Månads arkivering juli 2002

Landstingen vill minska statens inflytande över prisförhandlingarna på läkemedel. De lanserar ett eget system där landstingen och läkemedelsindustrin kommer överens om priset i direkta förhandlingar. Statens inblandning ska begränsas till att i efterhand formellt godkänna det som man kommit överens om i förhandlingarna.
Idag sköts prisförhandlingarna av en särskild enhet inom Riksförsäkringsverket. I december i fjol lade prisutredaren Sven-Olof Karlsson fram ett betänkande som innebär att en nyinrättad statlig myndighet ska bestämma enhetliga utförsäljningspriser från apotek. De enskilda landstingen kan genom direkta förhandlingar efter myndighetens beslut träffa individuella överenskommelser om lägre inköpspriser till apotek. Utredaren menar att sjukvårdshuvudmännen därigenom får ett reellt inflytande över kostnadsutvecklingen.

Ökat inflytande
Men inom landstingsvärlden finns ett missnöje med förslaget för att landstingen inte ges tillräckligt stort inflytande.
? Sjukvårdshuvudmännen får för dåligt inflytande med den modellen, säger Marianne Boivie, Landstingsförbundet. Det är bakgrunden till att vår prisgrupp inom läkemedelsprojektet har tagit fram förslaget. Frågan gäller vilka som skall förhandla – är det staten eller landstingen?
Förslaget ska ses som ett underlag för landstingen när de ska skriva sina remissvar på den statliga utredningen.

Beslut i tre steg
Landstingens eget förslag innebär att landstingen inrättar en gemensam förhandlingsorganisation. Prisbildningen sker i tre steg. Först kommer landstingens förhandlingsorganisation och läkemedelsindustrin överens om priset i centrala förhandlingar. Förhandlingarna ska gälla hela sortimentet inom läkemedelsförmånen. Därefter fastställer en statlig myndighet priset.
Om parterna inte lyckas komma överens kan ett läkemedelsföretag vända sig direkt till den statliga myndigheten. Sedan priset är fastställt finns möjlighet för ett enskilt landsting att förhandla med industrin om rabatter. Men det skall inte vara med löfte om att förskriva en viss mängd.

?No smoker? är ett tuggummi som innehåller ?tobaksextrakt?. Men det säljs inte på ett apotek utan i en vanlig Konsumbutik, närmare bestämt i Nykvarn, en mil väster om Södertälje.
Anslaget ?2 mg nikotin? appellerar direkt till de i målgruppen som redan köpt nikotintuggummi på apoteket. Här lockas de att köpa en liknande produkt för halva kostnaden. Konsum tar 10 kronor för en förpackning som innehåller tolv tuggummin. 30 stycken tuggummin av märket Nicorette kostar 59 kronor på apoteket. Tolv stycken av märket Nicotinell kostar 27:50 och 24 stycken Nicotugg kostar 44:50.
? Produkten har sålt bra, konstaterar Johan Fagerlund, butikschef på Konsum i Nykvarn.
? Sedan i höstas driver vi en testförsäljning i ett 20-tal kiosker och butiker i Stockholmsområdet, säger Krister Alm, TK-Import, som representerar tillverkaren, finska Fennobon.
? Detta är ett misstänkt fall av olaglig läkemedelsförsäljning, säger Patrik Moberg, jurist på Läkemedelsverket, som bland annat handlägger fall av olaga läkemedelsförsäljning.
? Det här är ett hälsokostpreparat. Vi har fått försäkringar från Fennobon att det får säljas fritt i Sverige, säger Krister Alm.

Skriver brev
När Läkemedelsverket får in uppgifter om misstänkt läkemedelsförsäljning utanför apoteken skriver verket ett rekommenderat brev till försäljaren.
? Vi klargör hur reglerna för läkemedelsförsäljning ser ut. Vi ber om en förklaring och ger samtidigt den ansvarige en chans att plocka bort varan, säger Patrik Moberg.
I de flesta fallen räcker detta för att den olagliga läkemedelsförsäljningen ska upphöra. Även om det finns en ansvarig person leder den olagliga försäljningen inte till åtal.
? Så vitt jag vet har åtal inte förekommit i sådana fall, säger Patrik Moberg.
Inte bara Konsum i Nykvarn har brutit mot bestämmelserna. Butiken omfattas av reglerna för detaljhandel, och enbart Apoteket AB får idag bedriva detaljhandel med läkemedel. Butiken har köpt in tuggummin från TK-Import, som bedriver partihandel. För att bedriva partihandel med läkemedel krävs tillstånd av Läkemedelsverket. Företaget finns inte registrerat hos Läkemedelsverket.

Vill gärna sälja
Konsumbutikerna ingår i det rikstäckande Kooperativa förbundet, KF. Butikerna får de flesta av sina varor via KF. Dock har butikerna ett visst utrymme att själva ta in varor vid sidan av den vanliga kanalen. ?No smoker? är ett sådant exempel.
Dock tar gärna KF in varor centralt i ett senare skede. När Läkemedelsvärlden är i kontakt med KF vet man inget om ?No smoker?.
? Fyller varan ett behov så kan vi inom några veckor ha den ute i andra butiker, säger Nils Andersson, kategorichef på KF i Stockholm.
? Vi säljer ju tobak, varför då inte även ett tuggummi med tobaksextrakt, säger han.
Han ser inga skäl till att man inte skulle kunna sälja nikotintuggummi, om det är tillåtet.
? Det finns en stark trend när det gäller tuggummi. De betraktas inte längre som sockerhaltig konfektyr, utan snarare tandhygieniska produkter med uppfriskande egenskaper, säger Nils Andersson.

Det har varit intressant att följa debatten i efterdyningarna av Lars Jedings utredningsförslag ?Läkemedel i vård och handel?. Det mesta i förslaget verkar ha landat i god jord även om socialminister Margot Wallström verkar tveksam till förslagen om avmonopolisering och fria priser.
Det är dock en helt annan fråga som ser ut att bli det hetaste debattämnet i utredningen. Det är maktstriden om läkemedelsvalet, eller förslaget om generisk substitution.
Denna fråga har delat Sverige i två läger ? med Läkemedelsindustriföreningen, LIF, och Läkarförbundet i det ena lägret och resten av landet i det andra. Det är åtminstone bara dessa två som offentligt ventilerat sitt missnöje med förslaget. Deras argumentation är dock svag och dåligt underbyggd.
LIF:s VD Ulf Edstedts argument om att generisk substitution strider emot patientens allt starkare ställning i vården faller nämligen på sin egen orimlighet. Om patienten får ett större inflytande över läkemedelsvalet kan knappast ställningen försvagas.
Läkarförbundets VD, Anders Milton, och ordförande, Robert Leth, menar istället att generisk substitution är en fara för patientsäkerheten. Detta dels därför att äldre patienter vill ha sin gamla invanda medicin, med känd färg och form, och dels därför att vissa generiska preparat kan vara svårare att svälja och då ökar risken för sår i matstrupen hos patienter med sväljsvårigheter.
Detta är helt korrekt, men egentligen inget som talar emot ett system med generisk substitution. Det verkar som om Anders Milton och Robert Leth tror att generisk substitution innebär att samtliga förskrivna läkemedel alltid kommer att bytas ut mot andra. Så blir inte fallet.
Om en läkare misstänker att ett byte till ett annat preparat än det förskrivna kan förvirra eller skada patienten på något sätt måste läkaren naturligtvis använda sin givna vetorätt och, på receptet, ange att ett utbyte inte får ske. Detta är en del i läkarens ansvar som förskrivare och det sätt på vilket ovan nämnda risker ska undvikas.
I övriga fall, där det inte finns några medicinska nackdelar med ett utbyte, måste det rimligtvis vara patientens rättighet att få ett inflytande över vilket fabrikat av det utskrivna läkemedlet han eller hon ska få ? och hur mycket det ska kosta. En diskussion som bäst förs på apoteket.
Den enda situationen där det skulle kunna uppstå en fara för patienten är om läkaren efter att ha förskrivit ett visst preparat av ett särskilt skäl sedan glömmer att ange att ett utbyte inte får ske. Men detta är sannolikt en synnerligen liten risk eftersom den svenska sjukvården är fylld av duktiga och ansvarskännande läkare, som knappast glömmer bort varför de gjort ett visst läkemedelsval.
Förslaget om generisk substitution utgör, med andra ord, inget hot mot patientsäkerheten så som Läkarförbundets Anders Milton och Robert Leth vill göra gällande och inget hot mot patientens ställning i vården så som LIF:s Ulf Edstedt påstår.
Värt att notera är dock hur Läkarförbundet och LIF, precis som när det gällde delbetänkandet av HSU 2000, återigen funnit varandra i ett gemensamt korståg emot tiden och det övriga samhället. Man kan ju fråga sig varför det alltid är just dessa två intressenter som finner varandra när läkemedelsfrågorna diskuteras?

West of Scotland, WOS, var en studie av 6 595 skotska män i åldern 45?64 år med en genomsnittlig kolesterolhalt på 7,0 mmol/L och utan tidigare genomgången hjärtinfarkt. För den grupp som primärpreventivt behandlades med pravastatin minskade risken för icke-dödlig hjärtinfarkt och död i hjärtkärlsjukdom med 31 procent.
Nu har en forskargrupp beräknat kostnaderna för behandling av en befolkning med samma sammansättning som den i WOS-studien. Studien har delvis betalats av Bristol-Myers Squibb, det företaget som marknadsför pravastatin (Pravachol).
Om man behandlar 10 000 sådana män med pravastatin i fem år beräknar forskarna att 318 män skulle slippa en kardiovaskulär händelse (hjärtinfarkt, angina, stroke och TIA) jämfört med om samma grupp inte behandlades. 33 skulle slippa dö omedelbart, 138 skulle slippa en första icke-fatal hjärtinfarkt, 47 skulle slippa stroke eller TIA. Utöver de omedelbara dödsfallen skulle ytterligare 35 som överlevde den första kardiovaskulära händelsen dö under femårsperioden.
Behovet av akut vård på grund av dessa sjukdomar skulle minska med 2 017 dygn.
Forskarna beräknar nettokostnaden per sparat år till 20 375 pund (6 procents diskontering), knappt 270 000 kronor. Läkemedelskostnaden är den dominerande i sammanhanget. Varje person som behandlas med pravastatin kostar de brittiska myndigheterna motsvarande drygt 1 000 kronor per år. 

British Medical Journal 1997;315:1554?6, 1577?82
((1160 tkn)

Vad som länge varit otänkbart har nu blivit verklighet ? en behandling finns som tycks hålla hivinfektionen i schack. De nya läkemedlen är dock fortfarande en otänkbarhet för majoriteten av de hivinfekterade, vilket främst beror på att medicinerna kostar så mycket. Ett års trippelterapi för en patient kostar cirka 100 000 kronor, vilket ska ses i kontrast till u-ländernas hälsobudgetar på i storleksordningen 20 kronor per person och år.  Och även om man genom massiva hjälpinsatser skulle lyckas leverera stora mängder av de nya medicinerna, skulle andra problem uppstå.
? Vi har ju redan stora problem med behandlingsföljsamhet och resistens i västvärlden, säger Jan Albert, docent på Smittskyddsinstitutet. All erfarenhet tyder på att problemet knappast blir mindre om läkemedlen skulle börja användas i tredje världen i stor skala.
? Ett relativt billigt, effektivt vaccin är nog den enda möjligheten att få bukt med epidemin i de fattiga länderna.

Vaccinforskning inte lönsam
Men något fungerande vaccin finns inte idag. Detta trots att över 15 år gått sedan hivepidemin började, och historiskt sett oöverträffade satsningar gjorts på forskning kring just denna sjukdom. En förklaring är att förhållandevis små resurser har satsats på utveckling av vacciner, industrin har i stället satsat på läkemedel som är mer lönande. Dessutom har många av de vacciner som testats visat sig vara ineffektiva.
? Man kan tycka att mycket mer pengar borde ha lagts ner på att få fram fungerande vacciner. Men den bistra sanningen är att det inte betalar sig för läkemedelsföretagen, säger Jan Albert.
Osannolikt med ett helt säkert vaccin
Några av hindren för en lyckad vaccinutveckling har varit virusets snabba förökningstakt och dess stora mutationsbenägenhet. Detta gör att det finns extremt många genetiska varianter av hiv i en infekterad person.
? Det är en av anledningarna till att hundraprocentigt skyddande vaccin kommer att bli mycket svåra att tillverka, säger Jan Albert.
Forskningen är dels inriktad på traditionella profylaktiska vacciner, och dels ?terapeutiska? vacciner som ges efter att man blivit smittad för att hjälpa kroppen att bekämpa infektionen och förhindra utveckling av aids. En typ av terapeutiskt vaccin består av genteknologiskt framställda höljeproteiner från hiv, som aktiverar immunförsvaret. Många svenska patienter har ingått i studier av dessa vacciner. Resultaten från en stor sådan studie publicerades 1996 och var nedslående, vaccineringen påverkade inte sjukdomsutvecklingen.

Riskfylld strategi
En annan strategi går ut på att injicera DNA som innehåller virusgener. Detta har visat sig aktivera immunförsvaret, riktigt hur det går till vet man inte. En tredje sorts vaccin består som till exempel mässling– och röda hundvaccinen av levande men försvagade viruspartiklar. Genom att ta bort några av hivs gener, är det tänkt att viruset inte ska kunna ge upphov till sjukdom, utan bara aktivera immunförsvaret. Många tror dock att vaccinviruset i värsta fall kan omvandlas till virulent hiv, och några amerikanska hivläkare väckte nyligen stor uppmärksamhet när de trots detta lovade att ställa upp som försökskaniner vid testning av vaccinet.
Preliminära resultat från studier på apor med liknande levande vaccin har inte varit helt lyckade, även om virusnivåerna trycktes ned rejält. En av aporna utvecklade aids trots vaccineringen, och en annan har visat tecken på nedsatt immunförsvar. Ändå tror många forskare att användningen av levande försvagade virus är den framkomligaste vägen till ett fungerande vaccin i framtiden. Men kanske är tiden inte riktigt mogen för försök på människor.
Den berömde hivforskaren Robert
Gallo varnade nyligen för osäkerheten i humanstudier med vacciner baserade på levande hiv, och de flesta andra experter håller med honom.
? Jag skulle själv inte vilja pröva ett sådant vaccin, säger Jan Albert med eftertry

Från att ha varit litet vid sidan om huvudfåran inom aidsforskningen, har vi nu hamnat mitt i, säger Eva-Maria Fenyö, biträdande professor vid Mikrobiologiskt och tumörbiologiskt centrum (MTC) på Karolinska institutet. Hon beskriver de senaste årens utveckling som en fruktbar fusion mellan den immunologiska forskningen och hivforskningen. Immunologerna har länge studerat kemokiner, substanser som tillkallar immunförsvarets celler till ställen där inflammatoriska processer äger rum. Samtidigt har hivforskarna de senaste åren intresserat sig alltmer för kemokinernas receptorer, som hiv behöver tillsammans med CD4-receptorn för att ta sig över cellmembranet. CCR5 och CXCR4 är exempel på sådana coreceptorer.
Eva-Maria Fenyös forskargrupp har länge sysslat med karakterisering av hiv-virus. Redan 1986 upptäckte forskare i hennes lab två typer av virusisolat med olika egenskaper: snabbreplikerande (rapid/high) hiv och långsamt replikerande (slow/low) hiv. Nyligen har forskargruppen funnit att dessa två typer av virus använder olika kemokinreceptorer när de infekterar celler.
Under 1996 upptäcktes att många personer, tack vare en specifik mutation i genen för CCR5, uttrycker en defekt coreceptor. Defekten såg ut att göra celler motståndskraftiga mot hiv-infektion, vissa lyckligt lottade skulle alltså kunna ha ett medfött skydd mot hiv. Fallrapporter i Lancet och Nature Medicine våren 1997 visade emellertid att personer som var homozygota för CCR5-mutationen ändå blivit hivinfekterade, vilket tydde på att skyddet var ofullständigt. I höstas kunde man trots detta läsa i Svenska Dagbladet att 1,5 procent av svenskarna skulle ha ett komplett genetiskt skydd mot hiv, på grund av dubbel uppsättning muterade CCR5-gener.
? Det var olyckligt, säger Eva-Maria Fenyö. Eftersom olika typer av hiv kan använda olika coreceptorer är det mycket osannolikt att det handlar om ett fullständigt genetiskt skydd.
En långsammare sjukdomsprocess har dock setts hos de hivsmittade som är heterozygota för mutationen i genen för CCR5. Ett partiellt skydd tycks alltså finnas. Mutationen tycks dessutom vara vanligare i norra och östra Europa än på andra håll. Den amerikanske genforskaren Stephen O?Brien förklarar detta med att vår del av världen drabbades av en förödande hivliknande epidemi för cirka 4000 år sedan. De få personer som bar på genskadan överlevde, och förde den vidare till en större andel människor. Många svenska forskare är dock skeptiska till teorin, och tror snarare att det är slumpen som gjort att många nordeuropéer bär på genförändringen.

Intrakiner
Forskningen kring coreceptorerna som hiv använder har gett flera angreppspunkter för nya läkemedel. En av de mer uppfinningsrika strategierna är att ta kemokinerna till hjälp. Forskare vid Wake Forest University i USA har modifierat immunförsvarsceller och fått dem att producera kemokiner som inte kan ta sig ut ur cellen.
Dessa s. k. intrakiner binder sedan till kemokinreceptorerna så fort de bildas inne i cellen. Då hindras receptorerna att transporteras till cellytan, vilket gör att hiv inte kan infektera cellen. Tanken är att immunceller ska kunna tas från infekterade personer, modifieras, och infunderas tillbaka till patienterna.
Mer konventionellt verkande läkemedel med kemokinreceptorer som måltavla är också under utveckling. Glaxo-Wellcome upptäckte nyligen en substans som blockerar två av de viktigaste coreceptorerna. Studier pågår också med monoklonala antikroppar riktade mot coreceptorer.  Användbarheten av alla dessa strategier begränsas dock av att man på senare tid upptäckt allt fler coreceptorer som hiv kan använda.

Många tänkbara läkemedel
Mer realistiska nyheter på läkemedelsfronten i ett kortare tidsperspektiv är ytterligare proteashämmare, nukleosidanaloger och NNRTI-preparat. Stora förhoppningar knyts exempelvis till Glaxo-Wellcomes  nukleosidanalog 1592, som penetrerar det centrala nervsystemet bra och för närvarande testas på patienter med aidsrelaterad demens. Efter påtryckningar från aidsaktivister har läkemedlet också ställts till förfogande till patienter som misslyckats med tidigare antiviral behandling.
Läkemedel som stimulerar immunförsvaret har länge stått högt upp på hivläkarnas önskelista. Ett problem är dock att sådana medel är allmänt stimulerande, vilket gör att inte bara immunförsvaret stimuleras utan också virusproduktionen. Med låga, fysiologiska koncentrationer av cytokiner försöker man komma runt problemet. Cytokinen Interleukin-2 (IL-2), som länge använts som kemoterapi mot cancer, har studerats länge i detta sammanhang. På provrörsnivå får IL-2 immunförsvarets hjälparceller att öka kraftigt i antal. Hos hivpatienter som fått IL-2 har man också sett en stegring av hjälparcellerna, men effekterna har oftast försvunnit efter några veckors behandling. Under 1996 och 1997 publicerades dock lovande resultat från National Institute of Health i USA, som visade att både subkutan administration och infusion med IL-2 under vissa förutsättningar kan ge långvariga höjningar av hjälparcellsnivåerna. Man kan dock inte med säkerhet säga att detta leder till kliniska förbättringar för patienterna.

Avsiktlig virusstimulering?
Immunstimulering medför alltså att virusproduktionen ökar. Detta skulle paradoxalt nog kunna vara användbart i försöken att utrota viruset totalt.
? Det är tänkbart att man kan aktivera den lilla andel virus som ligger kvar latent i cellernas arvsmassa efter att man behandlat med antivirala medel, säger Jan Albert, docent på Smittskyddsinstitutet. Sedan kan man kanske utrota viruset helt med fortsatt antiviral terapi.
En annan forskningslinje som rönt stort intresse är riktad mot virusets arvsmassa när den införlivats i cellernas DNA. Här består läkemedlen av s. k. antisense-molekyler, korta DNA-fragment som man vill få att interagera med hivs arvsmassa. Här är forskningen fortfarande relativt grundläggande, nya läkemedel av denna typ lär inte vara aktuella på ännu ett tag.

Talidomid tillbaka
Lite i skymundan av framgångarna med trippelterapin, har mycket också hänt vad gäller behandlingen av de opportunistiska komplikationer som utgör aids, slutstadiet på hivinfektionen. Här har två välkända läkemedel fått förnyad aktualitet: Det ökända preparatet talidomid (tidigare Neurosedyn), som visat effekter vid inflammationer i munslemhinnan (se Läkemedelsvärlden 12/97) och cancerläkemedlet paklitaxel (Taxol), som börjat användas mot den för aidspatienter karaktäristiska hudcancerformen Kaposis sarkom. Men den största nyheten på detta område är ändå att allt färre hivinfekterade utvecklar aidssjukdomarna idag i västvärlden. 

I vilka färger ska man måla situationen för de hivpositiva i Sverige anno 1998?
Antagligen vore såväl becksvarta som överdrivet ljusa nyanser lika missvisande. Kliniker och epidemiologer har svårt att enas om hur man ska värdera den nya kombinationsbehandlingen, i Nature Medicines oktobernummer 1997 beskrivs den av olika bedömare omväxlande som ?långt ifrån en terapeutisk succé? och ?en effektiv behandling som lett till en extraordinär minskning av dödsfallen i aids?. Många av patienterna är förstås också osäkra på hur mycket de ska våga hoppas den här gången. Walter Heidkampf, hivpositiv och ordförande i Posithiva Gruppen beskriver i tidskriften Hiv-aktuellt sitt liv med läkemedlen som en tillvaro mellan illamående, hopp och förtvivlan.

Lovande men inte lekande lätt
Lars Moberg, infektionsläkare på Huddinge sjukhus, aktiv i Noaks Ark och föreningen Läkare mot aids, ser inte marken under hivpatienternas fötter som speciellt stabil.
? Många har fått för sig att de hivsmittade som fått behandling står på fast mark nu, eller till och med på hälleberget, men så är det verkligen inte. Man kan säga att de befinner sig på drivande isflak som sakta sjunker. Men isen har blivit tjockare på senare år och man kan verkligen tala om ett genombrott i hivbehandlingen.
? Bakom genombrottet ligger förutom proteashämmarna kunskapen att hundratals miljoner virus bildas varje dag. Det sker även under det vi förut trodde var sjukdomens latensperiod, säger Lars Moberg.
? Den stora mängden virus ger en hög mutationsfrekvens, vilket leder till stor risk för resistens mot läkemedel. Det har gett oss insikten att all hivbehandling måste bestå av flera läkemedel som kombineras.
Det genombrott Lars Moberg beskriver har också blivit synligt i hiv- och aidsstatistiken (se figur). Även om antalet upptäckta fall av hiv ligger kvar på en ganska konstant nivå, omkring fem hivpositiva upptäcks varje vecka i Sverige, så har antalet nya aidspatienter och dödsfallen i aids blivit markant färre. Tendensen är densamma i USA och i många andra länder i västvärlden.

Rekordsnabbt godkännade
Proteashämmarna, den grupp antivirala läkemedel som av tidskriften Science utsågs till 1996 års största medicinska framgång, måste alltså få en stor del av äran för behandlingsframgångarna. Framställningen av dessa läkemedel startade redan 1991, men förhoppningarna tog ordentlig fart först sommaren 1996 när några banbrytande studier presenterades vid den internationella kongressen i Vancouver. En av studierna visade överraskande att över 80 procent av de behandlade efter ett års trippelterapi med två av de etablerade nukleosidanalogerna, AZT (Retrovir) och 3TC (Epivir), plus proteashämmaren indinavir, hade virusnivåer i blodet under detektionsgränsen. Under hösten 1996 EU-godkändes tre proteashämmare, saquinavir (Invirase), ritonavir (Norvir) och indinavir (Crixivan) efter rekordkort handläggningstid.

Ingen bot
Att trippelterapi där en proteashämmare ingår sänker dödligheten i aids jämfört med tidigare behandlingsstrategier har visats i flera studier. Som exempel kan nämnas den stora amerikanska ACTG 320-studien, där trippelterapi (AZT, 3TC och indinavir) jämfördes med dubbelterapi (AZT, 3TC). Studien fick avbrytas i förtid i april 1997, tillägget av en proteashämmare medförde omkring 50 procent färre dödsfall i aids.
Hos de flesta som får trippelterapi med proteashämmare trycks virusnivåerna ner under de känsligaste mätmetodernas detektionsnivå. Men någon hundraprocentig ?bot? rör det sig inte om. Även om i princip allt fritt virus fort elimineras från kroppen, finns en liten andel latent infekterade celler kvar som försvinner mycket långsamt. Studier pågår dock där man genom tidigt insättande av läkemedel och optimal behandling försöker minimera dessa, och i det närmaste utrota hiv-viruset.

Osäkra långtidseffekter
Eftersom kombinationer med proteashämmare bara använts i några år, är det osäkert vilka effekter behandlingen kan medföra på lång sikt.
? En gång kan man kanske klara omställningen från att ha räknat med att dö i aids till att börja tro på livet. Men om dagens behandling inte håller på lång sikt måste patienterna kanske ställa om en gång till, och det vore förödande, säger Lars Moberg.
Mot denna bakgrund är det lättare att förstå den skepsis som många hivpatienter känner inför den nya behandlingen. Dessutom är doseringsregimerna krångliga, mängder av kapslar och tabletter, ibland upp till 30 stycken, ska tas dagligen vid bestämda tidpunkter, med eller utan mat. I USA marknadsförs numera doseringsaskar med inbyggda väckarklockor avsedda för hivpatienter. En mer konstruktiv lösning kan kanske vara fasta kombinationstabletter. I vår kommer den första i Sverige på indikationen hiv, Combivir (AZT + 3TC).
Vissa av läkemedelsföretagen satsar också på att förbättra sina hivläkemedel, Roche har till exempel nyligen tagit fram en förbättrad formulering av saquinavir (Fortovase) och MSD genomför studier där indinavir tas två gånger om dagen istället för tre. Lars Moberg tycker ändå att det borde satsas mer på att göra det lättare för patienterna.
? Mycket mer forskningspengar borde satsas på att få fram behandlingsregimer som är möjliga att följa under lång tid. Det är verkligen ingen lyxforskning.

Mental kullerbytta
Lars Moberg tror att hivpatienternas behandlingsföljsamhet kan vara något högre än andra patientgruppers, på grund av sjukdomens livshotande karaktär. Men långt ifrån alla som teoretiskt sett skulle kunna använda medicinerna gör det.
? Många hivsmittade missbrukare klarar inte att ta medicinerna efter det krävande schemat, säger Peder Allin på Aidsjouren.
Att vissa dessutom frivilligt avstår helt från behandlingen kan vara svårt att förstå för utomstående. Men efter den ?mentala kullerbyttan?, omställningen från att ha varit dödsdömd till att plötsligt få leva, kommer förstås frågan om vilket liv det är man återvänder till. Man är ju fortfarande smittad, i många fall säkert också stämplad. Walter Heidkampf uttrycker detta drastiskt i en essä i Hiv-aktuellt: ?Om det är livskvalitet att kanske i tjugo år till leva med att ses som en potentiell smitthärd, möta avståndstagande i nya relationer eller när jag söker arbete, vet jag inte om jag orkar vara med?.

Diabetogen effekt
Allvarliga biverkningar kan förstås också vara en orsak till bristande behandlingsföljsamhet. En karakteristisk biverkning för indinavir är njursten, som drabbar cirka fyra procent av patienterna när indinavirsulfat fälls ut i njurvävnad. Man har också sett en diabetogen effekt hos samtliga proteashämmare. Manifest diabetes är dock lyckligtvis en mycket ovanlig biverkning och drabbar under en procent av patienterna. I övrigt har en omfördelning av fett liknande den vid Cushings syndrom, s. k. ?crix belly?, drabbat vissa patienter som stått på medicineringen en tid. Vanligare biverkningar är häftiga mag-smärtor och kronisk trötthet. Liksom övriga långtidseffekter är långtidsbiverkningarna okända och riskerar att bli fler med tiden.
Proteashämmarna metaboliseras som de flesta läkemedel av cytokrom P450-systemet i levern. Detta medför stor risk för interaktioner med andra läkemedel, men de interagerar inte med nukleosidanalogerna (AZT (Retrovir), 3TC (Epivir), D4T (Zerit) m fl)  som elimineras renalt.

Upp från dödsbädden
En förklaring till att många asymtomatiska hivpatienter avstår från kombinationsbehandlingen, kan vara att en schemabunden medicinering på ett påtagligt sätt börjar påminna dem om den sjukdom de bär på. Ändå förespråkar många läkare terapistart så fort som möjligt efter infektionstillfället. Andra hävdar att det inte finns några bevis för att de som börjar behandlas tidigt överlever längre. Frågan de-batterades intensivt i New England Journal of Medicine under fjolåret. Även om ingen konsensus råder om när man ska börja, är man ense om att en aktiv initial behandling är viktig oavsett när man börjar. Terapin bör påbörjas utifrån en bedömning baserad på patientens nivåer av virus och hjälparceller, och innan en uppenbar immunbrist uppstått. Även en sen behandlingsstart kan dock ge anmärkningsvärda resultat. På läkarstämman i höstas beskrevs till exempel en patient som utvecklat flera typiska aidssjukdomar, till exempel tbc och cancersjukdomen Kaposis sarkom. Han bedömdes ha några enstaka år kvar att leva, men efter akutbehandling och ett års trippelterapi var han helt symtomfri.

Stor risk för
resistensutveckling
Hiv-virusets oerhört snabba förökningstakt leder oundvikligen till mängder av muterade viruspartiklar. En del av dessa virus förändras på så sätt att de blir resistenta mot behandlingen.
Resistens mot proteashämmare upptäcktes tidigt, men minskade när man höjde dosen och började testa proteashämmarna tillsammans med nukleosidanaloger. Risken är dock ständigt påtaglig för patienterna och ställer höga krav på oavbruten behandlingsföljsamhet. Hiv slår tillbaka om man avbryter medicineringen, inom två veckor stiger virusnivåerna till samma nivåer som före terapin. Korsresistens existerar också mellan alla registrerade proteashämmare, och begränsar möjligheterna om man tvingas byta preparat. Risken för korsresistens blir större ju längre tid man använt sin första proteashämmare. För att illustrera resistensproblemet återknyter Lars Moberg till sin analogi om att patienterna som får behandling halkar omkring på isflak.
? När isflaket man står på nästan sjunkit gäller det att det finns ett nytt att hoppa till. Om det inte finns något får man försöka stå kvar på sitt flak, även om det delvis hamnat under vattnet.
Han tar som exempel en patient som utvecklat resistens mot samtliga proteashämmare, och nu har virusnivåer över den övre detektionsgränsen, 50 000 st/ml blod. Patienten får tills vidare stå kvar på Zerit och Epivir, hoppet för honom står till Glaxo-Wellcomes 1592 (se angränsande artikel), som förhoppningsvis kommer på licens snart, och Abbotts nya proteashämmare som är under utveckling och troligen har ett något annorlunda resistensmönster.

Många läkemedel
För att ha behandlingsalternativ kvar när resistens utvecklats, krävs en stor läkemedelsarsenal. Därför har förutom proteashämmarna också de andra antivirala läkemedel som kommit de senaste åren varit välkomna tillskott i behandlingen. Det rör sig dels om nya nukleosidanaloger och dels om s k NNRTI-preparat (non nucleoside reverse transcriptase inhibitors), t ex delavirdin (Rescriptor) och nevirapin. Dessa läkemedel har samma verkningsställe som nukleosidanalogerna, enzymet omvänt transkriptas (RT). NNRTI-medlen är dock inga ?falska byggstenar? utan hämmar enzymet på ungefär samma sätt som de flesta andra enzymhämmande läkemedel.
? Det är fel att ge all credit för behandlingsframgångarna till proteashämmarna, säger Lars Moberg, som också sett goda resultat med trippelkombinationer bestående av två nukleosidanaloger plus nevirapin. Idag är dock kombinationer som innehåller en proteashämmare tillsammans med två nukleosidanaloger klart vanligast. Frågan är dock för hur länge ? sanningar blir fort inaktuella inom detta fält där kliniska prövningar avlöser varandra i rekordfart. Resultat som lades fram vid konferensen i Toronto i höstas tyder på att två proteashämmare, plus en eller två RT-hämmande läkemedel, mycket väl kan bli förstahandsbehandling under 1998. Samtidigt har Glaxo-Wellcome visat på bra resultat i en studie där man adderat en tredje nukleosidanalog till konventionell trippelterapi.

Många frågetecken
I kölvattnet av den stora nyheten att hivinfektionen blivit behandlingsbar, uppstår många frågor som vi bara delvis kan besvara. Vad händer om hivinfektionen börjar ses som vilken kronisk sjukdom som helst? Antagligen tvingas aidsrörelsen ompröva sin verksamhet, även om det preventiva arbetet måste fortsätta. Hur ska allmänhetens intresse och sympati upprätthållas? Behöver hivpatienterna fortfarande få företräde i bostadsköerna?
Riksbekanta avdelning 53 på Södersjukhuset har stängt på grund av patientbrist, och på Huddinge sjukhus finns nu oftast bara en handfull inneliggande hivpatienter samtidigt. Utvecklingen i sig är naturligtvis glädjande, men Lars Moberg ser också ett problem, kompetensen att ta hand om hivpatienter riskerar att försämras om hivklinikerna försvinner. Hivpositiva kommer att få komplicerade opportunistiska infektioner och tumörer även i framtiden, vilket kommer att kräva medicinskt toppkunnande.
Frågetecken finns också vad gäller smittorisken vid låga virusnivåer. Kan man ha oskyddade samlag igen?
? Nej, knappast, säger Lars Moberg. Även om man har en hivmängd i blodet under detektionsgränsen, finns viruset kvar i cellbunden form, vilket troligen spelar roll för smittoöverföring. Men smittorisken är förmodligen mindre.
Något som i sin tur väcker andra frågor. Kommer vi att se en ökad oförsiktighet från de som står på behandling om nu smittorisken är lägre? Behöver man verkligen berätta för sin partner om sin infektion nu när den ?antagligen ändå inte smittar?? Och trots sina sparbeting måste makthavarna kunna ställa den kanske viktigaste frågan. Vad händer om specialistvård och informationssatsningar monteras ned, och det inte går som planerat med medicinerna?

Att östradiol och progesteron kan påverka CNS-funktioner och humör är väl känt sedan länge. Östrogen kan höja sinnesstämningen hos friska kvinnor, men det är fortfarande osäkert hur det är med kvinnor som har depressioner i menopaus. Däremot tror man att östrogen kan minska risken för att utveckla depression. Undersökningar visar att de flesta kvinnor har en minskad serotoninaktivitet efter menopaus och att den tycks vara kopplad till östrogenhalter.

– Det kan eventuellt betyda att östrogen hjälper vissa kvinnor att få en bättre effekt av antidepressiva läkemedel, säger Lil Träskman-Benz vid institutionen för psykiatri i Lund. Man använder mer och mer kombinationsbehandlingar inom psykiatrin och det kan vara värt att pröva att lägga till östrogen om kvinnan inte svarar på antidepressiva läkemedel. Det kan eventuellt också användas profylaktiskt.

Man har också undersökt om östrogen har en antidepressiv effekt i sig. Där finns det både studier som visar en signifikant effekt och studier som inte har kunnat visa någon effekt.

Behandling av PMS
Det premenstruella syndromet, PMS kännetecknas av inslag av retlighet, rastlöshet, ängslan, misstänksamhet och labilitet. Psykiatriker har på senare år visat att det finns gemensamma drag med andra tillstånd som vinterdepression och depression i samband med menopaus.

Studier har visat att serotoninnivåerna varierar under menstruationscykeln och man har därför prövat att behandla PMS med serotoninaktiva läkemedel. SSRI som har getts kortvarigt i relativt låga doser har visat god effekt.

Det finns olika hypoteser bakom eventuella samband mellan depression och menopaus. En teori går ut på att östrogenbrist orsakar minskad neurotransmittor-aktivitet. Man vet att  östrogen är en serotoninagonist och östrogen höjer också noradrenalin och påverkar GABA. Epidemiologiska undersökningar har visat att depressionerna snarare är vanligare strax före än under menopaus och att det då skulle beror på svängningar i hormonnivåer.

– Kvinnor som har sekvensbehandling med tillägg av gestagen efter menopaus fortsätter att ha PMS. När man lägger till gestagener får man också en ökad risk för depression, säger Lil Träskman-Benz.

Samband mellan melatonin och testosteron
Det har även gjorts undersökningar på sambandet mellan PMS och testosteron. Man har till exempel sett att kvinnor med PMS har förhöjt fritt testosteron under hela menstruationscykeln. Testosteron intresserar därför att det är ett sorts aggressivitetshormon precis som serotonin, man vet exempelvis att självmord är vanligare strax innan mens hos PMS-patienter. Vid östrogenbehandling kan man se att nivåerna av fritt testosteron minskar.

Så kallade affektgenombrott – att man blir fruktansvärt arg för ingenting – är kanske det som är mest besvärande för PMS-patienter. Likheten är i det fallet stor med symtom man kan se vid sömnbrist.

– Där har studier visat att det finns en koppling mellan melatonin och testosteron som man vet bidrar till affektlabilitet, säger Lil Träskman-Benz. Om man använder ljus och påverkar melatoninkoncentrationen så påverkar man även koncentrationerna av testosteron. Man vet till exempel att kvinnor på Grönland inte har menstruation under den mörka årstiden. Man tror att även vinterdepression har med östrogennivåer att göra.

Östrogen förbättrar minnet
Torbjörn Bäckström vid kvinnokliniken, Umeå universitetssjukhus har studerat betydelsen av östrogen vid minne och inlärning. En av anledningarna till att man började intressera sig för sambandet är att fler kvinnor än män får demenssjukdomar.
Man har visat att östrogenbortfall har betydelse för minnesfunktion och att substitutionsbehandling med östrogen kan återställa minnesförlust som åstadkommits i samband med att man opererat bort äggstockarna eller hämmat ovariet medicinskt.

– Det finns ett antal dubbelblinda randomiserade studier som visar att östrogen förstärker minnet, säger Torbjörn Bäckström. Men det finns också några studier som inte har kunnat visa någon förstärkande effekt. Det har gjorts studier på olika typer av minne som tyder på att östrogen har en positiv effekt på verbalt minne, medan det snarare har en minskad effekt på rumsligt minne.

Det finns också några små öppna studier som har tittat på sambandet mellan östrogen och demens. Där såg man effekt på mild och medelsvår demens, men ingen effekt på allvarlig demens.

Man har också undersökt om östrogen kan ha någon skyddande effekt på utveckling av Alzheimers sjukdom och demens. Det finns tre relativt stora studier där man följt patienter under ett antal år som alla visar signifikant skyddande effekt. Studierna har dock kritiserats därför att man vet att kvinnor som tar östrogen också är de som har mindre risk att utveckla Alzheimers sjukdom.

De mekanismer som kan ligga bakom ett eventuellt samband mellan östrogen och Alzheimers sjukdom är att hippokampus, som styr minnesfunktionen, påverkas av östrogen. Dessutom stimuleras acetylkolinmetabolismen i positiv riktning och man påverkar cerebralt blodflöde. Dessutom tror man att östrogen hämmar amyloidformationen i de plack som bildas i hjärnan vid Alzheimers sjukdom.

Gestagener har olika CNS-effekt
Det har visats att den positiva effekten av östrogen på minnesfunktionen kan motverkas av gestagener och allt tyder på att olika gestagener har olika effekt på CNS-aktivitet. Exempelvis har medroxiprogesteron en dämpande effekt medan levonorgestrel och noretisteron inte har någon dämpande effekt.

– Det gör att man kan börja fundera på vilka gestagener som är intressanta när det gäller minnesfunktion och vilka för- och nackdelar det finns med dem, säger Torbjörn Bäckström.
Det är väl känt att p-piller framkallar CNS-symtom, särskilt hos kvinnor som har mycket PMS besvär. Om det finns skillnader mellan olika gestagener borde CNS-effekten kunna variera mellan olika p-piller beroende på vilket gestagen som ingår.

Det finns dock ytterst få jämförande studier på olika p-pillers inverkan på humöret. En liten studie har gjorts av Torbjörn Bäckström.

– Vi jämförde levonorgestrel och desogestrel som båda har tendens att ge negativ påverkan på humör under hela behandlingsperioden, säger han. Den visade att desogestrel gav signifikant mindre negativ påverkan.

Balansen förbättras
Mats Hammar vid kvinnokliniken i Linköping har visat att östrogen påverkar balansfunktionen mätbart hos kvinnan efter menopaus. Man vet att risken för benskörhetsfrakturer ökar hos äldre kvinnor, men ökningen sker redan innan benskörheten har hunnit utvecklas. Man har därför spekulerat i att sjunkande östrogennivåer skulle kunna ha någon annan effekt än enbart på bentätheten.

I Linköping gjorde man en undersökning på kvinnor som sökte läkare för besvär i samband med menopaus. De fick göra en balansundersökning med en sorts ?telefonkiosk? som kan vicka åt olika håll. Under studiens gång behandlades de med transdermalt östradiol och redan efter 3 veckors behandling förbättrades balansen.

– Man har sett att balansrubbningar är vanligare hos kvinnor som har mer uttalade vegetativa besvär än hos de som inte har besvär, säger Mats Hammar. Vår studie visade också att kvinnor som har värmevallningar ofta har mer nytta av östrogenbehandling när det gäller balansfunktionen.

På senare år har det kommit östrogenliknande substanser för behandling av osteoporos. Kvinnor som tar dessa läkemedel får ofta tillbaka sina menopausbesvär.

Hur påverkar det preparatets frakturförebyggande effekt?
– Det är klart att man måste studera preparatens effekt på balansen innan man ?köper? dem, säger Mats Hammar. Att de har effekt på bentäthet är visat, men man vet inte om de ökar risken för fall. Det påverkar naturligtvis preparatens förmåga att förebygga frakturer.

Det är nu i februari exakt tio år sedan Astras Losec godkändes i Sverige som första land i världen. På dessa tio år har det svenska läkemedlet ? som ironiskt nog var på väg att skrotas av Astra flera gånger ? blivit världens mest sålda läkemedel någonsin. Den rullande tolvmånadersförsäljningen uppgick efter september månad förra året till 29,7 miljarder kronor vilket innebar att Losec passerade toppnoteringen för GlaxoWellcomes Zantac som under sitt toppår, 1994, såldes för motsvarande 29,3 miljarder kronor.
En av förklaringarna till framgången med Losec ? som 1996 stod för över 45 procent av Astras totala omsättning ? är naturligtvis att det är ett bra läkemedel med en hög effekt och få biverkningar. Men enbart det faktum att Losec är ett bra läkemedel har inte gjort det till nummer ett i världen. För att få en riktig bästsäljare i läkemedelsvärlden måste man också se till att läkemedlet både har ett högt pris och en stor marknad ? och på båda dessa punkter har Astra lyckats mycket väl med sin positionering av Losec.

Sju indikationsutökningar
Under de tio år som Losec funnits på den svenska marknaden har indikationen utökats sju gånger.
Från början var Losec ett tämligen smalt preparat, enbart indikerat för korttidsbehandling av duodenalsår samt behandling av det mycket ovanliga Zollinger-Ellisons syndrom. I och för sig är duodenalsår mycket vanligt ? man räknade då med att runt två procent av den svenska befolkningen led av sår på tolvfingertarmen ? men eftersom indikationen i princip var akutbehandling var det ändå att betrakta som ett smalt läkemedel. Det skulle dock inte dröja länge innan indikationen utökades.
Redan på hösten 1989 ? ett och ett halvt år efter godkännandet ? kom den första indikationsutökningen ? korttidsbehandling av ventrikelsår och refluxesofagit ? speciellt den senare indikationen breddade Losecs användningsområde avsevärt. Användningen började nu också att ta fart från den halva miljon doser som förbrukades under 1988 till över fem miljoner doser 1990 ? en tiofaldig ökning på två år.
Därefter låg Losec på en tämligen konstant ökningstakt fram till hösten 1992 då korttidsbehandlingen även kompletterades med underhållsbehandling. Under våren 1993 steg användningen ytterligare. Underhållsbehandlingen innebar naturligtvis att Losec ordinerades under längre tidsperioder än tidigare vilket fick som resultat att de 16 miljoner doser som konsumerades under 1992 nästan fördubblades under 1993 ? till 27 miljoner doser.

Hamstring toppar och stoppar
Nästa steg i indikationsutvecklingen av Losec var eradikering av magsårsbakterien Helicobacter pylori. Först ut var kombinationsbehandlingen med amoxicillin som godkändes på hösten 1994. Ganska prick ett år senare godkändes kombinationsbehandlingen med klaritromycin och ytterligare ett halvår senare, på våren 1996, blev trippelkombinationen med både amoxicillin och klaritromycin godkänd.
Även om indikationsutökningarna nu ytterligare hade ökat Losecs terapeutiska användbarhet innebar den effektiva eradikeringen av Helicobacter pylori att behovet av den tidigare underhållsbehandlingen minskade. Magsåren läktes helt enkelt med en betydligt högre frekvens än tidigare. Detta kan också spåras i användarstatistiken. Ökningstakten börjar, för första gången i Losecs historia, att minska något under 1995. En tendens som sedan håller i sig även under första halvan av 1996. Användningen ökade visserligen fortfarande, men inte lika snabbt som tidigare.
I slutet av 1996 kom så nästa utökning av indikationen med symtomatisk behandling av halsbränna och sura uppstötningar vid reflux. Samtidigt inträffade också den största läkemedelshamstringen i Sveriges historia som naturligtvis också ökade förbrukningen av Losec. Det är därför omöjligt att utläsa vad som beror av hamstringen och vad som beror av indikationsutökningen. Sannolikt står dock hamstringen för lejonparten av ökningen som för upp Losec på sitt högsta värde någonsin i Sverige ? över 61 miljoner doser under 1996.
Sedan vänder siffrorna nedåt. Trenden är bruten och förbrukningen av Losec i Sverige minskar för första gången någonsin. Men det är kanske inte så konstigt. Efter den enorma hamstringsvåg som var i slutet av 1996 sjönk förbrukningen av nästan alla läkemedel i Sverige och Losec är inget undantag. I mitten av 1997 kom så den hittills sista indikationsutökningen, NSAID-relaterade besvär, som inte påverkade utvecklingen nämnvärt. Nu återstår det bara att se om detta är ett tillfälligt trendbrott på grund av hamstringen eller om världens mest sålda läkemedel någonsin har nått sin topp och är på väg nedåt.

Dyspepsi kontroversiellt
I slutet av 1997 fick Astra indikationen dyspepsi godkänd i Storbritannien och enligt Astras presstalesman John Ahlmark har Astra lämnat in en ansökan om indikationen Helicobacter-relaterad dyspepsi även i Sverige. Något som sannolikt skulle kunna få fart på användningen igen, men indikationen är inte okontroversiell.
I snitt går 40 procent av den svenska befolkningen runt och bär på bakterien Helicobacter pylori samtidigt som diagnosen dyspepsi är tämligen luddig och kan, i princip, översättas med ont i magen ? och väldigt många har ont i magen. Att då sätta igång att behandla alla som uppfyller dessa två förutsättningar är inte säkert så lyckat.
? Att behandla Helicobakterinfektionen så brett på så vaga indikationer kan inte jag ställa upp på i alla fall, säger Åke Danielsson, biträdande professor i gasteroenterologi vid Umeå Universitet. Tänk bara på risken att selektera fram resistenta Helicobakter-stammar, för att inte tala om risken för resistensutveckling hos andra bakterier.
Det återstår dock ännu att se om Läkemedelsverket accepterar Astras ansökan om ytterligare utökning av indikationen för Losec.

Ekonomiskt försvarbart
Även om Losec var det enskilda läkemedel som stod för den största kostnaden i 1997 års läkemedelsbudget så är användningen ekonomiskt försvarbar, menar Catarina Lindberg på Riksförsäkringsverket, RFV.
? På de officiellt godkända indikationerna är användningen av Losec väldigt samhällsekonomiskt riktig, säger hon. Vi räknar dock med att cirka 20 procent av Losec-användningen går på andra indikationer än de godkända och där är det svårare att veta om det är hälsoekonomiskt försvarbart.
Skulle Losec få indikationen dyspepsi godkänd kommer RFV naturligtvis att granska hur det påverkar den hälsoekonomiska bilden och eventuellt kräva prissänkningar av Astra om behandlingen blir för dyr. RFV har tidigare tvingat fram en prissänkning våren 1996. Och priset för Losec har faktiskt sänkts med drygt 30 procent sedan introduktionen 1988 ? från 28,50 kr per kapsel 20 mg till dagens 19,35 kr per kapsel 20 mg.

MUPS ersätter kapseln
Under februari månad skrivs ett nytt blad i boken om Losec. Den nya tabletten Losec MUPS (Multi Unit Pellet System) kommer att lanseras och den kommer på sikt att ersätta den gamla kapseln.
? Kapseln kommer gradvis att försvinna från den svenska marknaden till förmån för tabletten, säger John Ahlmark på Astra.
Kapselns försvinnande kommer helt och hållet att vara en effekt av tablettens patientvänligare egenskaper, enligt John Ahlmark, och har ingen koppling till att Astra vill försöka stoppa den parallellimport som har tagit cirka 30 procent av Astras Losecmarknad i Sverige.
Tabletten är mindre än kapseln, går lätt att dela och slamma upp i vatten vilket skulle göra att läkare och patienter kommer att välja tabletten istället för kapseln och därigenom minska kapselns användning tills den tas bort från marknaden.
Ett annat ? och sannolikt starkare ? argument för tabletten är att den är billigare. Det nyligen framförhandlade priset ligger på 16,70 kr per tablett 20 mg eller cirka 14 procent billigare än kapseln. 

Individanpassad farmakokinetisk dosering av läkemedel utifrån den enskildes förutsättningar? Det kan låta som en självklarhet men är ofta inte det normala vid medicinering av kroniskt sjuka. Och det självklara kan bli än mer självklart om man studerar det närmare.
Detta har apotekare Maj Carlsson, chef för apoteket vid Lasarettet i Trelleborg, gjort i praktiken. I sin doktorsavhandling, som hon försvarade vid Lunds universitet i höstas, studerade hon värdet av farmakokinetisk dosering av koagulationsfaktor VIII och IX vid profylaktisk behandling av blödarsjuka.
Utöver stora livshotande blödningar drabbas patienter med blödarsjuka ofta av spontana blödningar i lederna; främst fotleder, knän och armbågar. Detta kan motverkas med en profylaktisk behandling så att patienternas koagulationsfaktorhalt är åtminstone 1 procent av den normala.

Profylax sparar lederna
Profylax är bra för patienterna. De får skador på sina leder i mindre utsträckning; det har framgått av en stor internationell studie. En nackdel är att sådan behandling är dyr; profylaktisk behandling av en patient med hemofili A (brist på koagulationsfaktor VIII) kan kosta mer än 1 miljon kronor per år.
Att patienterna själva tar sina sprutor med koncentrat i hemmet kan i någon mån minska den ekonomiska belastningen för sjukvården. Ofta används en standarddosering, 25?40 enheter faktor per kilo kroppsvikt 2?3 gånger per vecka. Syftet med behandlingen är att patientens nivå av koagulationsfaktorer ska vara lägst 1 procent av den normala.
Men denna standarddosering tar inte hänsyn till att exempelvis halveringstiden av tillsatt faktormängd varierar kraftigt mellan olika individer.
? I min undersökning varierade halveringstiden för faktor VIII från 7,8 timmar till 18,3 timmar. För faktor IX var förhållandet ungefär detsamma mellan den kortaste och längsta halveringstiden, säger Maj Carlsson.
När hon studerade andra farmakokinetiska parametrar var variationen ungefär densamma.

Kroppsvikt för grovt mått
Slutsatsen är sålunda att enbart patientens vikt är ett alltför grovt mått på behovet av koagulationsfaktortillskott.
I sin avhandling visar Maj Carlsson att stora ekonomiska besparingar kan göras med en skräddarsydd behandling. 14 patienter fick under ett halvår faktortillskott enligt en standardmall, och i ett halvår efter en individuellt utprovad dosering.
Med standarddosering fick patienterna i genomsnitt 124 000 enheter faktorkoncent-rat. Med farmakokinetisk dosering minskade behovet till 85 000 enheter. Antalet blödningar var ungefär lika många under de båda perioderna. Farmakokinetisk dosering höjde den genomsnittliga nivån av koagulationsfaktor i blodet från 0,89 procent till 2,2 procent av den normala.
Det medicinska utfallet försämrades alltså inte av farmakokinetisk dosering trots att mängden tillförd faktor minskade med 31 procent. Besparingen i form av minskad läkemedelstillförsel fick inga negativa effekter.
? Netto var besparingen för dessa 14 patienter 2,8 miljoner kronor under ett halvår. Och då har alla kostnader räknats bort, säger Maj Carlsson.
Teoretiskt kan man då räkna fram en total potentiell besparing på 120 miljoner kronor under ett år, om besparingen är 400 000 kronor per patient och år och vi har 300 patienter som får profylaktisk behandling.
Maj Carlsson fann inga negativa effekter av farmakokinetisk dosering i sitt arbete. Dock finns en begränsande aspekt ? intervallet mellan injektionerna. Genom att förkorta intervallen mellan två injektioner kan det totala behovet av koncentrat minskas. Men?
? De flestas vener klarar inte av dagliga injektioner, men varannan dag fungerar ofta bra. Det ideala är egentlig kontinuerlig tillförsel av faktorkoncentrat via en bärbar infusionspump. Men det tillhör ännu den framtida behandlingen, säger Maj Carlsson.
Kan man tekniskt, och medicinskt, lösa frågorna med kontinuerlig infusion finns ytterligare ekonomiska besparingsmöjligheter, men sådana metoder befinner sig fortfarande på experimentstadiet.

Billig utredning
Innan man kan inleda en individuell dosering av faktorkoncentrat måste patienten utredas. Viktigt är att mäta hur snabbt faktorkoncentrationen i blodet går ner efter en injektion.
En sådan utredning tar två dygn för en person med hemofili A och tre för en med hemofili B. Den längre tiden i det senare fallet beror på att faktor IX har avsevärt längre halveringstid än faktor VIII.
Kostnaden för en sådan utredning brukar hamna på 5 000?10 000 kronor. Och då har samtliga kostnader inklusive resor, förlorad arbetsförtjänst, laboratorietester, arbetskostnad för all inblandad personal etcetera inkluderats.
En blödarsjuk patient följs upp regelbundet. En farmakokinetisk utredning bör upprepas med ett till två års intervall för att man ska försäkra sig om att patienten får rätt mängd faktortillskott.
? Jämfört med att kostnaden för koncentrat kan överstiga en miljon kronor per år är utredningskostnaden blygsam. Särskilt om man ställer den mot den potentiella besparing av faktorkoncentrat som kan göras, säger Maj Carlsson. 

När referenspriser infördes på läkemedel utan patentskydd var syftet att minska kostnaderna för läkemedelsförsäljningen. Sedan länge har generika haft samma roll ? rekommendationer för användande av generika har setts som ett sätt att spara pengar i läkemedelsanvändningen.
Men nu visas i en aktuell rapport att referensprissystemet visserligen lett till besparingar på uppemot en miljard kronor sedan 1993 ? men samtidigt hotar referenspriserna lönsamheten i generikabranschen.
? Försäljning av generika är en riskfylld ekonomisk verksamhet. Det är sällan generika når stor försäljningsframgång. Och det paradoxala är att referenspriserna skapat lönsamhetsproblemen, säger J Lars G Nilsson.
Han är en av författarna till en aktuell rapport, ?Användningen av generiska läkemedel i Sverige?, som tagits fram av Nepi, Nätverk för läkemedelsepidemiologi, där Lars Nilsson är ordförande.
För effekten av referenspriser är att generikafabrikanternas enda bra försäljningsargument fallit ? ett lågt pris. Referensprissystemet tvingar originalläkemedlets tillverkare att sänka sitt pris kraftigt när patentet löpt ut. Vill inte originalföretaget sänka sitt pris får man ställa preparatet utanför läkemedelsförmånen.

Rekommendation
upphörde
Före referensprissystemet mynnade ofta diskussioner om läkemedelskostnader ut i en rekommendation om att använda mera generika på originalläkemedlens bekostnad.
? Med referenspriserna upphörde praktiskt taget dessa rekommendationer. En åsikt var att man nu hade en metod att skära ner kostnaderna, säger Lars Nilsson.
Effekterna av referensprissystemet har redan efter några år klingat av. Utöver en besparing av engångskaraktär på cirka en halv miljard kronor kan den årliga besparingen uppskattas till cirka 100 miljoner kronor per år.
Men trots detta har generika en stark ställning i Sverige jämfört med omvärlden.
I internationella uppskattningar anges ofta att generika svarar för 10?15 procent av värdet på läkemedelsförskrivningen. Men det är ofta oklart vilka definitioner som använts vid uppskattningarna.

Stor andel generika
? År 1996 stod generika för 70 procent av läkemedelsvolymen och 38 av kostnaderna för den totala läkemedelsförsäljningen. Om enbart receptförskrivna medel tas med sjunker andelen med några procent-enheter. I en prognos för Europa antas generikaandelen bli 14 procent vid sekelskiftet, säger Lars Nilsson.
Även om man skulle räkna bort originalläkemedel utan patent från den svenska försäljningen (8 procentenheter) så ligger Sverige klart över det europeiska genomsnittet.
Ett annat sätt att presentera att generikaanvändningen fortfarande är stark är att ta reda på hur mycket som kan sparas om förskrivarna alltid väljer det billigaste alternativet.
I rapporten har författarna jämfört situationen 1990 med den som rådde 1996. Den teoretiska besparingen var 776 miljoner kronor år 1990, (7,8 procent av den totala kostnaden 10,0 miljarder kronor). 1996 var den teoretiska besparingspotentialen 2,5 procent (510 miljoner kronor av totalkostnaden 20,0 miljarder kronor).
Att den potentiella besparingsmöjligheten sjunkit tillskriver Lars Nilsson den ökade kostnadsmedvetenheten under 1990-talet.
? I slutet av 1980-talet fanns inget intresse av att begränsa kostnaderna, konstaterar han.
Hittills har slutenvården kommit längst i att använda de billigare alternativen. Lars Nilsson tror att det är läkemedelskommittéernas förtjänst.
? Deras rekommendationer har hittills haft större genomslagskraft på sjukhusen. Nu har turen kommit till primärvården, säger han.

Klar definition saknades
Ett av de första problemen när rapporten skulle sättas samman var att det inte råder en samstämmighet i hur generika definieras. ?Alla? pratar om generika men frågan är om man menar samma sak.
? Av olika definitioner stannade vi för följande: generika är läkemedel utan patentskydd. Andra definitioner är sämre; med dem är det svårare att dra gränsen mellan generika och icke-generika, säger Lars Nilsson.
Sedan gick man vidare och delade in dessa läkemedel i tre undergrupper: namngenerika, substansgenerika och originalläkemedel utan patentskydd.
Tagamet (cimetidin) är numera ett exempel på originalläkemedel utan patentskydd. De konkurrerande medlen Aciloc och Acinil innehåller samma aktiva substans och utgör exempel på namngenerika (på engelska ?branded generics?). Cimetidin SmithKline Beecham är ytterligare ett läkemedel med samma verksamma substans och detta är ett substansgenerikum.
Totalt säljs 1 000?1 100 generika på svenska apotek. Antalet har varit tämligen konstant sedan 1980. Namngenerika är den dominerande undergruppen med 800?900 stycken preparat. Samtidigt har totalantalet läkemedel ökat från drygt 2 400 stycken till 3 600 stycken 1997. Andelen generika har därmed minskat från 44 procent till 30 procent.

Kortlivade generika
I rapporten har man också studerat vad som händer med nya registrerade läkemedel. Under 1991 godkände Läkemedelsverket 63 helt nya läkemedel: 32 originalläkemedel, 18 namngenerika och 13 substansgenerika. Av dessa 63 läkemedel fanns 47 kvar på marknaden fem år senare. Endast två av originalläkemedlen hade försvunnit medan 8 namngenerika och 7 substansgenerika inte längre marknadsfördes.
? Referensprissystemet sänkte generika. Nästan hälften av de generika som registrerades 1991 hade försvunnit 1996. Utan referensprissystemet hade säkert fler funnits kvar. En förhoppning är att ansvariga politiker läser rapporten och tar till sig budskapet när framtida beslut som berör generika fattas, säger Lars Nilsson.
Samtidigt ska man ha klart för sig att det inte är prisutvecklingen bland generika som lett till stadigt ökade läkemedelskostnader. Det är de nya originalläkemedlen som driver upp kostnaderna.
Ett sätt att motverka de nya läkemedlens kostnadsdrivande effekt, som diskuteras i Lars Jedings utredning är att göra ingrepp i läkarnas fria förskrivningsrätt.
? I en del länder använder man så kallad stepped therapy, det vill säga att läkarna alltid ska börja med det billigaste läkemedlet och inte ta ett dyrare förrän det visat sig att det billiga inte fungerar tillfredsställande, säger Lars Nilsson. 

Sedan lång tid är det meningen att staten ska överta den tredjedel av aktierna i Apoteket AB (före detta Apoteksbolaget) som företagets pensionsstiftelse fortfarande äger. Egentligen får pensionsstiftelser inte äga aktier i det egna företaget, men det är bara en formsak att få dispens från denna regel.
Regeringen gav den 7 mars 1996 riksdagen i uppdrag att se till att staten blir hundraprocentig ägare till Apoteksbolaget. Sedan dess har frågan dragits i långbänk. Parterna, pensionsstiftelsen och staten (socialdepartementet), ser varandra i ögonen men ännu har slutförhandlingar inte kommit igång, åtminstone inte i offentligheten.
Förra sommaren uttalade Barbro Fischerström, ordförande i styrelserna både för Apoteket AB och dess pensionsstiftelse, att ambitionen var att lösa frågan under hösten 1997. Men bland annat arbetet med besparingsplanen i bolaget medförde att ägarfrågan sköts upp.
Det är lätt att se parternas olika principiella ståndpunkter. Stiftelsen vill självfallet ha så bra betalt som möjligt för aktierna. Och staten vill köpa billigt.

Välfylld pensionskassa
Å andra sidan är pensionsstiftelsen väl kapitaliserad idag. Det betyder att tillgångarna väl täcker de framtida pensionsutbetalningarna. Får pensionsstiftelsen bra betalt för aktierna blir kassan överfylld, överkapitaliserad. I ett sådant läge kan ägaren begära få en utbetalning av överflödet.
Detta innebär teoretiskt att staten kan betala ett par miljarder för aktierna. Senare konstateras att pensionsstiftelsens kassa är överkapitaliserad och staten begär en så kallad gottgörelse på 1?2 miljarder kronor.
Företrädare för arbetstagarsidan har talat om att pensionsstiftelsen tidigare fått ett bud från staten som man betraktar som ?skambud?. Man vill dock inte tala om vilka nivåer man anser vara ?skambud?.
Visserligen förhandlar socialdepartementet med pensionsstiftelsen om att köpa aktierna, men det är formellt sett ingen garanti för att staten kommer att köpa dem. Det finns inga hembudsregler som tvingar stiftelsen att sälja till staten.
I Dagens Industri, 11 november 1997, citeras Rune Brandinger, som på uppdrag av stiftelsens styrelse sköter förhandlingarna med staten: ?Vi är helt fria att sälja våra aktier till vem vi vill.?

Den knepiga värderingen
En viktig förklaring till att affären inte slutförts är svårigheten att bestämma värdet på Apotekets aktier. Hade bolaget varit ett ?vanligt? kommersiellt bolag hade det varit enklare. Då hade man frågat ?marknaden? vad den är beredd att betala.
Aktien har ett nominellt värde, men det är lågt. Vid bolagsstämman i februari 1996 fanns det 175 000 aktier à 1 000 kronor. Det ger ett nominellt värde på 175 miljoner kronor. Pensionsstiftelsens 58 333 aktier är sålunda värda drygt 58 miljoner kronor.
Dessa 58 miljoner kronor kan betraktas som ett golv. Att hävda att bolagets värde understiger det nominella aktiekapitalet  vore knappast seriöst i dagsläget.
Pensionsstiftelsen övertog aktierna från Apotekarsocieteten 1985. Priset bestämdes redan 1970 när Apoteksbolaget bildades. Då var priset för en tredjedel av aktierna 15 miljoner kronor. Detta belopp räknades enligt avtal sedan upp med penningvärdesföränd- ringen till 53 miljoner kronor 1985.
Vid sidan av det avtalsmässiga priset gjordes värderingar 1985, byggda på avkastning och substans i Apoteksbolaget. Dessa uppskattningar hamnade på 500?1 000 miljoner kronor för en tredjedel av företaget.
En modell för värderingen idag vore att använda samma mall, det vill säga att räkna upp priset från 1970 till dagens penningvärde. Då hamnar man på knappt 100 miljoner kronor för en tredjedel av aktierna.

Är 4 eller 8 miljarder rimligt?
Det finns åtminstone två aktuella värderingar som utförts av fristående konsultföretag, KPMG Bohlins och Siar Bossard. Enligt Dagens Industri, 11 november 1997, har dessa sommaren 1997 uppskattat värdet på dåvarande Apoteksbolaget till mellan 4 och 8 miljarder kronor.
En tredjedel av bolaget skulle alltså enligt dessa bedömare vara värd 1,3?2,6 miljarder kronor.
Dessa belopp ligger i samma storleksordning som den värderingen 1985 som landade på 0,5?1 miljard kronor. Visserligen har aktiebörsen stigit avsevärt snabbare, men enligt bedömare är det rimligt att bolagets värde ökat med en faktor 2?3 under de gångna tolv åren. Med hänsyn taget till den allmänna prisutvecklingen motsvarar 0,5?1 miljard kronor år 1985 0,9?1,8 miljarder kronor idag.
Men så länge det råder osäkerhet om och hur mycket den framtida läkemedelsförsörjningen kommer att regleras av staten ? så länge kommer Apoteket AB:s värde att vara osäkert.
Det räcker inte att apoteksväsendet avmonopoliseras för att värdet på bolaget ska stiga. Om inte apoteksverksamhet får fritt spelutrymme att generera rejäla vinster åt sina ägare kommer det privata kapitalets strömmar att flyta åt annat håll och då begränsas självfallet värdet på pensionsstiftelsens aktier.
Finns det inga privata köpare är det inte längre särskilt  intressant att pensionsstiftelsen kan sälja sina aktier till vem som helst.

Lars Jeding föreslår att apoteksmonopolet avskaffas vilket betyder att Apoteket AB mister sin ensamrätt att sälja läkemedel. Avmonopoliseringen kommer att innebära en stark vitalisering av apoteksrörelsen, menar han. Både fysiska och juridiska personer ska kunna äga apotek, men för att få sälja läkemedel måste man uppfylla de krav som gäller farmacevtisk kompetens hos de som dispenserar läkemedel.
? Vi går ett steg längre än idag och föreslår att man inför den typ av närvaro krav som man har i Storbritannien. Det innebär att i varje ögonblick som ett läkemedel säljs på apotek måste det finnas en apotekare eller receptarie närvarande i butiken. Det gäller både receptbelagda och receptfria läkemedel. Det räcker alltså inte med att ha en ?symbolapotekare?.
Tillstånd att driva apotek ska ges av staten via Läkemedelsverket. Landstingen kommer att få ett inflytande genom att ersättning för olika apotekstjänster och koppling till läkemedelsförmånen bestäms genom avtal med det lokala landstinget. Precis som idag måste apoteken kunna tillhandahålla alla receptbelagda läkemedel på marknaden.
Apoteksbolaget kommer i ett inledningsskede att få generellt tillstånd att driva apotek i tre år och därefter måste varje enskilt apotek ansöka om ett eget tillstånd. Inga tillstånd ska vara för evigt, utan gränsen är tre år. Det är för att undvika osund handel med apoteksrättigheter.

Inte i öppen handel
Receptbelagda och recepfria läkemedel hålls samman i utredningen  vilket omöjliggör fri försäljning av OTC-läkemedel i varuhus och ICA-butiker. Lars Jeding menar att det finns många argument som talar emot fri försäljning, till exempel interaktioner och förekomst av kombinationsläkemedel.
? Om man tar en burk i handen och har frågor att ställa måste det finnas någon som kan svara. Jag tror inte att tiden är mogen eller att man överblickat konsekvenserna av att receptfria läkemedel kan säljas var som helst utan farmacevt.
Som förslaget är utformat är det därför svårt att säga hur attraktivt det kommer att bli för varuhus och affärskedjor som hittills främst har visat intresse för att sälja recepfria läkemedel.
? Det är verkligen inte snutet ur näsan att starta läkemedelsförsäljning, man måste uppfylla högt ställda krav, säger Lars Jeding. Det är för tidigt att säga hur attraktiv den svenska marknaden är för de stora svenska affärskedjorna eller de stora utländska kedjorna.
Jeding föreslår också att postorderförsäljning införs i Sverige. Där gäller samma villkor som för andra apotek när det gäller tillstånd och krav vid försäljning.

Generisk substitution
Jeding förslår att Sverige inför generisk substitution liknande det system som finns i Danmark. Det innebär att läkaren ska ange på receptet om generisk substitution inte ska få ske. Läkemedelsverket ska fastställa vilka preparat som är generiska. Däremot föreslår han inte analog substitution som man har i Danmark.
? Jag tycker att det är viktigt att man först får möjlighet att skaffa sig erfarenhet av hur generisk substitution påverkar läkemedelsmarknaden innan man går vidare. Men det är en utveckling som kommer i många andra länder.

Fri prissättning
Lars Jedings förslag innebär också att försäljningspriserna på läkemedel på sikt kan tillåtas variera. Det är en politiskt känslig fråga, vilket Lars Jeding egentligen tycker är konstigt.
 ? I öppenvården betala man ju olika avgifter om man bor i Värmland eller någon annan stans, säger han. Men regionalpolitiskt eller socialt oacceptabla skillnader måste man vara vaksam på.
Övergångsvis föreslår han att man sätter maximipriser på läkemedel.

Handelsmarginalen
försvinner
Förslaget innebär också att handelsmarginalen på läkemedel tas bort. I stället ska apoteken få betalt för varje expediering.
? I min föreställningsvärld bör apotekens inköpspris och apotekens utförsäljningspris vara detsamma, säger Lars Jeding. För själva jobbet att lämna ut läkemedel ska man få en ersättning. Det är ett system där man får ett bättre grepp om kostnaderna än det system man har idag med handelsmarginal.
Genom sin idag 20-procentiga handelsmarginal har Apoteksbolaget varit ett relativt rikt företag. Man har haft möjligheter att ta olika initiativ, men också att ha generösa avtal med grupper av sina anställda, menar Jeding.
? Man kan fråga sig vem som ska bedöma om Apoteksbolagets handelsmarginal är rimlig, är det de själva, sjukvårdshuvudmännen eller samhället?
Nu blir det sjukvårdshuvudmännen som ska avtala med läkemedelsdistributören dels om priset för själva bastjänsten att dispensera läkemedlet och dels om andra tjänster som man vill ha.

Apoteket AB ingen myndighet
I förslaget föreslås att Apoteket ABs myndighetsuppgifter övergår till andra huvudmän – i huvudsak Socialstyrelsen och Läkemedelsverket. Apoteket AB ska som distributionsapparat av läkemedel finnas kvar i statlig ägo. I ett senare skede finns det anledning för staten att pröva frågan hur viktigt det är att äga detta distributionsföretag, menar han.
De myndighetsuppgifter som ska föras över är till exempel det informationsansvar som Apoteket AB har idag samt ansvaret att verka för en rationell läkemedelsanvändning. Som det ser ut idag är aktiebolagets form inte särskilt ändamåls-enlig för att ha sådana uppgifter.
Läkemedelsverkets huvudinriktning ska i framtiden vara produkterna och produktkontroll. Socialstyrelsens uppgifter ska mer vara att svara för läkemedel i användning och läkemedel som terapiform.
För informationsområdet kommer Jeding att lämna en särskild rapport som kommer om några veckor.

Vad blir kvar av Apoteket AB?
Apoteket AB blir i ett första steg ett distributionsaktiebolag som ägs av staten. Den övriga verksamheten bestäms av hur professionell man är i framtiden.
? Det beror på hur skickligt apoteksbolagets styrelse och ledning förmår att hantera den nya förutsättningen, säger Lars Jeding. Jag tycker att Apoteket AB har en gigantisk, positiv möjlighet att göra något bra av det här.
När det gäller standard och kompetens är svenska apotek i särklass i världen, menar han. Apoteksbolaget kan fortsätta att utföra olika tjänster men ska ersättas för det.
? Det måste finnas en offentlig beställare på till exempel kampanjer som har kostat flera hundra miljoner. Mitt förslag skapar en mycket förändrad rollfördelning där sjukvårdshuvudmännen måste vara de primära aktörerna och initiativtagarna.

Viktigt perspektiv
En viktig utgångspunkt för Lars Jeding har varit att utgå från den enskilde individens perspektiv, vilket har fått stora konsekvenser för förslagen.
? Det kan låta lite som en floskel men är blodigt allvar. Om man väljer det perspektivet måste revirgränser eller sektorsgränser hela tiden underordnas. Vi har kanske därför gått längre än tidigare utredningar har gjort.
? Min utgångspunkt har inte främst varit monopol eller inte utan jag har mer försökt att göra en analys av hela systemet. Jag har försökt mejsla ut något som ska kunna hålla decennier framåt men det tror jag inte att Apoteket AB har förutsättningar för.
Lars Jeding tycker att skapandet av Apoteksbolaget var en elegant lösning i skenet av 1968 års struktur. Lika omöjligt hade det varit i ett perspektiv 10-15 år framåt i tiden. Dels därför att samhällets kontrollmöjligheter har urholkats när det gäller att styra ett aktiebolag, dels därför att det är så mycket verksamhet som bedrivs dubbelt.
Ett annat viktigt perspektiv för Lars Jeding var nödvändigheten att göra en samhällsekonomisk analys av alternativen. Att det är låga marginaler i grossistledet kanske är sant, men saknar betydelse för kunden som köper läkemedel eller för samhällskostnaden i stort, menar han.
? När vi gjorde flödesanalyser kunde vi konstatera att för varje hundralapp som betalas över apoteksdisk så går 76 kr och 30 öre direkt tillbaka till läkemedelsindustrin i Sverige, vilket är mycket. Även om vi redan idag har en hyfsat rationell läkemedelsdistribution i Sverige så har den vinst man har gjort på rationaliseringar inte i tillräcklig utsträckning gått till patienten eller samhället utan i allt för stor utsträckning till industrin, säger Lars Jeding.

Glesbygden en nyckelfråga
Att säkerställa läkemedelsdistributionen i glesbygden har varit en nyckelfråga för utredningen och Jeding föreslår ett antal lösningar för det. Till exempel att Apoteket AB, som under ett inledningsskede kommer att vara den dominerande aktören, kan att ha ett inskrivet ansvar att säkerställa glesbygdens behov. Man kan också med sjukvårdshuvudmännen träffa avtal om en viss dispenseringsersättning. Sjukvårdshuvudmännen kan då öka sitt inflytande för att få apoteken förlagda där de behövs.

Förtydliga
ansvarsfördelningen
Lars Jeding hade gärna gått ännu djupare när det gäller att förtydliga och räta ut ansvarsfördelningen mellan de olika statliga organen. Men han bedömde att läkemedelsperspektivet var för snävt för att göra en mer radikal förändring. Han menar att det finns en hel del föråldrade oklarheter i fördelningen mellan Socialstyrelsen, Läkemedelsverket, NEPI, SBU och Folkhälsoinstitutet.
? Det är för många aktörer med likartade och överlappande uppgifter och vi kommer att uppmärksamma regeringen på behovet av en fördjupad analys.

Strax före jul blev betänkandet Läkemedel i priskonkurrens färdigt. Regeringen gav för ett år sedan landstingsdirektören Sven-Olof Karlsson i uppdrag att föreslå hur den praktiska prissättningen av läkemedel skall ske när landstingens ansvar på läkemedelsområdet ökar. Grundbulten i utredningsdirektivet är att priserna på läkemedel, som är delfinansierade via skattsedeln, skall vara lika över landet samt att sjukvårdshuvudmännen skall få större inflytande på prisförhandlingarna med industrin och på ersättningen till apoteken. Däremot uppmärksammas varken låga läkemedelspriser eller patienten/kundens intressen i direktivet.
Motivet för enhetliga priser över landet utgår från en rättvisepolitik, som emellertid kan sättas ur spel genom lokala beslut. Landstinget i Dalarna har redan infört fria läkemedel till barn och i Gällivare ska alla pensionärer utan ATP få denna förmån. Taxor, skatter och bidrag varierar dessutom som bekant mellan olika landsting och kommuner.
Professor Bengt Jönsson vid Handelshögskolan i Stockholm har i en bilaga till utredningen givit en rad argument mot fortsatt prisreglering på läkemedelsområdet. Till skillnad från regeringen och utredarna fokuserar han på kostnadsmedvetenhet och konkurrens som de avgörande faktorerna för att nå låga priser. Han hänvisar också till att Sveriges läkemedelsmarknad alltmer blir en del av europamarknaden och att vi i stor utsträckning redan har marknadspriser. Marianne Boivie, ansvarig för läkemedelsprojektet inom landstingsförbundet, anser i en reservation att slopad prisreglering borde belysts, men utredningen tiger ihjäl Jönssons inlägg.
Av överordnat intresse för landstingsdirektören har varit att hitta ett rabattsystem på läkemedelsområdet åt landstingen. Därför föreslås att dessa skall kunna förhandla sig till rabatter från industrin. Rabatter, som kan utnyttjas för att täppa till några av de svarta hål flertalet landsting dras med i sin utgiftshimmel.
Kommittén understryker hur den på detta sätt tillskapat en marknad med ?naturlig konkurrens?. För utomstående förefaller den dock onaturlig. Priset skall nämligen förhandlas två gånger, dels med en nybildad myndighet dels med landstingen och de två prisförhandlingarna skall i sin tur skiljas från själva upphandlingen. (För att slippa följa lagen om offentlig upphandling?)
Läkemdelsmarknaderna i Norge och Kanada har blivit föremål för utredarnas intresse. Båda skiljer sig från Sverige bl a genom att sakna en forskande läkemedelsindustri samt inte tillhöra EU. I Kanada är prissättningen på läkemedel dessutom i princip fri och i Norge finns ingen statlig priskontroll på det receptfria sortimentet.
I Norge kan apoteken förhandla fram rabatter med industrin, som till 50 procent tillfaller apoteket och till 50 procent kunden. Men landstingen bör enligt utredarna inte avstå rabatter till apoteksväsendet eller kunden. I det senare fallet kan ju inte enhetliga priser upprätthållas. Rättviseretoriken rättfärdigar att rabatten stannar hos landstingen. Men även sjukvårdshuvudmännen kan få långa näsor ? om den statliga prismyndigheten efter en tid sänker maximipriset.
Direktivet föreskriver inte enhetliga priser på receptfria läkemedel och utredningen behandlar inte frågan. Idag regleras dessa genom Apoteksbolagets gällande avtal med staten. Om inte en ny utredning föreslår annorlunda innebär det att vi får priskonkurens i kundledet på dessa läkemedel när monopolet upphör.
I Kanada har provinspolitikernas inflytande över läkemedelspriserna ökat. Men detta balanseras av att såväl sjukvårdsproduktionen som apoteken är privata i landet. Apoteken ersätts för en mängd specificerade tjänster (rådgivning utan läkemedelsexpedition, patientprofiler, dosexpedition mm) beroende på i vilken omfattning de utförs. Utredarna föreslår istället att apoteken i Sverige får en schablonersättning för vissa definierade tjänster. Ingen hänsyn tas till områdets kundstruktur och inga incitament ges att göra något mer än reglementet kräver.
Betänkandet ökar inte intresset för nya aktörer att etablera sig på apoteksmarknaden. Det anvisar en väg för landstingen att förbättra sin ekonomi, men lämnar dessvärre konsumenten kvar med höga läkemedelspriser. Apotekens motivation att åstadkomma en rationell läkemedelsanvändning hos kunderna minskar om förslaget genomförs. Det kan bli dyrt.

Patienter som överlever livshotande kammararytmier löper stor risk för återkommande arytmier. Det finns två olika behandlingsstrategier för att motverka dessa återfall: implanterad defibrillator och antiarytmiska farmaka.
I en randomiserad multicenterstudie med drygt 1 000 patienter jämfördes metoderna. Ingående patienter hade räddats till livet efter kammarflimmer eller hade genomgått elektrokonvertering på grund av kammartakykardi.
Medelåldern var 65 år. 79 procent av patienterna var män.
Hälften av patienterna randomiserades till att få en implanterad defibrillator som vid oregelbunden hjärtrytm ger patienten en elchock så att hjärtrytmen normaliseras.
Den andra hälften behandlades med klass III-antiarytmika; främst amiodaron (Cordarone, Sanofi Winthrop), men en mindre andel fick sotalol.
Färre patienter dog i gruppen som fick en defibrillator implanterad. Överlevnaden var bättre vid alla studerade tidpunkter.
Under den genomsnittliga uppföljningstiden 18 månader avled 16 procent av defibrillatorpatienterna och 24 procent av läkemedelspatienterna.
Ettårsöverlevnaden var 89 procent respektive 82 procent. Efter två år levde fortfarande 82 procent respektive 75 procent av patienterna och efter tre år 75 respektive 64 procent.
Författarnas slutsats är att implanterade defibrillatorer borde erbjudas som första linjens terapi för patienter med svåra hjärtarytmier. n
The New England Journal of Medicine 1997;337:1576?83

Det gamla talesättet att man blir intelligent av att äta fisk kan mycket väl vara sant. Det har flera undersökningar under senare år visat och orsaken är främst vissa fiskfettsyror, speciellt DHA, som finns i hjärnan och fet fisk.
Experimentella studier som har gjorts av Tom Salden vid Rättsmedicinska institutionen, Uppsala universitet har visat att intag av naturlig stabil fiskolja ökar halten av DHA i hjärnan. Den stabila fiskoljan ökar också kväveoxidsytaset, en viktig länk i hjärnans kommunikationsnät. Kväveoxidsyntaset är nödvändigt för bildningen av kväveoxid som har stor betydelse för inlärning och minne. Dessa positiva förändringar var mycket starkare efter intag av stabil fiskolja än efter vanlig fiskolja.