn och REM-sömn. ?Normalt? sover vi sju till åtta timmar per natt. Sömnen går i cykler ? där sömnens djup varierar. En ?normal? natt hinner vi med 4?5 sömncykler. Ungefär halva nattsömnen består av ytlig sömn, en fjärdedel är djupsömn och en fjärdedel REM-sömn.
Efter insomnandet faller vi efter 0,5?1 timme ner till djupsömn (delta- eller ortosömn). Djupsömnen karakteriseras av långa lågfrekventa vågor i EEG. Väcks vi i denna period tar det lång tid för oss att orientera oss i tillvaron.
Den första djupsömnsperioden varar i cirka 1 timme. Därefter förändras vakenheten uppåt till ytlig sömn där den första REM-sömnsperioden inträffar.
REM-sömn (eller parasömnen) kallas även den paradoxala sömnen, eftersom EEG-mönstret påminner om den vakna personens EEG. Samtidigt som personens sömn är ytlig är han/hon svårväckt.
Vid lätt till medelsvår sömnbrist är det relativt sett främst den ytliga sömnen och REM-sömnen som drabbas. Djupsömnen påverkas i relativt mindre omfattning. Det omvända gäller när man tar igen sömnbristen. Då ökar både den ytliga sömnen och REM-sömnen snabbare och kraftigare än djupsömnen. Men efter svår sömnbrist måste djupsömnen kompenseras först. 

En sovande människa kan vid första anblicken ge intrycket av domning, kanske rent av medvetslöshet eller dvala. Men en sådan syn rimmar dåligt med en modern uppfattning om tillståndet sömn. Även om sömnen innebär vila, så är sömn definitivt inte lika med stillastående.
? Den nattliga sömnen är ett aktivt tillstånd, snarare än en paus i livet mellan två dagar i full fart, säger Peter Nilsson. Han är allmänmedicinare och docent vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö. Peter Nilssons forskning går bland annat ut på kartläggning av sociala och biologiska faktorer som är inblandade i sjukdomar som ingår i komplexet metabola syndromet, typ-2-diabetes, hjärt-kärlsjukdom och förtida åldrande etc.
Han drar paralleller mellan synen på sömn och synen på ett hjärtslag. Det sekundsnabba hjärtslaget består grovt sett av två faser; systole och diastole. Länge ansågs systole vara den viktiga komponenten och diastole bara vila mellan två systoliska pulser.
? Numera anser man att även diastole är en aktiv fas, som är oumbärlig för att systole ska fungera.

Cykler av motkrafter
Beskrivningen av hur delarna i hjärtslagets cykel hänger ihop och är beroende av varandra, kan också användas på andra cykler i vår kropp. Fysiologiska, kemiska och mekaniska processer etc ? alla cykliska förlopp består av motverkande krafter som i normaltillståndet balanserar varandra. Men tar den ena överhanden kan allvarliga effekter snabbt uppstå.
Vår sårbarhet framstår tydligt om vi inte får sova regelbundet och i tillräcklig omfattning.
? Det mest effektiva sättet att bryta ner en människas psykiska motståndskraft är att störa sömnrytmen. Det har förhörsledare känt till i åtskilliga sekler, säger Peter Nilsson.
Men inte bara psyket tar stryk om sömnbehovet inte tillfredsställs.
? Immunsystemet bryts ned med allvarliga konsekvenser som följd. I laboratorieförsök dör råttor inom några dygn när de inte får sova. Alla organfunktioner påverkas av sömnstörningar, säger Peter Nilsson.

Varför behöver vi sova?
Själva sömnbehovet kan av en del människor upplevas som något onödigt: ?det är att slösa bort en tredjedel av dygnet?. Men även den mest rastlöse tvingas acceptera att sömnen är livsnödvändig.  Den som tvivlar kan frivilligt utsätta sig för sömnbrist och notera de förändringar som raskt inträffar.
Det finns olika hypoteser som försöker förklara varför vi måste sova. De snarare kompletterar varandra än står i motsättning till varandra.
Den så kallade restitutionshypotesen, behovet av återhämtning, är den mest grundläggande biologiska förklaringen. Under dagens aktiviteter utsätts våra muskler, leder, organ ? ja alla celler i kroppen för påfrestningar som gör dem utmattade och utslitna. Både kroppens fysiska komponenter och vårt psyke behöver ?rundsmörjas?, precis som en maskin. Vi ?lämnar in? våra celler och organ till ?Verkstaden för reparation och rekonditionering?.

Dålig sömn drabbar tillväxten
Halterna av tillväxthormon är högst under sömnen, vilket talar för hög aktivitet hos reparerande krafter. Det är logiskt att celler och organ repareras medan kroppen vilar ? det vore inte lika logiskt om reparation av muskler och skelett skedde under dagens aktiviteter.
Att tillväxthormonets effekt är större under natten framgår också av att barn med sömnstörningar kan drabbas av kortväxthet. Sömnstörningen kan ha en social bakgrund, men leda till att utsöndringen av tillväxthormon försämras, vilket i sin tur kan orsaka fördröjd eller utebliven tillväxt (?failure to thrive?).
Fysisk aktivitet leder bland annat till att fria syreradikaler bildas och för att de inte ska skada exempelvis vår arvsmassa behöver de omhändertas, vilket sker nattetid. Utöver andra egenskaper så har ?natthormonet? melatonin antioxidativa egenskaper.
Men det är långt ifrån bara den fysiska kroppen och som behöver återhämtning. Lika viktigt, som att ?Verkstaden för reparation och rekonditionering? gör sitt jobb, är att ?Enheten för psykologisk friskvård? får värdera och sotera dagens erfarenheter av relationer i skola, arbete, familjen etc.
? Den vakna tiden ställer höga krav på att vi ska klara av att kommunicera med varandra. Det sociala livet kräver mycket energi och vi förmår inte att vara pigga och alerta om inte storhjärnan, centrum för vårt sociala agerande, får tid för återhämtning, säger Peter Nilsson.

Förgiftad till sömns
Ett inriktning inom medicinsk forskning går ut på att hitta ?kemiska? förklaringar på företeelser som i förstone knappast uppfattas som så jordnära. På sömnforskningens område är den så kallade hypnotoxinhypotesen ett exempel.
Hypotesen går ut på att vi under vakenhetsperioden ackumulerar peptider/proteiner i kroppen som så småningom ?förgiftar? oss så att vi får allt svårare att hålla oss vakna. Hypotesen stammar ur det faktum att man har funnit att dålig sömn kan ha en genetisk grund ? precis som en god vederkvickande sömn.
Genetiken verkar genom DNA-RNA. Dessa kodar i sin tur för peptider och proteiner. Mot bakgrund av att man funnit genetiska kopplingar till sömnkvalitet är det logiskt att anta att det finns särskilda sömnpeptider.
? Det kan mycket väl finnas peptider/proteiner som får oss att somna och andra som får oss att vakna. Kunskap om dessa, deras receptorer och kinetik kan få enorm betydelse för förståelsen av sömnens roll för vår hälsa, säger Peter Nilsson.

Våra minnen förädlas
En tredje hypotes om varför sömnen är nödvändig är den så kallade minneshypotesen. Under REM-sömnen sker en omlagring och utsortering av de intryck vi samlat på oss under den vakna perioden.
? Med en analogi kan vi beskriva hypotesen som att vi sätter in det vi behöver i framtiden i en pärm som sedan ställs åtkomlig på en hylla. När vi behöver informationen vet vi var vi ska leta, säger Peter Nilsson.
Inte minst utsortering av onödig information är viktig. Vi får svårt att hantera vårt liv om detta inte fungerar. Schizofrena individer har sådana brister ? de har svårt att skilja mellan information som är viktig och den som är oväsentlig.

Aktiv glömska
? Förmåga att glömma bort det oväsentliga är en aktiv mekanism som måste fungera. Störningar kan leda till en rad olika sjukdomar; så kallade autistiska genier har en störd minnesfunktion. De kan exempelvis demonstrera överlägsna kunskaper om primtal samtidigt som de saknar elementär förmåga till socialt liv, säger Peter Nilsson.
En fungerande minnesfunktion är en förutsättning för en social individ. Kommer vi inte ihåg andra människor och vilka de är tappar vi fotfästet i tillvaron.
Men minnet får inte bli överfullt. Man kan dra en parallell till datorer. När hårddisken, minnet,  är full avstannar utvecklingen ? ingen ny information får plats. Först när man rensat bort gammal information kan någon ny lagras ? vårt minne fungerar åtminstone delvis på ett liknande vis.
Vårt kortidsminne antas finnas lagrat i elektriska kretsar. Men en elektrisk krets kan utsättas för störningar och är därför olämpligt för långtidsminnen. Dessa anses finnas i särskilda minnesproteiner som ?tillagas? under REM-sömnen.

Att fly in i sömnen
Det är definitivt inte hälsosamt att sova för lite, kronisk sömnbrist kan leda till allvarlig sjukdom och kanske till och med ett för tidigt åldrande.
Sambandet mellan antal timmar av sömn och förekomst av sjukdom kan beskrivas med en så kallad badkarskurva. Lite sömn ? hög sjuklighet, lagom sömn ? låg sjuklighet, mycket sömn ? hög sjuklighet.
En regelbunden daglig sömn på mer än tolv timmar är ofta uttryck för sjukdom. Sömnen kan användas av deprimerade som inte orkar vara vakna. Alkoholister och andra missbrukare kan fly från sina problem till rusets dvala och sänkt vakenhet.

Olika nivåer av sömnbehov
De olika hypoteserna om vårt sömnbehov berör olika nivåer. På det grundläggande biologiska planet handlar det om individens dagliga överlevnad; sover man bra är man bättre rustad inför dagens utmaningar.
Trötta muskler och leder måste vila för att klara av dagens fysiska belastning. I ett evolutionsperspektiv hade individer med eftersatta anabola, uppbyggande, krafter svårare att klara kampen för överlevnad. Är man utvilad ökar sannolikheten för att jakten efter föda blir lyckosam.
På en mer intellektuell nivå finns behovet att bearbeta information och skapa erfarenheter av det man varit med om. Här handlar det mer om det långsiktiga överlevandet. Den som hade förmåga att omforma erfarenheter från jakten, minnen av detaljer som ökade jaktlyckan gynnades.
Sammanfattningsvis var god sömn sannolikt en stark överlevnadsfaktor bland stenåldersmänniskor. Evolutionsbiologiskt utvecklade människan goda sömnvanor ? men frågan är vad vi gör med dessa idag?
För 100 år sedan, i jordbrukssamhället, sov vi nio timmar per natt. Numera är sömnen ett par timmar kortare. Enligt en nyligen presenterad enkät, där 1 500 uppsalakvinnor över 50 år deltog, ville nästan alla sova en halv till en timme längre ? även de som inte led av sömnstörningar.

Sömnstörning och hjärtbesvär
Ett otillfredsställt sömnbehov kan få medicinska konsekvenser. En majoritet hjärtinfarktpatienter har rapporterat besvär av sömnstörningar månaderna före infarkten. Men i sådana fallstudier är det komplicerat att reda ut orsakssambanden.
? Antingen är dålig sömn en riskfaktor för sjuklighet och död, eller så är dålig sömn en markör på subklinisk sjukdom. Därför har sådana studier ett svagt vetenskapligt bevisvärde. Däremot kan de ge underlag för hypoteser, säger Peter Nilsson.
Det finns också andra studier där man följer befolkningsgrupper under lång tid, flera decennier. I Malmö har man i en studie följt mer än 33 000 medelålders friska män och kvinnor i 20 år. De som själva uppgav låg frekvens av sömnbesvär och samtidigt hade en låg uppmätt vilopuls när studien inleddes hade en lägre risk att dö.
Personerna delades in i grupper med avseende på sömnbesvär och vilopuls. Risken att dö bland dem med de svåraste sömnproblemen och högsta vilopulsen var tre gånger högre jämfört med dem utan sömnbesvär och låg vilopuls.
Sömnproblem avspeglar en försämrad återhämtning hos individen. Hög vilopuls är en effekt av ökad sympatikusaktivering. Båda kan i sin tur vara en effekt av en stressfylld vardag.
? Vår slutsats är att kombinationen dålig sömn och hög vilopuls är en förelöpare till förtida död. Inslag i livsstilen och stress leder till sämre sömn som via centralnervösa processer leder till sjukdom och död, säger Peter Nilsson.

Optimister sover bättre
Generellt sett sover optimister bättre än pessimister.
? Det beror sannolikt på att optimistiskt lagda individer är mer aktiva, både fysiskt och psykiskt. De har en väl utvecklad REM-sömn, förmåga att bearbeta och sortera intryck. De får mer uträttat och är mer sunt uttröttade, en trötthet som underlättar sömnen. För pessimister gäller det omvända; särskilt om de grubblar och närmar sig gränsen för depression, säger Peter Nilsson.
Att unga människor sover bättre kan bero på att REM-sömnen fungerar bättre. Framför allt är REM-sömnen viktig för barnen. De utsätts dagligen för nya intryck som måste värderas varje natt. Äldre som mindre ofta är med om något nytt ?tränar? därför inte sin REM-sömnsfunktion lika mycket.
Unga personer är generellt sett mer optimistiskt lagda och nöjda med sin hälsa än äldre individer. Den tilltagande pessimismen kan hänga samman med hormonförändringar eller att vår förmåga att rensa bort ovidkommande intryck blir sämre med stigande ålder. 
 

Förra året genomfördes drygt 500 kliniska läkemedelsstudier i Sverige. De flesta, drygt 80 procent, initierades och bekostades av läkemedelsföretagen. Men för industrin är ny kunskap intressant bara så länge den är kommersiell, av naturliga skäl ? man har ett ansvar gentemot sina aktieägare.
För samhället kan dock ny läkemedelskunskap som inte är kommersiell vara nog så viktig. Konflikten blir tydlig när man tittar på behovet av forskning kring äldre läkemedel som anekdotiskt visat sig ha effekt vid nya indikationer. För läkemedelsindustrin är det företagsekonomiskt vansinne att satsa forskningsresurser på att utveckla nya indikationer för gamla läkemedel vars patent redan gått ut eller är på väg att gå ut. Men för patienter och samhälle kan sådan forskning istället innebära stora förtjänster i form av nya behandlingsvinster till låga kostnader.

Föräldralös forskning
I den franska oberoende läkemedelstidskriften Prescrire kallar man den här forskningen föräldralös. Vilket den nog också kan påstås vara i Sverige.
? Man kan bara konstatera att den läkemedelsforskning som är samhälls- och patientorienterad har mycket små medel till sitt förfogande jämfört med den produktorienterade som industrin bedriver, sammanfattar professorn i klinisk farmakologi, Folke Sjöqvist situationen, och ger ett exempel från sin egen verksamhet:
? Inom vår forskning har vi hittat ett, som vi är tämligen säkra på, lovande antidepressivt medel. Det har en enklare genetik, mindre variation mellan individer och det har färre biverkningar. Men inget företag är intresserat eftersom det är en nedbrytningsprodukt av det gamla antidepressiva läkemedlet nortriptylin som därför inte går att patentera.
Billigt och ointressant
? Det kunde ha blivit ett av de billigaste läkemedlen mot depression.
Men eftersom det inte går att patentera har forskarna inte fått ett enda företag att vilja sponsra de kliniska studierna. Detta trots att forskningen på kliniska farmakologen i Huddinge har ett internationellt gott rykte. Eller som Folke Sjöqvist säger:
? Vi lyckas inte finna sponsorer! Och då ska man ha i åtanke att man lyssnar på oss.
Några statliga eller allmänna medel till så kostnadskrävande kliniska studier som det är frågan om, finns inte, konstaterar Folke Sjöqvist.
Men även ?billigare? studier är det mycket svårt att finna finansiärer till när industrin inte är intresserad.
? Eftersom de nya medlen är tio gånger så dyra vore det till exempel intressant med en studie som jämförde de nya antipsykotiska medlens effekt med rätt dosering Haldol, tycker Folke Sjöqvist.
De standarddoseringar av Haldol man använt sig av vid tidigare jämförelser gör studierna missvisande, tror han.
Arne Melander på NEPI nämner en jämförande studie mellan de olika generationerna blodtrycksmedel som ett exempel bland många studier som borde göras. NEPI är en statlig stiftelse som ska verka för en bättre användning av läkemedel.
? Vår uppgift är ju bland annat att göra sådant industrin inte är intresserad av. Med de knappa fyra miljoner stiftelsen har att röra sig med i år kan man nog jämföra med droppen i havet.

Fel forskning för forskningsråden
? Det är ett elände, beskriver Arne Melander den oberoende läkemedelsforskningens situation. Medicinska forskningsrådet, MFR, och de andra råden säger att forskarna ska gå till företagen. Men när företagen inte är intresserade faller man ned i en ravin.
Något som Olle Stendahl, MFR:s huvudsekreterare, håller med om. Men han frånsäger sig ändå allt föräldraansvar för den här forskningen.
? Den kan inte vara någon uppgift för oss. MFR:s uppgift är främst att stödja grundforskning, säger han.
Samtidigt understryker han att han anser det beklagligt att det inte heller finns någon annan forskningsstiftelse som har ordentliga medel att skjuta till för studier som har ett hälso- eller hälsoekonomiskt intresse.

Svårt med pengar till Waran-studie
En symbolisk klapp på axeln och uppmuntrande tillrop var det stöd Sam Schulman överläkare på hematologen på Karolinska sjukhuset fick från MFR när han sökte pengar för den största studie som gjorts i världen på Waranbehandling av patienter med djup ventrombos. I över tio år har studien pågått och närmare 1 200 randomiserade patienter på tolv kliniker i landet har följts.
Resultaten från forskningen har fått ett stort internationellt gensvar och publicerats bland annat i New England Journal of Medicine.
? Eftersom Waran är den behandling som står till buds vid djup ventrombos, samtidigt som den har allvarliga komplikationer, sökte vi svaret på om det hade någon betydelse om patienterna fick behandling i sex veckor eller sex månader.
? Vi trodde nog att det inte skulle vara någon skillnad på den längre eller kortare behandlingen. Det har gjorts en del mindre kortare studier som egentligen inte kunnat visa på någon sådan.
Ett av skälen till att företaget inte vill sponsra forskningen var, tror Schulman, att man misstänkte detsamma.
? Jag fick 10 000 kronor för två resor till England och Holland inför studien. Mer hade de inte budget för.
Men forskarnas (och företagets?) hypotes var fel. Studien visar att återfallsfrekvensen i djup ventrombos var hälften så hög bland de som fick behandling i sex månader jämfört med de som fick den kortare behandlingstiden.
Det amerikanska läkemedelsverket FDA har nu uppmärksammat resultaten och uppmanat Dupont, det amerikanska företaget som säljer warfarin i USA, att också göra det i sina behandlingsföreskrifter.

Utrymmet för idealitet minskar
Prövarnas idealism är det som främst gjorde att den här studien trots allt gick att genomföra med de pengar Sam Schulman lyckades få ihop från lite olika fonder. Men det mesta jobbet har inte fakturerats, konstaterar han.
? Att studien blev möjlig beror ju på att det funnits ett stort intresse hos oss på klinikerna, säger Hans Jonsson, docent på Karolinska sjukhusets trombosmottagningen. Eftersom det är sådana allvarliga komplikationer med Waran, samtidigt som många drabbas av djup ventrombos, var det intressant att få veta hur lång behandling som behövs.
Finns det inga anslag måste forskningen göras inom de befintliga ramarna. Samtidigt blir mariginalerna allt mindre för att hinna med något alls utanför den kliniska vardagen. Utrymmet minskar för den här sortens ?osjälviska?, men för patienterna och samhället, nog så viktiga forskningen.
Det tycker Hans Jonsson att man också ska fundera över när man t ex diskuterar bolagisering av sjukhus. Kommer utrymmet överhuvudtaget finnas kvar?

Få finansiärer och inget huvudansvar
Eftersom det är så svårt att få ordentlig finansiering för forskning utanför huvudfåran blir resultatet ofta små och korta studier som man inte kan dra några slutsatser av. Mycket blir inte heller av då man inte ens orkar skriva ihop en ansökan eftersom man inte vet var den ska skickas.
Hjärt- och lungsjukfonden, Cancerfonden, Läkaresällskapets forskningsfond, försäkringsbolagen, är några exempel på vart man idag kan vända sig i hopp om finansiering. Oftast handlar det om att få lite här och lite där. Det saknas som sagt ett föräldraansvar.
Sedan landstingen fick ansvaret för läkemedelskostnaderna har det också funnits pengar att söka hos Landstingsförbundet; totalt 15 miljoner ska delas ut under tre år. Hittils har man dock haft svårt att ?bli av? med pengarna. Intresset har varit mindre än väntat eller så är den här möjligheten okänd. Som läget är idag är det inte otänkbart att en del av pengarna kommer att frysa inne, berättar Ann Einerth sekreterare i den grupp som bedömmer ansökningarna.
? Att ansökningarna varit färre än beräknat kan också bero på den ansträngda arbetssituationen, man orkar inte med  forskning, säger hon.
Men några nya miljoner sedan de här 15 är utdelade lär det dock inte bli.
? De här pengarna är en tillfällig insats för att väcka intresse för läkemedelskommittéernas arbete. En förutsättning för att vi ska finansiera en studie är att den är förankrad och godkänd av berörd läkemedelskommitté.

Leo fick indikation gratis
Kjell Strandberg, till helt nyligen generaldirektör för Läkemedelsverket, initierade på 80-talet de kliniska studierna på acetylsalicylsyra som visade att det ?urgamla? läkemedlet i lågdos förebygger stroke.
? På den tiden kunde man få lite pengar från MFR för sådant här, vi på Läkemedelsverket hade också lite pengar. Hjärt-lungsjukfonden bidrog också, minns han.
Det tog sju år att göra studien som genomfördes på 15 kliniker. När den var klar erbjöds företagen att söka för indikationen. Leo (dåvarande dotterbolag i Pharmacia) nappade och introducerade Trombyl.
Det här är ett av de exempel som Kjell Strandberg men också flera forskare nämner för att visa hur viktigt det är att andra än företagen kan finansiera läkemedelsforskning: Ett viktigt, billigt läkemedel som skjuter upp döden, men som industrin var ointresserad av att utveckla.
Kjell Strandberg tycker dock inte att man kan moralisera över att marknadsdrivna företag inte är intresserade av att forska på gamla opatenterbara läkemedel.
Eller som Eva Liljenberg på MSD konstaterar:
? Det är ju ganska lönlöst att utveckla en substans om man inte själv får skörda frukterna.
Det är också ett av skälen till att MSD inte brytt sig om att göra kliniska studier och undersöka vidare det bland smärtläkare kända faktum att företagets antidepressiva medel, amitriptylin (Tryptizol), i låga doser lindrar nervsmärta.

Samhället måste ta
ett större ansvar
? Man kan ju önska att EU:s forskningsprogram kommer upp med något, säger Kjell Strandberg.
Det finns pengar idag inom EUs ramprogram, men inga öronmärkta pengar eller uttalad satsning på det här området.
? Vi har nu en läkemedelsnota på 22 miljarder kronor. En möjlighet vore kanske att man avsatte 2?5 procent för den forskning som kan leda till såväl billigare som säkrare läkemedelanvändning, föreslår Folke Sjöqvist som en möjlighet.
Den möjligheten ser däremot inte Birgitta Bratthall, ansvarig för läkemedelsfrågor på socialdepartementet. Och hänvisar till EU.
? Sådana frågor måste hanteras på europeisk nivå, säger hon.
På Landstingsförbundet tycker Ann Einerth att man åtminstone borde diskutera ett samhälleligt ansvar för den forskning som industrin är ointresserad av t ex att jämföra två läkemedel.
Men hon håller inte med om att ansvaret för den oberoende läkemedelsforskningen naturligt skulle ligga hos de som numer ansvarar för läkemedelskostnaden ? landstingen.
? Det kan ju inte vara Landstingsförbundets uppgift att finansiera den oberoende läkemedelsforskningen. Rationell läkemedelsanvändning kan ju inte vara en fråga bara för landstingen utan för hela samhället, säger hon.
För tillfället finns alltså ingen som vill ta på sig föräldraskapet.
Sam Schulman hyser dock hopp om att få sin fortsatta forskning på behandlingen med Waran finansierad. Bland annat med Landstingsförbundets projektpengar ? förutsatt att läkemedelskommittén också är intresserad.
? Det finns en undergrupp bland patienterna som löper större risk än andra att avlida i blodpropp och som därför behöver Waranbehandling under många år. De är dock så få att det svenska patientunderlaget blir för litet. Schulman hoppas nu kunna göra en internationell studie för att jämföra en lågintensiv behandling med den vanliga doseringen av Waran för att på det sättet motverka blödningsrisken.
? Vi har sökt 750 000 kronor från Landstingsförbundet för den svenska studien. Så ska vi söka EU-pengar för studierna i andra europiska länder. Det ska visst finnas pengar där, säger han.
Han hoppas också att få det amerikanska företaget att sponsra den del av studien man hoppas göra i Nordamerika.
? Våra tidigare resultat gynnade ju dem. Förhoppningsvis är de beredda att hjälpa till den här gången…
 

Flera befolkningsstudier har funnit en kardiovaskulärt skyddande effekt av östrogenbehandling efter klimakteriet. Däremot har östrogen inte visat samma positiva effekt i prospektiva studier.
I en studie vid Sahlgrenska sjukhuset/östra i Göteborg har man undersökt effekten av östrogenbehandling på det hemodynamiska svaret på stress. Elva friska kvinnor i åldern 62?72 år fick östrogenplåster och genomgick ett dygn senare ett stresstest. Hjärtfrekvens och blodtryck mättes både under stresstestet och ett dygn efteråt. Den största sänkningen i hjärtfrekvens fick man inte under själva testet utan under den stressigaste tiden på dygnet från det man vaknar och fram till lunch.
? Det är intressant att det är under den mest stressfyllda perioden på dygnet som skillnaden i hjärtfrekvens är störst, säger Karin Manhem, överläkare på Medicinkliniken vid Sahlgrenska sjukhuset. Vi kunde också se att kvinnorna fick ett ordentligt sänkt systoliskt och diastoliskt blodtryck.
Hjärtfrekvens och blodtryck är starkt korrelerad till arteroskleros. Östrogenbehandling borde därför ha betydelse för arterosklerosutvecklingen och skulle kunna vara en förklaring till den positiva effekten på hjärtkärlsjukdom i många befolkningsstudier, menar Karin Manhem.

Positiv kontra negativ effekt
Hormonsubstitution har i många studier gett en ökad förekomst av blodpropp. Det stora frågetecknet är förhållandet mellan den negativa effekt med ökad blodproppsrisk och den gynnsamma med mindre åderförkalkning. Den s k HERS-studien visade ett 0-resultat, alltså ingen minskad förekomst av hjärtinfarkt.
? Där slår troligen östrogenets effekt på trombosutveckling igenom, säger Karin Manhem. Men om man ger östrogen till kvinnor redan i samband med klimakteriet så tror jag att man har större nytta av östrogenets skyddande effekt mot arteroskleros.

Det finns män som upplever flera av de klassiska symtomen som finns vid kvinnligt klimakterium. Särskilt gäller det män som fått testiklarna bortopererade, som behandling mot prostatacancer.
? Tre av fyra av dessa patienter får problem med värmevallningar och svettningar. Muskelmassan minskar och benskörhet uppträder, säger överläkare Mats Hammar, gynekolog på Universitetssjukhuset i Linköping.
Han och urologen Hans Hedelin, Kärnsjukhuset i Skövde (tidigare på Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg), är moderatorer för ett symposium med rubriken ?Manligt klimakterium ? finns det?? på årets läkarstämma.
I det normala åldrandet ingår oftast att mängden könshormon i blodet minskar. Den stora skillnaden jämfört med kvinnors klimakterium är att förändringarna hos män är mindre och mer utdragna över tiden.
Kvinnors produktion av östrogen sker i äggstockarnas folliklar.
? De folliklar som mognar i 20-årsåldern producerar mer östrogen än de som mognar i 45-årsåldern. Och efter 50?55-årsåldern finns ju oftast inga kvar, säger Mats Hammar.
Det är två faktorer som förklarar varför halten östrogen ändras så kraftigt från den unga till den medelålders kvinnan.
Att kvinnor även efter klimakteriet har en kvarvarande mängd östrogen i blodet härstammar faktiskt från testosteron. Kvinnor har en viss produktion, en tiondel av mäns, av det manliga könshormonet i äggstockar och binjurar. Testosteronet omvandlas sedan till östrogen i fettvävnad.

Viktiga Leydigceller
Männens testosteron bildas i testiklarnas Leydigceller. Dessa tar inte slut, som äggstockarnas folliklar, dock kan hormonproduktionen avta med åldern.
Men man ser inte detta hos alla män.
? Fram till 45?50-årsåldern är produktionen konstant. Hos en del fortsätter hormonfrisättningen på samma nivå, hos andra kan det inträffa en kraftig nedförsbacke. Men det är stor spridning i hur mönstret ser ut, från stor till nästan obefintlig minskning, säger Mats Hammar.
Något som också påverkar testosteronhalten är mängden SHBG (Sexual Hormone Binding Globulin) i blodet. En stor del av könshormonet transporteras med detta protein till olika målorgan runt om i kroppen. Så länge testosteron är bundet till SHBG är det inaktivt.
Mängden SHBG tenderar att öka med åldern vilket medför att en större andel av könshormonet vid ett givet tillfälle är inaktivt.

Finns det samband?
Även om man kan registrera medicinska förändringar och avtagande testosteronnivåer i blodet återstår att koppla ihop dem. Här finns idag lite bevis.
? Det kan råka vara så att vi ser parallella processer utan inbördes samband. Exempelvis kan det finnas en psykologisk grund till besvären, mannen kan ha svårt att acceptera att han blir äldre, säger Hans Hedelin.
Det finns också data som talar för att den relativa sänkningen av testosteronnivån kan vara viktigare än den absoluta sänkningen.
? Ta en man med höga testosteronvärden och med höga krav på sig själv. Han upplever ofta åldersförändringarna som mer frustrerande än en man med i utgångsläget låga testosteronhalter och låg självuppskattning, säger Hans Hedelin.
På läkarstämmans symposium om manligt klimakterium ska man också avhandla testosteron och det metabola syndromet, samt diskutera om och när testosteronbehandling bör bli aktuell. 

När man analyserade 1996 års data från det nationella kvalitetsregistret Riks-Slaganfall fann man tydliga skillnader i hur svårt drabbade män respektive kvinnor blev. I registret fanns 14 308 slaganfallspatienter, 7 300 män och 7 008 kvinnor och där kunde man se att det hade gått sämre för kvinnorna jämfört med männen efter slaganfallet. Kvinnorna hade en dödlighet efter tre månader på 17,7 procent jämfört med männens 14,2 procent och de kunde i mindre grad återgå till eget boende när de skrevs ut från sjukhuset.
I en studie vid Umeå universitet gick man vidare och tog in mer data för att analysera den här skillnaden. Man gjorde fördjupade analyser på 357 slumpmässigt utvalda slaganfallspatienter på sju sjukhus via klinisk information från patientjournaler och kunde där bekräfta de olikheter som visats i Riks-Slaganfall.
? Vi sorterade bort sådana självklara förklaringsvariabler som att kvinnorna oftare var ensamboende, att de hade lite mer associerade sjukdomar och att de var äldre. När vi hade justerat för dessa omständigheter kvarstod en signifikant skillnad mellan män och kvinnor, säger Eva-Lotta Glader vid institutionen för Klinisk Medicin vid Umeå universitet. Kvinnorna var i allmänhet sjukare och hade oftare sänkt medvetande.

Biologiska skillnader?
Risken att drabbas av slaganfall ökar drastiskt med åldern, för vart 20:e år efter 50 års ålder tiodubblas risken. Män har 50 procents högre risk att drabbas av slaganfall än kvinnor, men det är ändå ungefär lika många män och kvinnor som drabbas i Sverige vilket beror på att det finns betydligt fler kvinnor i hög ålder.
Den vanligaste formen av slaganfall ? som står för 85 procent ? är hjärninfarkt, d v s när en propp täpper till ett kärl i hjärnan så att blodförsörjningen till det område i hjärnan som kärlet normalt försörjer med blod stoppas.
Professor Kjell Asplund vid medicinkliniken på Universitetsjukhuset i Umeå betonar att det inte finns något som tyder på att det skulle finnas skillnader i vården av kvinnliga och manliga slaganfallpatienter som skulle kunna påverka sjukdomsbilden.
? Kvinnorna är betydligt sjukare redan när de kommer till sjukhuset och har oftare sänkt medvetande, säger han. De får större hjärnskador vilket kan ha att göra med de försvarsmekanismer man har mot infarktskador i hjärnan.
Man vet inte idag vad det beror på och man ska nu gå vidare med fördjupade studier.
Skillnader mellan män och kvinnor har tidigare visats för hjärtinfarkt. Forskningen tyder på att det skulle bero på flera rent biologiska skillnader baserat på hormonella olikheter och på att vi är olika byggda. Kvinnors kranskärl är till exempel smalare än mäns vilket gör att hjärtat reagerar olika hos män och kvinnor om man har högt blodtryck.

Det finns många faror med att använda surrogatparametrar (blodtryck, kolesterolvärde, EKG osv) som grund för behandling, menar Arne Melander. Om man ska bedriva förebyggande behandling, till exempel vid högt blodtryck, är det väldigt viktigt att man har belägg för nyttan ur patientens perspektiv.
En annan fara är att dra slutsatser om klasseffekter. Om en tiazid har visat sig ha förebyggande effekt kan man inte utan vidare anta att alla tiazider har det. Vågar man överhuvud taget anta att det generellt finns klasseffekter eller ska man enbart hålla sig till de separata medel som är dokumenterade, undrar han.
? Ett aktuellt exempel är statinbehandling där det nu finns sex eller sju statiner med samma kolesterolsänkande verkningsprincip, men bara två av dem har bevisat att de minskar mortalitet och infarktrisk. Ändå använder Sveriges läkare i mycket hög grad de nyare och dyrare statinerna trots att det inte finns ett vitten av belägg för att de gör större nytta eller någon patientnytta alls, säger Arne Melander.

Strikt vetenskaplig attityd
 Mycket handlar om vilken grundläggande attityd man ska ha till preventiv läkemedelsanvändning, menar han. Ska man anta att läkemedlen gör den nytta som de utger sig för tills motsatsen är bevisad eller ska man säga att läkemedlen är suspekta tills motsatsen är bevisad?
? Visst kan det ligga något i att om två till tre ACE-hämmare har visat gynnsam effekt så kan man gissa att nästa tre också gör det, säger han. Det handlar om en attityd. Ska man vara strikt vetenskaplig är det enklare att hävda att vi bara ska använda läkemedel som bevisligen fungerar. Men å andra sidan kommer kanske de nya medlen aldrig att prövas.
Historiskt finns det skräckexempel på hur fel det kan gå om man enbart utgår från att en behandling har patientnytta utan att ha säkra belägg för det. Ett antal arrytmiska läkemedel användes under 80-talet i USA eftersom de visats påverka EKG på ett sätt som tedde sig gynnsamt. Då man gjorde en studie på tre av läkemedlen visade det sig emellertid att de som klarade sig bäst var placebo-gruppen och att behandlingen i själva verket ledde till ökad mortalitet.

Addera inte alltid bättre
Vid diabetes finns idag ett stort tryck på att öka behandlingsintensiteten och det finns också bra belägg för att det kan göra nytta. Det har lett till att man allt oftare rekommenderar kombination av sulfonureid och metformin.
Den stora UKPDS studien visade klart att det är värt att lägga till sulfonureider eller insulin till typ 2 och att det går lika bra vilket man än väljer. I den grupp där man kombinerade sufonureid och metformin var emellertid mortaliteten dubbelt så hög som i den grupp som bara fick sulfonureider. Detta väckte ett enormt uppseende eftersom det gick stick i stäv med gängse teorier.
? Det är det som är det knepiga, säger Arne Melander. Om behandling A är effektiv och behandling B är effektiv så är det lätt att anta att A+B är ännu effektivare. Men då måste man ha belägg för det. Det finns många fallgropar och vi bör generellt ha bättre belägg för vad vi gör än vi har idag. Detta är ett bekymmer i första hand i förebyggande behandling.

Hur lågt tryck?
Det gäller i hög grad blodtrycksbehandling, menar han. Vid symposiet om nytta och risker med läkemedel medverkar Curt Furberg som startade debatten om användningen av blodtrycksmediciner.
? Han är naturligtvis inte emot användningen som sådan men menar att det måste finnas bevis för att de medför patientnytta. Om man bara studerar blodtryckseffekten av blodtryckssänkande mediciner menar vi att det inte är ett bevis för att patienten verkligen har nytta av det. Det är möjligt men det är inte visat, säger Arne Melander
En omdiskuterad fråga är hur långt ner blodtrycket ska sänkas. Ulf Lindblad, som också medverkar vid symposiet, behandlade i sin avhandling den så kallade J-kurvan och frågan om det finnas en viss gräns under vilken man faktiskt kan utlösa en infarkt därför att perfusionen av hjärtat blir för dålig. Gränsen är flytande och ligger hos unga friska mellan 40?60. Men Ulf Lindblad har visat att den kan ligga över 90 hos människor som har hjärtförstoring och/eller bristfällig cirkulation i hjärtats kranskärl.

Krav på resultat
För att få bättre underlag för förebyggande behandling måste det till fler studier och frågan är naturligtvis vem som ska betala dem? Det gäller också att vara mer kritisk när man tolkar studieresultat, menar Arne Melander. Det är en informations- och utbildningsfråga.
? Det är en fråga som läkare, apotekare, sköterskor, landstingsadministratörer, politiker och läkemedelskommittéer måste engagera sig i. De måste hela tiden pendla mellan landstingets krav och insatser som ofta handlar enbart om kostnader. Man måste också försvara de medicinska och farmaceutiska flaggorna liksom att nya dyra läkemedel kan erbjuda vinster.
Ett positivt exempel är en studie som NEPI har gjort på diabetes där man kan se att komplikationerna vid diabetes kostar 10 gånger så mycket som behandlingen. Det betyder att om man dubblar eller tredubblar behandlingsintensiteten så skulle det ändå löna sig.
? Förebyggande behandling är alltid kommersiellt högintressant, säger Arne Melander. Det är långvarig behandling för många människor. Det kommer nya antihypertensiva medel hela tiden och nya antidiabetika börjar också komma. Tidigare ansåg man inte att åldersdiabetes var ett stort problem, men när man väl insett att det kan vara en av de viktigaste orsakerna till hjärtinfarkt blev det fart på företagen.